离子液体催化合成4-膦酸-1,5-取代-1,2,3-三氮唑类化合物的方法
【专利摘要】本发明公开了一种离子液体催化合成4?膦酸?1,5?取代?1,2,3?三氮唑类化合物的方法，属于三氮唑类化合物的合成技术领域。本发明的技术方案要点为：以叠氮类化合物和膦酯类化合物为底物，以离子液体为催化剂，以甲醇为溶剂，于25?50℃搅拌反应制得4?膦酸?1,5?取代?1,2,3?三氮唑类化合物。本发明的合成方法反应时间较短，反应条件温和，反应温度在25?50℃，传统的click反应需要用到过渡金属作催化剂，本发明不使用任何金属催化剂，大大降低了金属离子的毒害，膦酸化是一种可以用来改善母体化合物性质的方法，而在药物设计中引入膦酸基，可以改善其水溶性，从而提高生物利用度，并且制得的部分化合物具有荧光特性。
【专利说明】
离子液体催化合成4-麟酸-1 ,5-取代-1 ,2,3-三氮唑类化合物 的方法
技术领域
[0001] 本发明属于三氮唑类化合物的合成技术领域，具体涉及离子液体催化合成4-膦 酸-1，5-取代-1，2，3-三氮唑类化合物的方法。
【背景技术】
[0002] 近年来，含1，2,3_三氮唑的分子被广泛应用于生物活性分子的设计合成，因此1， 4_取代-1，2，3-三氮唑的合成方法已有大量的报道，但是1，4，5-全取代-1，2，3-三氮唑的合 成方法还是十分有限，含有膦酯基团的4位取代-1，2，3_三氮唑更是鲜有报道。2010年，Muir 等报道了将5-膦酸-1，2,3-三氮唑作为一种稳定的膦酸组氨酸类似物，首先让端基炔化物 与亚磷酸酯反应得到乙炔基膦酸酯，然后通过Ru催化的炔基膦酸酯与叠氮化物反应选择性 的合成5-膦酸-1，2，3-三氮唑，这种方法需要使用强碱nBuLi来合成乙炔基膦酸酯，而且使 用该方法合成5-膦酸-1，2，3-三氮唑的4位不能引入任何取代基，限制了底物的进一步扩 展。
[0003] 在1，2,3_三氮唑杂环中引入膦酸基团将有望合成一类具有良好水溶性和广泛应 用前景的新型三氮唑化合物。因此急需发展一种温和高效的合成4-膦酸-1，5-取代-1，2，3-三氮唑类化合物新方法，从而为制备具有潜在生物活性的1，2，3-三氮唑衍生物提供技术路 线。
【发明内容】
[0004] 本发明解决的技术问题是提供了 一种原料丰富、廉价易得且环境友好的离子液体 催化合成4-膦酸-1，5-取代-1，2，3-三氮唑类化合物的方法。
[0005] 本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，离子液体催化合成4-膦酸_1，5_ 取代-1，2，3-三氮唑类化合物的方法，其特征在于：以叠氮类化合物和膦酯类化合物为底 物，以离子液体为催化剂，以甲醇为溶剂，于25-50Γ搅拌反应制得4-膦酸-1，5-取代-1，2， 3-三氮唑类化合物，其中叠氮类化合物为对氨基苯甲酸甲酯叠氮、4-甲基叠氮、萘酰亚氨叠
,取代基 R为Η、4-F、4-Br、4-CH3、4-0CH3、4-N02、3-N02、2-C1 或 3-CF3，膦酯类 中取代基R1为H、-CH3、-C2H5、-F或-Br，离子液体的阳离子为胆碱阳离子(CH)或四甲基胍阳 离子（TMG)，阴离子为氢氧根离子（0H)、苯甲酸根离子（PhCOO)、对甲苯磺酸根离子 (pMePhS03)、乙酸根离子(AC)或乳酸根离子(Lac)。
[0006] 进一步优选，所述的叠氮类化合物、膦酯类化合物和离子液体的摩尔比为1:1: 1.5〇
