一种1,5-取代-1,2,3-三氮唑类化合物的合成方法
【专利摘要】本发明公开了一种1,5?取代?1,2,3?三氮唑类化合物的合成方法，属于三氮唑类化合物的合成技术领域。本发明的技术方案要点为：一种1,5?取代?1,2,3?三氮唑类化合物的合成方法，以叠氮类化合物和膦酯类化合物为底物，以四甲基胍为催化剂，以乙腈为溶剂，于50?80℃搅拌反应制得1,5?取代?1,2,3?三氮唑类化合物。本发明的合成方法具有高度专一的选择性，能够高效合成含有不同官能团的1,5?取代?1,2,3?三氮唑类化合物，反应条件温和，底物使用范围广，合成方法中使用有机小分子作为催化剂，避免了传统click反应中金属铜盐催化剂的使用，有效避免了痕量金属离子对产物的污染，在药物合成领域具有较好的应用前景。
【专利说明】
一种1 ,5-取代-1 ,2,3-三氮唑类化合物的合成方法
技术领域
[0001 ]本发明属于三氮唑类化合物的合成技术领域，具体涉及一种1，5-取代-1，2，3-三 氮唑类化合物的合成方法。
【背景技术】
[0002] 近年来，含1，2，3-三氮唑的分子被广泛应用于生物活性分子的设计合成。1，2，3-三氮唑作为一类具有潜在生物活性的重要化合物，在有机合成、药物设计、植物保护及材料 领域有着广泛的用途。例如蛋白酶抑制剂、抗肿瘤抑制剂和非核苷逆转录酶抑制剂 等都含有1，2，3-三氮唑结构。目前1，5-二取代的-1，2，3-三氮唑已经是一个非常重要的药 效基团，具有相当广泛的生物应用。但是文献报道的合成1，5-取代-1，2，3-三氮唑化合物的 方法中常用到价格昂贵的重金属、复杂的配体并且反应条件相对苛刻，而且痕量金属离子 的存在会对目标产物在药物合成领域中的应用产生严重的影响。因此，若能够用无金属催 化的反应来实现1，2,3_三氮唑1，5_位基团的引入，将会为这类化合物的制备提供新的合成 策略，并大大提高其在药物发现领域中的安全性。
【发明内容】
[0003] 本发明解决的技术问题是提供了一种原料丰富、廉价易得、无金属催化且环境友 好的1，5-取代-1，2，3-三氮唑类化合物的合成方法。
[0004] 本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，一种1，5_取代-1，2,3-三氮唑类 化合物的合成方法，其特征在于：以叠氮类化合物和膦酯类化合物为底物，以四甲基胍为催 化剂，以乙腈为溶剂，于50-80°C搅拌反应制得1，5-取代-1，2，3-三氮唑类化合物，其中叠氮 类化合物为对氨基苯甲酸甲酯叠氮或
，取代基R为氢、氟、氯、溴、甲基、氨基、硝基、三 氟甲基或甲氧基中的一种或多种，取代基R为苯环上的邻位、间位或对位，膦酯类化合物为
取代基R1为氢、甲基、乙基、氟 或溴，四甲基胍的结构式
[0005] 进一步优选，所述的叠氮类化合物、膦酯类化合物和四甲基胍的摩尔比为1:1:3。
[0006] 进一步优选，所述的溶剂乙腈的用量为lmmol膦酯类化合物对应乙腈的体积为 15mL〇
[0007]进一步优选，所述的1,5-取代-1,2,3-三氮挫类化合物的合成方法的具体合成步 骤为:在反应容器中依次加入膦酯类化合物、四甲基胍和叠氮类化合物，于80°C搅拌反应至 TLC检测原料反应完全，反应的粗产物依次经水和乙酸乙酯萃取、无水硫酸镁干燥和硅胶柱 层析色谱分离制得1，5-取代-1，2，3-三氮唑类化合物。
[0008] 本法发明所述的1，5-取代-1，2，3-三氮唑类化合物的合成方法中的具体反应方程 式为：
