一种苯并呋喃类衍生物及其制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种苯并呋喃类衍生物及其制备方法，以不同的多重炔烃底物通过串联反应构筑苯并呋喃类化合物，该反应克服了以往反应中路线过长，底物和反应条件要求苛刻，取代官能团扩展有限的等缺点，该反应不但底物合成简单、试剂比较便宜，并且具有高原子经济性、绿色环保的得到目标分子，给苯并呋喃的工业化生产提供了一种很有价值的途径。
【专利说明】
一种苯并呋喃类衍生物及其制备方法
技术领域
[0001] 本发明属于有机化合物领域，具体涉及一种苯并呋喃类衍生物及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 苯并呋喃类化合物具有很强的生物活性，在大量的天然和非天然产物中都能够发 现该类化合物的踪迹。正是由于苯并呋喃类化合物及其衍生物广泛的药理活性以及在自然 界中的普遍存在，该类化合物引起了人们的密切关注。
[0003] 天然苯并呋喃化合物1，因其具有2-芳基取代的苯并呋喃这类结构骨架，表现了良 好的生物活性例如具有保护缺血性组织再灌注，抑制血栓形成和抗血小板凝聚等作用，该 化合物将在心血管等疾病的治疗方面占有一席之地。Scammells等以其为先导化合物，设计 合成了一系列类似物2-4,并经检测证实，其中大部分化合物具有明显的腺昔A1受体佶抗活 性。
[0005]许多新型且具有明显生物活性的天然苯并呋喃化合物正在不断被发现并且报导， 有望在将来应用于医药领域。2008年Hak-Ju Lee等人从安息香植物中分离提取出新型未见 报道的天然化合物5,具有潜在的抗菌与抗真菌活性。
[0007] 2009年，Ramsden等报道了一类带磺基的苯并咲喃类衍生物，该类化合物具有调节 组胺受体，预防并治疗因组胺受体介导引起的多种免疫及炎症反应，治疗如过敏、哮喘和自 身免疫疾病等。该类衍生物的结构如下6。
[0009] 正是由于很多天然的苯并呋喃类化合物表现出良好的生物活性，但是天然产物中 含多个取代基的苯并咲喃类化合物含量较少，分离提取的数量有限，其产量根本满足不了 人们的需求。因此，人工合成含多个取代基的苯并呋喃类化合物更是显得尤为重要。
【发明内容】
[0010] 为解决上述技术问题，本发明提供了一种苯并呋喃类衍生物，具有多环存在，结构 更复杂，有广阔的应用前景。
[0011]本发明还提供了一种苯并呋喃类衍生物的制备方法，简便、绿色、高原子经济性。
[0012] 本发明采取的技术方案为：
[0013] -种苯并呋喃类衍生物，所述苯并呋喃类衍生物的结构通式如下：
[0015] 其中，R为直链烷基、支链烷基、饱和烃类、不饱和烃类或芳香烃类基团；
[0016] 心为卤素、直链烷基、支链烷基、酯基、烷氧基以及其相应的衍生物;Ri可处于苯环 的任意位置。
[0017] 进一步地，R优选为异丙基或乙基;R1优选为氯、甲基或乙基。
[0018] 本发明还提供了一种苯并呋喃类衍生物的制备方法，所述制备方法包括以下步 骤：
[0019] (1)以氢化钠为催化剂，将丙二酸酯与炔丙基溴在无水乙腈溶剂中，冰水浴中反应 5~8小时，分离纯化后得到化合物a;
[0020] 所述丙二酸酯的通式为
[0021] (2)在无水无氧条件下，将步骤（1)得到的化合物a与苯基溴乙炔的取代物在催化 剂和有机碱的作用下，在无水乙腈溶剂中20~35°C反应10~14小时，分离纯化后，得到化合 物b;
[0022] 所述苯基溴乙炔的取代物的化学结构式为
[0023] (3)在氧气保护下，将步骤(2)得到的化合物b与二苯基环丙烯酮在无水乙腈溶剂 中，95-100°C反应12~16小时，分离纯化后即可制得苯并呋喃类衍生物。
[0024] 所述步骤（1)中，丙二酸酯、炔丙基溴与氢化钠之间的物质的量之比为1:2.2~ 3.2:4~5，丙二酸酯在无水乙腈中的浓度为0.8~1.5mol/L。
[0025] 所述步骤（2)中，催化剂为Pd(PPh3)2Cl2和Cul的混合物，有机碱为三乙胺。Pd (PPh3)2Cl2和Cul之间的物质的量之比为3:1。
[0026] 所述步骤(2)中，化合物a、苯基溴乙炔的取代物、催化剂和有机碱之间的物质的量 之比为1:2.2~3.2:0.03~0·05:4~5,化合物a在无水乙腈中的浓度为0.5~0.8mol/L。所 述步骤(2)采取的分离纯化方法为:将粗产物用乙酸乙酯和水萃取分离，浓缩后，用体积比 为1:40~60的乙酸乙酯:石油醚为洗脱剂进行柱层析分离纯化。