[0007] 进一步优选，所述的离子液体催化合成4-膦酸-1，5-取代-1，2，3-三氮唑类化合物 的方法的具体步骤为:在反应容器中依次加入膦酯类化合物、离子液体和叠氮类化合物，于 50°C搅拌反应至TLC检测原料反应完全，反应的粗产物依次经水和乙酸乙酯萃取、无水硫酸 镁干燥和硅胶柱层析色谱分离制得4-膦酸-1，5-取代-1，2，3-三氮唑类化合物。
[0008] 本法发明所述的4-膦酸-1，5-取代-1，2,3-三氮唑类化合物的合成方法中的具体 反应方程式为：
本发明与现有技术相比具有以下优点： 1、 本发明的合成方法反应时间较短，反应条件温和，反应温度在25-50Γ ; 2、 传统的click反应需要用到过渡金属作催化剂，本发明不使用任何金属催化剂，大大 降低了金属离子的毒害； 3、 本发明的发明符合现代绿色化要求，原子经济性好，原子利用率高； 4、 膦酸化是一种可以用来改善母体化合物性质的方法，而在药物设计中引入膦酸基， 可以改善其水溶性，从而提高生物利用度，并且制得的部分化合物具有荧光特性。
【具体实施方式】
[0009] 以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本 发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发 明的范围。
[0010] 实施例1 在圆底烧瓶中先加入3-三氟甲基苯基叠氮（0. lmmol)，再加入离子液体TMGAc (0.15mmol)，搅拌均勾，然后再加入丙酮基膦酸二甲酯(0. lmmol)，50°C搅拌1.5h，整个反应 过程用TLC检测，直至反应结束。最后将粗产品用水和乙酸乙酯进行萃取，用无水硫酸镁干 燥，再经硅胶柱层分离得到纯品，产率为95%。
[0011] 实施例2 在圆底烧瓶中先加入4-溴苯基叠氮(O.lmmol)，再加入离子液体TMG0H(0.15mmol)，搅 拌均匀，然后再加入丙酮基膦酸二甲酯(0.1mm〇l)，50°C搅拌反应2h，整个反应过程用TLC检 测，直至反应结束。最后将粗产品用水和乙酸乙酯进行萃取，用无水硫酸镁干燥，再经硅胶 柱层分离得到纯品，产率为95%。
[0012] 实施例3 在圆底烧瓶中先加入4 -甲氧基苯基叠氮（0.1 mmol)，再加入离子液体CHLac (0.15mmol)，搅拌均勾，然后再加入丙酮基膦酸二甲酯(0. lmmol)，50°C搅拌反应2.5h，整个 反应过程用TLC检测，直至反应结束。最后将粗产品用水和乙酸乙酯进行萃取，用无水硫酸 镁干燥，再经硅胶柱层分离得到纯品，产率为54%。
[0013] 实施例4 在圆底烧瓶中先加入4-硝基苯基叠氮(0. lmmo 1)，再加入离子液体CH0H(0.15mmo 1)，搅 拌均匀，然后再加入丙酮基膦酸二甲酯(0.1mm〇l)，50°C搅拌反应2h，整个反应过程用TLC检 测，直至反应结束。最后将粗产品用水和乙酸乙酯进行萃取，用无水硫酸镁干燥，再经硅胶 柱层分离得到纯品，产率为91%。
[0014] 实施例5 在在圆底烧瓶中先加入3-硝基苯基叠氮(O.lmmol)，再加入离子液体CH0H(0.15mmol)， 搅拌均匀，然后再加入丙酮基膦酸二甲酯(〇. lmmol)，50°C搅拌反应2h，整个反应过程用TLC 检测，直至反应结束。最后将粗产品用水和乙酸乙酯进行萃取，用无水硫酸镁干燥，再经硅 胶柱层分离得到纯品，产率为88%。