[0009] 本发明与现有技术相比具有以下优点： 1、 本发明的合成方法具有高度专一的选择性，能够高效合成含有不同官能团的1，5_取 代-1，2,3-三氮唑类化合物； 2、 本发明的合成方法反应条件温和，底物使用范围广； 3、 本发明的合成方法中使用有机小分子作为催化剂，避免了传统click反应中金属铜 盐催化剂的使用，有效避免了痕量金属离子对产物的污染，在药物合成领域具有较好的应 用前景。
【具体实施方式】
[0010] 以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本 发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发 明的范围。
[0011] 实施例1 在圆底烧瓶中先加入3-三氟甲基苯基叠氮(0 · lmmo 1)，再加入四甲基胍(0 · 3mmo 1)，搅 拌均匀，然后再加入丙酮基膦酸二甲酯(O.lmmol)，之后在80°C搅拌反应12h，整个反应过程 用TLC检测，直至反应结束。最后将粗产品用水和乙酸乙酯进行萃取，用无水硫酸镁干燥，再 经硅胶柱层分离得到纯品，产率为92%。
[0012] 实施例2 在圆底烧瓶中先加入4-溴苯基叠氮(0. lmmo 1)，再加入四甲基胍(0.3mmo 1 )，搅拌均勾， 然后再加入丙酮基膦酸二甲酯(O.lmmol)，之后在80°C搅拌反应16h，整个反应过程用TLC检 测，直至反应结束。最后将粗产品用水和乙酸乙酯进行萃取，用无水硫酸镁干燥，再经硅胶 柱层分离得到纯品，产率为91%。
[0013] 实施例3 在圆底烧瓶中先加入4-甲氧基苯基叠氮(0. lmmol)，再加入四甲基胍(0.3mmol)，搅拌 均匀，然后再加入丙酮基膦酸二甲酯(O.lmmol)，之后在80°C搅拌反应24h，整个反应过程用 TLC检测，直至反应结束。最后将粗产品用水和乙酸乙酯进行萃取，用无水硫酸镁干燥，再经 硅胶柱层分离得到纯品，产率为63%。
[0014] 实施例4 在圆底烧瓶中先加入4-硝基苯基叠氮(0. lmmol)，再加入四甲基胍(0.3mmol)，搅拌均 匀，然后再加入丙酮基膦酸二甲酯(O.lmmol)，之后在50°C搅拌反应12.5h，整个反应过程用 TLC检测，直至反应结束。最后将粗产品用水和乙酸乙酯进行萃取，用无水硫酸镁干燥，再经 硅胶柱层分离得到纯品，产率为91%。
[0015] 实施例5 在在圆底烧瓶中先加入3-硝基苯基叠氮(0. lmmol)，再加入四甲基胍(0.3mmol)，搅拌 均匀，然后再加入丙酮基膦酸二甲酯(0. lmmol)，之后在80°C搅拌反应12h，整个反应过程用 TLC检测，直至反应结束。最后将粗产品用水和乙酸乙酯进行萃取，用无水硫酸镁干燥，再经 硅胶柱层分离得到纯品，产率为86%。
[0016] 实施例6 在圆底烧瓶中先加入2-氯苯基叠氮(0. lmmol)，再加入四甲基胍(0.3mmol)，搅拌均勾， 然后再加入丙酮基膦酸二甲酯(O.lmmol)，之后在80°C搅拌反应22h，整个反应过程用TLC检 测，直至反应结束。最后将粗产品用水和乙酸乙酯进行萃取，用无水硫酸镁干燥，再经硅胶 柱层分离得到纯品，产率为70%。
[0017] 实施例7 在圆底烧瓶中先加入对氨基苯甲酸甲酯叠氮(〇. lmmol)，再加入四甲基胍(0.3mmol)， 搅拌均匀，然后再加入丙酮基膦酸二甲酯(〇. lmmol)，之后在80°C搅拌反应12h，整个反应过 程用TLC检测，直至反应结束。最后将粗产品用水和乙酸乙酯进行萃取，用无水硫酸镁干燥， 再经硅胶柱层分离得到纯品，产率为91%。