[0027] 所述步骤(3)中，化合物b与二苯基环丙烯酮之间的物质的量之比为1.0~1.5:1; 化合物b在无水乙腈中的浓度为0.1~0.3mol/L。所述步骤(3)采取的分离纯化方法为:将粗 产物用乙酸乙酯和水萃取分离，浓缩后，用体积比为1:20~40的乙酸乙酯:石油醚为洗脱剂 进行柱层析分离纯化。
[0028] 与现有技术相比，本发明提供了一系列新的苯并呋喃类衍生物。以不同的多重炔 烃底物通过串联反应构筑苯并呋喃类化合物，该反应克服了以往反应中路线过长，底物和 反应条件要求苛刻，取代官能团扩展有限的等缺点，该反应不但底物合成简单、试剂比较便 宜，并且具有高原子经济性、绿色环保的得到目标分子，给苯并呋喃的工业化生产提供了一 种很有价值的途径。
[0029] 相对于普通苯并呋喃类衍生物，本发明制备的苯并呋喃类衍生物有多环的存在， 其结构更加复杂多样，在化工生产、临床医药中也将表现出更加广阔的用途前景。并且，本 发明提供的制备方法简便、高效，反应时间短，效率高。
【附图说明】
[0030] 图1为苯并呋喃类衍生物的结构通式；
[0031 ]图2为苯并呋喃类衍生物的合成路线图；
[0032] 图3为实施例1制备的苯并呋喃类衍生物c-1的合成路线图；
[0033] 图4为实施例1制备的苯并呋喃类衍生物c-1的核磁共振氢谱；
[0034] 图5为实施例1制备的苯并呋喃类醚衍生物c-1的核磁共振碳谱；
[0035] 图6为实施例1制备的苯并呋喃类衍生物c-1的XRD单晶衍射图；
[0036] 图7为实施例2制备的苯并呋喃类衍生物c-2的合成路线图；
[0037] 图8为实施例2制备的苯并呋喃类衍生物c-2的核磁共振氢谱；
[0038] 图9为实施例2制备的苯并呋喃类醚衍生物c-2的核磁共振碳谱；
[0039] 图10为实施例3制备的苯并呋喃类衍生物c-3的合成路线图；
[0040] 图11为实施例3制备的苯并呋喃类衍生物c-3的核磁共振氢谱；
[0041 ]图12为实施例3制备的苯并呋喃类醚衍生物c-3的核磁共振碳谱。
【具体实施方式】
[0042] 实施例1
[0043] -种苯并呋喃类类衍生物，所述的苯并呋喃衍生物结构式为：
[0045] -种苯并呋喃类衍生物的制备方法，所述的制备方法包括以下步骤：
[0046] (1)以830mmol氢化钠为催化剂，将200mmol丙二酸二异丙酯与440mmol炔丙基溴加 入到210mL无水乙腈中冰水浴，搅拌反应8小时，产物加水洗涤，用乙酸乙酯萃取，减压旋干， 得到黄棕色固体产物，即化合物a-Ι;
[0047] (2)将80mmol化合物a_l与200mmol苯乙炔基溴混合在Pd(PPh3)2Cl2/CuI的无水无 氧催化体系中（2.561111]1〇1/0.851111]1〇1)，摩尔比？(1(??113)2〇12:(^11 = 3:1，以3361]11]1〇1三乙胺作 碱，以150mL无水乙腈为溶剂，20°C搅拌反应12小时，产物用水洗涤，用乙酸乙酯萃取，减压 旋干，用体积比为1:40的乙酸乙酯：石油醚柱层析分离，得到黄绿色固体产物，即化合物b-1〇
[0048] (3)在95°C的条件下，步骤(2)所制备的1.2mmol化合物b-Ι在12mL无水乙腈溶剂和 氧气氛围中与1 .Ommol二苯基环丙稀酮反应16小时，得化合物c-1，即苯并咲喃类衍生物的 粗产物;将制备的苯并呋喃类衍生物的粗产物用水洗涤，乙酸乙酯萃取，减压旋干，用体积 比乙酸乙酯:石油醚=1:20柱层析分离，得到白色固体产物，即苯并呋喃类衍生物c-1，柱层 析产率约为70 %。
[0049] 产物结构通过咕NMR、13C NMR来测定，结果如下：
[0050] 4 NMR(300MHz，ΟΧη3)δ7 · 77-7 · 75(m，2H)，7 ·40-7 · 34(m，6H)，7 · 23-7 · 18(m，4H)， 7.06(d，2H)，6.99-6.89(m，4H)，5.16-5.ll(m，2H)，3.99(s，2H)，3.88(s，2H)，l.33-1.30(m， 12H)〇
[0051] 13C NMR(126MHz，CDC13)δ 193.53,171.35,154.91，149.70,141.92,137.74， 136.51，136.35,134.51，133.61，132.80,131.81，129.99,129.52,129.13,128.98,128.35， 127.99,127.77,127.51,122.48,122.04,117.19,114.83,94.67,87.81,70.02,60.43, 41.70,38.12,21.99。