[0015] 实施例6 在圆底烧瓶中先加入2-氯苯基叠氮(0. lmmo 1)，再加入离子液体CH0H(0.15mmo 1)，搅拌 均匀，然后再加入丙酮基膦酸二甲酯（0. lmmol)，50°C搅拌反应3h，整个反应过程用TLC检 测，直至反应结束。最后将粗产品用水和乙酸乙酯进行萃取，用无水硫酸镁干燥，再经硅胶 柱层分离得到纯品，产率为72%。
[0016] 实施例7 在圆底烧瓶中先加入对氨基苯甲酸甲酯叠氮(〇. lmmol)，再加入离子液体CHpMePhS〇3 (0.15mmol)，搅拌均勾，然后再加入丙酮基膦酸二甲酯（0 . lmmol)，之后在50°C搅拌反应 1.5h，整个反应过程用TLC检测，直至反应结束。最后将粗产品用水和乙酸乙酯进行萃取，用 无水硫酸镁干燥，再经硅胶柱层分离得到纯品，产率为91%。
[0017] 实施例8 在圆底烧瓶中先加入4-甲基苯基叠氮（O.lmmol)，再加入离子液体CHpMePhS03 (0.15mmol)，搅拌均勾，然后再加入丙酮基膦酸二甲酯(0. lmmol)，50°C搅拌反应2h，整个反 应过程用TLC检测，直至反应结束。最后将粗产品用水和乙酸乙酯进行萃取，用无水硫酸镁 干燥，再经硅胶柱层分离得到纯品，产率为83%。
[0018] 实施例9 在圆底烧瓶中先加入苯基叠氮(〇 · lmmo 1)，再加入离子液体CHLac (0 · 15mmo 1)，搅拌均 匀，然后再加入丙酮基膦酸二甲酯(0.1mm〇l)，50°C搅拌反应2h，整个反应过程用TLC检测， 直至反应结束。最后将粗产品用水和乙酸乙酯进行萃取，用无水硫酸镁干燥，再经硅胶柱层 分离得到纯品，产率为90%。
[0019] 实施例1〇 在圆底烧瓶中先加入3-三氟甲基苯基叠氮（0. lmmol)，再加入离子液体CHLac (0.15mmol)，搅拌均勾，然后再加入(2-氧代-2-苯基-乙基)-膦酸二乙酯(0. lmmol)，50°C搅 拌反应2.5h，整个反应过程用TLC检测，直至反应结束。最后将粗产品用水和乙酸乙酯进行 萃取，用无水硫酸镁干燥，再经硅胶柱层分离得到纯品，产率为50%。
[0020] 实施例11 在圆底烧瓶中先加入3-三氟甲基苯基叠氮（O.lmmol)，再加入离子液体TMGPhCOO (0.15mmol)，搅拌均勾，然后再加入(2-氧代-2-对甲苯基-乙基)-膦酸二乙酯(0. lmmol)，50 °(：搅拌反应2.5h，整个反应过程用TLC检测，直至反应结束。最后将粗产品用水和乙酸乙酯 进行萃取，用无水硫酸镁干燥，再经硅胶柱层分离得到纯品，产率为41%。
[0021] 实施例12 在圆底烧瓶中先加入3-三氟甲基苯基叠氮（O.lmmol)，再加入离子液体TMGPhCOO (0.15mmol)，搅拌均勾，然后再加入(2-氧代-2-对乙苯基-乙基)-膦酸二乙酯(0. lmmol)，50 °(：搅拌反应3h，整个反应过程用TLC检测，直至反应结束。最后将粗产品用水和乙酸乙酯进 行萃取，用无水硫酸镁干燥，再经硅胶柱层分离得到纯品，产率为32%。
[0022] 实施例13 在圆底烧瓶中先加入3-三氟甲基苯基叠氮（O.lmmol)，再加入离子液体TMGPhCOO (0.15mmol)，搅拌均勾，然后再加入(2-氧代-2-对溴苯基-乙基)-膦酸二乙酯(0. lmmol)，25 °(：搅拌反应3h，整个反应过程用TLC检测，直至反应结束。最后将粗产品用水和乙酸乙酯进 行萃取，用无水硫酸镁干燥，再经硅胶柱层分离得到纯品，产率为66%。
