一种2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰氨基嘧啶的合成方法
【专利摘要】本发明提供了一种2?氨基?4,6?二氯?5?甲酰氨基嘧啶的合成方法，通过将2,5?二氨基?4,6?二羟基嘧啶和N,N?二甲基甲酰胺在氯化试剂存在下反应，然后向得到反应液中加入缓冲盐溶液，并选择特定的pH值水解，反应得到2?氨基?4,6?二氯?5?甲酰氨基嘧啶，其中，通过使所述氯化试剂为含磷氯化物与二氯亚砜的混合试剂，并且在两次水解中选择特定的pH值范围，使得本发明提供的制备方法制备得到的产品的产率和纯度都比较高，且反应全程在一个反应体系进行，不需要对各步的反应产物进行分离，大大简化了操作，且反应条件易于控制，适合工业化生产。
【专利说明】
一种2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰氨基嘧啶的合成方法
技术领域
[0001] 本发明涉及药物合成领域，尤其涉及一种2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰氨基嘧啶的合 成方法。
【背景技术】
[0002] 阿巴卡韦(abacavir)是一种核苷类逆转录酶抑制剂类药物，具有体外抗HIV活性 强、生物利用度高、易渗入中枢神经系统等特点，其化学名为（lS，4R)-4_[2-氨基-6-(环丙 胺基) -9H-噪呤-9-基]-2-环戊稀-1-甲醇，其结构式如式（I)所示，其是由英国GlaxoSmith Kline公司研发，1999年阿巴卡韦硫酸盐片剂和口服液以Ziagen为商品名在美国上市。经临 床验证具有良好的抗HIV病毒活性，其交叉耐药性较小，不但可以单独用药，而且也可以联 合用药，且联合用药效果更加显著，如：与拉米夫定（lamivudine，3TC)、齐多夫定 (zid 〇vuding，AZT)联用可发挥协同作用，是当今抗艾滋病"鸡尾酒疗法"的重要成分之一。
[0004] 2-氨基-4，6_二氯-5-甲酰胺基嘧啶(FADCP)是阿巴卡韦的关键合成中间体，具有 式(Π )结构，
[0006] 目前，国内外合成2，5-二氨基-4，6-二羟基嘧啶的方法主要为经过氯化、水解两步 制备而成，但是工艺条件不易控制，如专利CN101003511，W02004103979提供的合成方法在 分步水解时难以掌握，收率和产品纯度较低。而在专利CN103936681中没有详细介绍氯化和 水解条件。而且，以上专利公开的技术方案还均停留在实验室研究阶段，难以实现工业化应 用。因此，提供一种能够提高收率和纯度的合成方法，且可用于工业化生产是目前需要解决 的技术问题。
【发明内容】
[0007] 有鉴于此，本发明所要解决的技术问题在于提供一种阿巴卡韦关键中间体2-氨 基-4，6-二氯-5-甲酰氨基嘧啶的合成方法，本发明提供的方法得到的产品的收率和纯度 高，且反应条件温和，易于实现工业化。
[0008] 本发明提供了一种2-氨基-4,6_二氯-5-甲酰氨基嘧啶的合成方法，包括：
[0009] 1)将2，5-二氨基-4，6-二羟基嘧啶和N，N-二甲基甲酰胺在氯化试剂存在下反应， 得到含有式（III)结构化合物的反应液，所述氯化试剂为含磷氯化物与二氯亚砜的混合试 剂，
[0011] 2)向步骤1)得到反应液中加入缓冲盐溶液，并用碱调节pH值至0.5~3,反应，得到 含有式(IV)结构化合物的反应液，
[0013] 3)向步骤2)得到的反应液中加入碱调节pH值至3~5,反应，得到2-氨基-4,6-二 氯-5-甲酰氨基嘧啶。
[0014] 优选的，所述含磷氯化物为三氯氧磷、三氯化磷和五氯化磷中的一种或几种。
[0015] 优选的，所述含磷氯化物与二氯亚砜的摩尔比为1: (1~5)。
[0016] 优选的，所述2,5_二氨基-4,6_二羟基嘧啶与所述氯化试剂的摩尔比为1: (3~ 10)〇
[0017]优选的，所述步骤1)反应的温度为60~90°C。
[0018] 优选的，所述步骤2)的缓冲盐溶液为pH值为7的缓冲盐溶液。
[0019] 优选的，所述步骤2)的缓冲盐溶液为醋酸铵、醋酸钠、磷酸钠和磷酸铵中的一种或 几种。