[0052] 实施例2
[0053] 一种苯并呋喃类类衍生物，所述的苯并呋喃衍生物结构式为：
[0055] -种苯并呋喃类衍生物的制备方法，所述的制备方法包括以下步骤：
[0056] (1)以960mmol氢化钠为催化剂，将200mmol丙二酸二乙酯与600mmol炔丙基溴加入 到140mL无水乙腈中冰水浴，搅拌反应5小时，产物加水洗涤，用乙酸乙酯萃取，减压旋干，得 到黄棕色固体产物，即化合物a-2;
[0057] (2)将80mmol化合物a-2与240mmol苯乙炔基溴混合在Pd(PPh3)2Cl 2/CuI的无水无 氧催化体系中（1.92mmol/0.64mmol)，摩尔比Pd(PPh3)2Cl2:CuI = 3:1，以384mmol三乙胺作 碱，以100mL无水乙腈为溶剂，25°C下搅拌反应14小时，产物用水洗涤，用乙酸乙酯萃取，减 压旋干，用体积比为1:50的乙酸乙酯：石油醚柱层析分离，得到棕色固体产物，即化合物Id-20
[0058] (3)在95°C的条件下，步骤(2)所制备的1.5mmol化合物b-2在5mL无水乙腈溶剂和 氧气氛围中与1 .Ommol二苯基环丙稀酮反应14小时，得化合物c-2,即苯并咲喃类衍生物的 粗产物;将制备的苯并呋喃类衍生物的粗产物用水洗涤，乙酸乙酯萃取，减压旋干，用体积 比乙酸乙酯:石油醚=1:30柱层析分离，得到白色固体产物，即苯并呋喃类衍生物c-2,柱层 析产率约为63 %。
[0059] 产物结构通过咕NMR、13C NMR来测定，结果如下：
[0060] 4 NMR(300MHz，CDCl3)S7.93-7.79(m，4H)，7.54-7.12(m，14H)，4.21-4.14(m，4H)， 3.83(t，2H)，3.46(t，2H)，2.82-2.74(m，2H)，2.68-2.60(m，2H)，1.62-1.53(m，3H)，1.38-1.17(m，llH)〇
[0061] 13C NMR(75MHz，CDC13)S193.11，172.02，157.14，145.07，144.37，139.64，137.97， 134.06,132.09,131.89,130.85,130.44,129.58,128.85,128.24,127.82,126.87,121.10， 116.44,96.92,87.37,62.15,60.07,41.29,40.43,29.26,29.20，15.92，15.79，14.40。
[0062] 实施例3
[0063] -种苯并呋喃类类衍生物，所述的苯并呋喃衍生物结构式为：
[0065] -种苯并呋喃类衍生物的制备方法，所述的制备方法包括以下步骤：
[0066] (1)以900mmol氢化钠为催化剂，将200mmol丙二酸二异丙酯与500mmol炔丙基溴加 入到160mL无水乙腈中冰水浴，搅拌反应7.5小时，产物加水洗涤，用乙酸乙酯萃取，减压旋 干，得到黄棕色固体产物，即化合物a-3;
[0067] (2)将80mmol化合物a-3与224mmol苯乙炔基溴混合在Pd(PPh3) 2Cl2/CuI的无水无 氧催化体系中（3.84mmol/l. 28mmol)，摩尔比Pd(PPh3)2Cl2 :CuI = 3:1，以360mmol三乙胺作 碱，以135mL无水乙腈为溶剂，室温下搅拌反应10小时，产物用水洗涤，用乙酸乙酯萃取，减 压旋干，用体积比为1:60的乙酸乙酯：石油醚柱层析分离，得到白色固体产物，即化合物Id- 30
[0068] (3)在100°C的条件下，步骤(2)所制备的1.5mmol化合物b-3在5mL无水乙腈溶剂和 氧气氛围中与1 .Ommol二苯基环丙稀酮反应16小时，得化合物c-3,即苯并咲喃类衍生物的 粗产物;将制备的苯并呋喃类衍生物的粗产物用水洗涤，乙酸乙酯萃取，减压旋干，用体积 比乙酸乙酯:石油醚=1:40柱层析分离，得到白色固体产物，即苯并呋喃类衍生物c-3,柱层 析产率约为68 %。
[0069] 产物结构通过咕NMR、13C NMR来测定，结果如下：