[0023] 实施例14 在圆底烧瓶中先加入3-三氟甲基苯基叠氮(0. lmmol)，再加入离子液体(0.15mmol)，搅 拌均匀，然后再加入(2-氧代-2-对氟苯基-乙基)-膦酸二乙酯(0. lmmo 1 )，50°C搅拌反应3h， 整个反应过程用TLC检测，直至反应结束。最后将粗产品用水和乙酸乙酯进行萃取，用无水 硫酸镁干燥，再经硅胶柱层分离得到纯品，产率为59%。
[0024] 实施例15 在圆底烧瓶中先加入对氨基苯甲酸甲酯叠氮（〇 . lmmol)，再加入离子液体CHLac (0.15mmol)，搅拌均勾，然后再加入丙酮基膦酸二甲酯（0 . lmmol)，之后在50°C搅拌反应 1.5h，整个反应过程用TLC检测，直至反应结束。最后将粗产品用水和乙酸乙酯进行萃取，用 无水硫酸镁干燥，再经硅胶柱层分离得到纯品，产率为92%。
[0025] 实施例16 在圆底烧瓶中先加入萘酰亚氨叠氮(〇. lrnmol)，再加入离子液体CHLac(0.15mmol)，搅 拌均匀，然后再加入丙酮基膦酸二甲酯(0.1mm〇l)，50°C搅拌反应2h，整个反应过程用TLC检 测，直至反应结束。最后将粗产品用水和乙酸乙酯进行萃取，用无水硫酸镁干燥，再经硅胶 柱层分离得到纯品，产率为51%。
[0026]以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点，本行业的技术人员应该 了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原 理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入 本发明保护的范围内。
【主权项】
1. 离子液体催化合成4-膦酸-1，5-取代-1，2，3-三氮唑类化合物的方法，其特征在于： 以叠氮类化合物和膦酯类化合物为底物，以离子液体为催化剂，以甲醇为溶剂，于25-50Γ 搅拌反应制得4-膦酸-1，5-取代-1，2，3-三氮唑类化合物，其中叠氮类化合物为对氨基苯甲 酸甲酯叠氮、4-甲基叠氮、萘酰亚氨叠氮每?戈基RSH、4-F、4-Br、4-CH3、4- OCH3、4-N〇2、3-N〇2、2-Cl或3-CF3，膦酯类化合物为或，取代基 R1 为H、-CH3、-C2H5、-F 或- Br，离子液体的阳离子为胆碱阳离子或四甲基胍阳离子，阴离子为氢氧根离子、苯甲酸根离 子、对甲苯磺酸根离子、乙酸根离子或乳酸根离子。2. 根据权利要求1所述的离子液体催化合成4-膦酸-1，5-取代-1，2，3-三氮唑类化合物 的方法，其特征在于:所述的叠氮类化合物、膦酯类化合物和离子液体的摩尔比为1:1:1.5。3. 根据权利要求1或2所述的离子液体催化合成4-膦酸-1，5-取代-1，2，3-三氮唑类化 合物的方法，其特征在于具体步骤为:在反应容器中依次加入膦酯类化合物、离子液体和叠 氮类化合物，于50°C搅拌反应至TLC检测原料反应完全，反应的粗产物依次经水和乙酸乙酯 萃取、无水硫酸镁干燥和硅胶柱层析分离制得4-膦酸-1，5-取代-1，2，3-三氮唑类化合物。
【文档编号】C07F9/6518GK105949240SQ201610314180
【公开日】2016年9月21日
【申请日】2016年5月13日
【发明人】朱安莲, 申玉坦, 李凌君
【申请人】河南师范大学