[0018] 实施例8 在圆底烧瓶中先加入4-甲基苯基叠氮(0· lmmol)，再加入四甲基胍(0.3mmol)，搅拌均 匀，然后再加入丙酮基膦酸二甲酯（0. lmmol)，之后在80°C搅拌反应24h，整个反应过程用 TLC检测，直至反应结束。最后将粗产品用水和乙酸乙酯进行萃取，用无水硫酸镁干燥，再经 硅胶柱层分离得到纯品，产率为83%。
[0019] 实施例9 在圆底烧瓶中先加入苯基叠氮(〇. 1_〇1)，再加入四甲基胍(0.3_〇1)，搅拌均勾，然后 再加入丙酮基膦酸二甲酯(0. lmmol)，之后在80°C搅拌反应12h，整个反应过程用TLC检测， 直至反应结束。最后将粗产品用水和乙酸乙酯进行萃取，用无水硫酸镁干燥，再经硅胶柱层 分离得到纯品，产率为90%。
[0020] 实施例10 在圆底烧瓶中先加入3-三氟甲基苯基叠氮(0 · lmmo 1)，再加入四甲基胍(0 · 3mmo 1)，搅 拌均匀，然后再加入(2-氧代-2-苯基-乙基)-膦酸二乙酯(0. lmmol)，之后在80°C搅拌反应 23h，整个反应过程用TLC检测，直至反应结束。最后将粗产品用水和乙酸乙酯进行萃取，用 无水硫酸镁干燥，再经硅胶柱层分离得到纯品，产率为51%。
[0021] 实施例11 在圆底烧瓶中先加入3-三氟甲基苯基叠氮(Ο · lmmo 1)，再加入四甲基胍(Ο · 3mmo 1)，搅 拌均匀，然后再加入(2-氧代-2-对甲苯基-乙基)-膦酸二乙酯(O.lmmol)，之后在80°C搅拌 反应22h，整个反应过程用TLC检测，直至反应结束。最后将粗产品用水和乙酸乙酯进行萃 取，用无水硫酸镁干燥，再经硅胶柱层分离得到纯品，产率为40%。
[0022] 实施例12 在圆底烧瓶中先加入3-三氟甲基苯基叠氮(0 · lmmo 1)，再加入四甲基胍(0 · 3mmo 1)，搅 拌均匀，然后再加入(2-氧代-2-对乙苯基-乙基)-膦酸二乙酯(O.lmmol)，之后在80°C搅拌 反应24h，整个反应过程用TLC检测，直至反应结束。最后将粗产品用水和乙酸乙酯进行萃 取，用无水硫酸镁干燥，再经硅胶柱层分离得到纯品，产率为71%。
[0023] 实施例13 在圆底烧瓶中先加入3-三氟甲基苯基叠氮(0 · lmmo 1)，再加入四甲基胍(0 · 3mmo 1)，搅 拌均匀，然后再加入(2-氧代-2-对溴苯基-乙基)-膦酸二乙酯(O.lmmol)，之后在80°C搅拌 反应16h，整个反应过程用TLC检测，直至反应结束。最后将粗产品用水和乙酸乙酯进行萃 取，用无水硫酸镁干燥，再经硅胶柱层分离得到纯品，产率为68%。
[0024] 实施例14 在圆底烧瓶中先加入3-三氟甲基苯基叠氮(0 · lmmo 1)，再加入四甲基胍(0 · 3mmo 1)，搅 拌均匀，然后再加入(2-氧代-2-对氟苯基-乙基)-膦酸二乙酯(O.lmmol)，之后在80°C搅拌 反应12h，整个反应过程用TLC检测，直至反应结束。最后将粗产品用水和乙酸乙酯进行萃 取，用无水硫酸镁干燥，再经硅胶柱层分离得到纯品，产率为61%。
[0025] 实施例15 在圆底烧瓶中先加入对氨基苯甲酸甲酯叠氮(〇. lmmol)，再加入四甲基胍(0.3mmol)， 搅拌均匀，然后再加入丙酮基膦酸二甲酯(O.lmmol)，之后在80°C搅拌反应14h，整个反应过 程用TLC检测，直至反应结束。最后将粗产品用水和乙酸乙酯进行萃取，用无水硫酸镁干燥， 再经硅胶柱层分离得到纯品，产率为82%。