[0070] 4 NMR(300MHz，CDC13)S7.78-7.76(m，2H)，7.36-7.33(m，6H)，7.17-6.99(m，9H)， 6.77(s，lH)，5·18-5.10(m，2H)，3.99(s，2H)，3.91(s，2H)，2.26(dd，2H)，2.08(dd，2H)， 1.33-1.30(m，12H)。
[0071] 13C NMR(126MHz,CDC13)5193.21,172.08,154.18,149.26,141.46,137.75, 137.50,137.23,136.76,132.66,131.87,130.93,128.63,128.29,128.05,128.01，127.89， 127·43，127·20，127·14123·32，121·41，117·11，114·67,95·27,86·60,69·51，60·07， 41·41，37·73,21·60,21·14。
[0072] 上述参照实施例对苯并呋喃类衍生物及其制备方法进行的详细描述，是说明性的 而不是限定性的，可按照所限定范围列举出若干个实施例，因此在不脱离本发明总体构思 下的变化和修改，应属本发明的保护范围之内。
【主权项】
1. 一种苯并呋喃类衍生物，其特征在于，所述苯并呋喃类衍生物的结构通式如下：其中，R为直链烷基、支链烷基、饱和烃类、不饱和烃类或芳香烃类基团； 心为卤素、直链烷基、支链烷基、酯基、烷氧基以及其相应的衍生物;心可处于苯环的任 意位置。2. 根据权利要求1所述的苯并呋喃类衍生物，其特征在于，所述R为异丙基或乙基;心为 氯、甲基或乙基。3. 根据权利要求1所述的苯并呋喃类衍生物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包 括以下步骤： (1) 以氢化钠为催化剂，将丙二酸酯与炔丙基溴在无水乙腈溶剂中，冰水浴中反应5~8 小时，分离纯化后得到化合物a; 所述丙二酸酯的通式为(2) 在无水无氧条件下，将步骤（1)得到的化合物a与苯基溴乙炔的取代物在催化剂和 有机碱的作用下，在无水乙腈溶剂中20~35°C反应10~14小时，分离纯化后，得到化合物b; 所述苯基溴乙炔的取代物的化学结构式为(3) 在氧气保护下，将步骤（2)得到的化合物b与二苯基环丙烯酮在无水乙腈溶剂中， 95-100°C反应12~16小时，分离纯化后即可制得苯并呋喃类衍生物。4. 根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（1)中，丙二酸酯、炔丙基溴 与氢化钠之间的物质的量之比为1:2.2~3.2:4~5,丙二酸酯在无水乙腈中的浓度为0.8~ 1·5mol/L〇5. 根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（2)中，催化剂为Pd(PPh3) 2C1 2和Cul的混合物，有机碱为三乙胺。6. 根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，Pd(PPh3)2Cl2和Cul之间的物质的量之 比为3:1。7. 根据权利要求3-6任意一项所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，化合物a、 苯基溴乙炔的取代物、催化剂和有机碱之间的物质的量之比为1:2.2~3.2:0.03~0.05:4 ~5，化合物a在无水乙腈中的浓度为0.5~0.8mol/L。8. 根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中，化合物b与二苯基环 丙烯酮之间的物质的量之比为1.0~1.5:1;化合物b在无水乙腈中的浓度为0.1~0.3mo 1 / L〇9. 据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)采取的分离纯化方法为:将 粗产物用乙酸乙酯和水萃取分离，浓缩后，用体积比为1:40~60的乙酸乙酯:石油醚为洗脱 剂进行柱层析分离纯化。10. 据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)采取的分离纯化方法为： 将粗产物用乙酸乙酯和水萃取分离，浓缩后，用体积比为1:20~40的乙酸乙酯:石油醚为洗 脱剂进行柱层析分离纯化。
【文档编号】C07D307/77GK105949152SQ201610536407
【公开日】2016年9月21日
【申请日】2016年7月8日
【发明人】姚亮亮, 胡奡, 胡益民
【申请人】安徽师范大学