[0020] 优选的，所述步骤2)中的碱为氨水、氨气、氢氧化钠、氢氧化钠水溶液、氢氧化钾或 氢氧化钾水溶液；
[0021] 所述步骤3)中的碱为氨水、氨气、氢氧化钠、氢氧化钠水溶液、氢氧化钾或氢氧化 钾水溶液。
[0022] 优选的，所述步骤2)中调节pH值至1~2。
[0023] 优选的，所述步骤3)中调节pH值至4.0~4.5。
[0024]与现有技术相比，本发明提供了一种2-氨基-4,6_二氯-5-甲酰氨基嘧啶的合成方 法，通过将2，5-二氨基-4，6-二羟基嘧啶和N，N-二甲基甲酰胺在氯化试剂存在下反应，得到 含有式(III)结构化合物的反应液，向步骤1)得到反应液中加入缓冲盐溶液，并用碱调节pH 值至0.5~3，反应，得到含有式(IV)结构化合物的反应液，然后向步骤2)得到的反应液中加 入碱调节pH值至3~5,反应，得到2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰氨基嘧啶，其中，本发明中通过 使所述氯化试剂为含磷氯化物与二氯亚砜的混合试剂，并且在两次水解中选择特定的pH值 范围，使得本发明提供的制备方法制备得到的产品的产率和纯度都比较高，且反应全程在 一个反应体系进行，不需要对各步的反应产物进行分离，大大简化了操作，且反应条件易于 控制，适合工业化生产，实验结果表明，本发明提供的制备方法得到的产物的收率在78%以 上，纯度均大于99 %。
【具体实施方式】
[0025] 本发明提供了一种2-氨基-4，6-二氯-5-甲酰氨基嘧啶的合成方法，包括：
[0026] 1)将2，5-二氨基-4，6-二羟基嘧啶和N，N-二甲基甲酰胺在氯化试剂存在下反应， 得到含有式（III)结构化合物的反应液，所述氯化试剂为含磷氯化物与二氯亚砜的混合试 剂，
[0028] 2)向步骤1)得到反应液中加入缓冲盐溶液，并用碱调节pH值至0.5~3,反应，得到 含有式(IV)结构化合物的反应液，
[0030] 3)向步骤2)得到的反应液中加入碱调节pH值至3~5,反应，得到2-氨基-4,6-二 氯-5-甲酰氨基嘧啶。
[0031] 按照本发明，本发明将2,5_二氨基-4,6-二羟基嘧啶和N，N-二甲基甲酰胺在氯化 试剂存在下反应，得到含有式（III)结构化合物的反应液，其中，所述氯化试剂为含磷氯化 物与二氯亚砜的混合试剂，所述含磷氯化物优选为三氯氧磷、三氯化磷和五氯化磷中的一 种或几种，更优选为三氯氧磷;所述氯化试剂中，所述含磷氯化物与所述二氯亚砜的摩尔比 优选为1: (1~5)，更优选为1: (1.5~4)，最优选为1: (2~3);所述2，5-二氨基-4，6-二羟基 嘧啶与所述氯化试剂的摩尔比优选为1: (3~10)，更优选为1: (4~8)，更优选为1: (5~6); 所述所述2，5_二氨基-4,6-二羟基嘧啶与所述N，N-二甲基甲酰胺的摩尔比优选为1: (2~ 10)，更优选为1:(2.5~8)，最优选为1:(2.8~6)，最优选为1: (3~5)，最优选为1:(3.2~ 4)〇
[0032] 本发明中，所述步骤1)的加料方式优选为首先将2，5-二氨基-4，6-二羟基嘧啶和 氯化试剂混合，然后再加入N，N-二甲基甲酰胺混合反应;所述反应的温度优选为60~90°C， 更优选为70~80°C;所述反应的时间优选为2.5~5小时，更优选为3~4小时。
[0033]按照本发明，本发明向步骤1)得到反应液中加入缓冲盐溶液，并用碱调节pH值至 0.5~3，反应，得到含有式（IV)结构化合物的反应液，其中，所述缓冲盐溶液优选为为pH值 为7的缓冲盐溶液，更优选为醋酸铵、醋酸钠、磷酸钠和磷酸铵中的一种或几种，最优选为磷 酸铵;所述调节pH值用碱优选为氨水、氨气、氢氧化钠、氢氧化钠水溶液、氢氧化钾或氢氧化 钾水溶液，更优选为氨水;所述pH值优选为1~2，更优选为1.2~1.5;所述2，5-二氨基-4，6-二羟基嘧啶与所述缓冲溶液的用量比优选为lm 〇l:(1.5~2.5)L，更优选为lm〇l:2L;所述反 应的温度优选为30~60°C，更优选为40~50°C，最优选为45~48°C ;所述反应的时间优选为 2.5~5小时，更优选为3~4小时。