[0026] 实施例16 在圆底烧瓶中先加入2,5-二甲基苯基叠氮(0. lmmol)，再加入四甲基胍(0.3mmol)，搅 拌均匀，然后再加入丙酮基膦酸二甲酯(0. lmmol)，之后在80°C搅拌反应24h，整个反应过程 用TLC检测，直至反应结束。最后将粗产品用水和乙酸乙酯进行萃取，用无水硫酸镁干燥，再 经硅胶柱层分离得到纯品，产率为68%。
[0027] 实施例17 在圆底烧瓶中先加入2,4-二甲基苯基叠氮(0. lmmol)，再加入四甲基胍(0.3mmol)，搅 拌均匀，然后再加入丙酮基膦酸二甲酯(0. lmmol)，之后在80°C搅拌反应24h，整个反应过程 用TLC检测，直至反应结束。最后将粗产品用水和乙酸乙酯进行萃取，用无水硫酸镁干燥，再 经硅胶柱层分离得到纯品，产率为65%。
[0028] 实施例18 在圆底烧瓶中先加入3-甲氧基苯基叠氮(0. lmmol)，再加入四甲基胍(0.3mmol)，搅拌 均匀，然后再加入丙酮基膦酸二甲酯(0. lmmol)，之后在80°C搅拌反应24h，整个反应过程用 TLC检测，直至反应结束。最后将粗产品用水和乙酸乙酯进行萃取，用无水硫酸镁干燥，再经 硅胶柱层分离得到纯品，产率为63%。
[0029]以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点，本行业的技术人员应该 了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原 理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入 本发明保护的范围内。
【主权项】
1. 一种1，5-取代-1，2，3-三氮唑类化合物的合成方法，其特征在于:以叠氮类化合物和膦酯 类化合物为底物，以四甲基胍为催化剂，以乙腈为溶剂，于50-80°C搅拌反应制得1，5-取代- 1，2，3-三氮唑类化合物，其中叠氮类化合物为对氨基苯甲酸甲酯叠氮或，取代基R为 氢、氟、氯、溴、甲基、氨基、硝基、三氟甲基或甲氧基中的一种或多种，取代基R为苯环上的邻 位、间位或对位，膦酯类化合物为..Q \-/ 代基R1为氢、甲基、乙基、氟或溴，，四甲基胍的结构式为2. 根据权利要求1所述的1，5-取代-1，2，3-三氮唑类化合物的合成方法，其特征在于： 所述的叠氮类化合物、膦酯类化合物和四甲基胍的摩尔比为1:1: 3。3. 根据权利要求1所述的1，5-取代-1，2，3-三氮唑类化合物的合成方法，其特征在于： 所述的溶剂乙腈的用量为lmmol膦酯类化合物对应乙腈的体积为15mL。4. 根据权利要求1-3中任意一项所述的1，5-取代-1，2，3-三氮唑类化合物的合成方法， 其特征在于具体合成步骤为:在反应容器中依次加入膦酯类化合物、四甲基胍和叠氮类化 合物，于80°C搅拌反应至TLC检测原料反应完全，反应的粗产物依次经水和乙酸乙酯萃取、 无水硫酸镁干燥和硅胶柱层析分离制得1，5-取代-1，2，3-三氮唑类化合物。
【文档编号】C07D249/06GK105949136SQ201610314179
【公开日】2016年9月21日
【申请日】2016年5月13日
【发明人】李凌君, 申玉坦, 罗子佳, 朱安莲
【申请人】河南师范大学