[0034]按照本发明，本发明还向步骤2)得到的反应液中加入碱调节pH值至3~5,反应，得 到2-氨基-4，6-二氯-5-甲酰氨基嘧啶，其中，所述调节pH值用碱优选为氨水、氨气、氢氧化 钠、氢氧化钠水溶液、氢氧化钾或氢氧化钾水溶液，更优选为氨水;所述pH值优选为1~2，更 优选为4~4.5;所述反应的温度优选为60~90°C，更优选为80~85°C ;所述反应的时间优选 为6~12小时，更优选为8~10小时。
[0035] 本发明提供的2-氨基-4,6_二氯-5-甲酰氨基嘧啶的合成方法，其中，通过在步骤 1)的反应中选择所述氯化试剂为含磷氯化物与二氯亚砜的混合试剂，不仅使得反应温度降 低了，反应时间缩短了，而且还使得得到的反应液不需要后处理可直接用于后续反应;然 后，通过在两次水解中选择特定的pH值范围，使得两步水解可连续进行，不需要进行中间体 的分离，且得到的产品的收率和纯度都很高；即，本发明提供的方法中，不需要对各步的反 应产物进行分离，大大简化了操作，且反应条件易于控制，可重复性高，适合工业化生产，且 生产成本低。
[0036] 下面将结合本发明实施例的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施 例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通 技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范 围。
[0037] 实施例1
[0038]将2，5-二氨基-4，6-二羟基嘧啶盐酸盐（178 · 6g，lmol)、三氯氧磷（306 · 6g，2mol) 和氯化亚砜(356.9g，3mo 1)加入瓶中，缓慢加入N，N-二甲基甲酰胺（204.7g，2.8mo 1)，升温 至70°C，保温3小时，反应完毕后将反应液慢慢加入准备好的缓冲盐水溶液(2000mL水，醋酸 铵30g)，将反应液用液碱(20%氢氧化钠水溶液)调节至pH= 1.2,升温至40°C，保温3小时， 再用液碱调节pH = 4.0,升温至85°C反应10小时，降温，过滤得到产品2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶1628，收率78.2%，即^：检测纯度为99.4%。
[0039] 实施例2
[0040]将2，5-二氨基-4，6-二羟基嘧啶盐酸盐（178 · 6g，lmol)、三氯氧磷(306 · 6g，2mol) 和氯化亚砜(475.9g，4mol)加入瓶中，缓慢加入N，N-二甲基甲酰胺（233.98,3.2111〇1)，升温 至72°C，保温3小时，反应完毕后将反应液慢慢加入准备好的缓冲盐水溶液(2000mL水，磷酸 铵50g)，将反应液用氨水调节至pH= 1.5，升温至45°C，保温3小时，再用氨水调节pH = 4.0， 升温至85°C反应10小时，降温，过滤得到产品2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶168g，收率 81.2%，册^：检测纯度为99.5%。
[0041 ] 实施例3
[0042] 将2，5_ 二氨基-4,6-二羟基嘧啶盐酸盐（178.6g，lmol)、三氯氧磷（153.3g，lmol) 和氯化亚砜(475.9g，4mol)加入瓶中，缓慢加入N，N-二甲基甲酰胺（204.7 8,2.8111〇1)，升温 至80°C，保温2.5小时，反应完毕后将反应液慢慢加入准备好的缓冲盐水溶液(2000mL水，磷 酸铵50g)，将反应液用氨水调节至pH=l .0,升温至50°C，保温3小时，再用氨水调节pH = 4.5，升温至85°(：反应8小时，降温，过滤得到产品2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶174， 收率82.6 %，HPLC检测纯度为99.5 %。
[0043] 对比例1
[0044] 将2，5_ 二氨基-4,6-二羟基嘧啶盐酸盐（178.6g，lmol)、三氯氧磷（153.3g，lmol) 和氯化亚砜(475.9g，4mol)加入瓶中，缓慢加入N，N-二甲基甲酰胺（204.7 8,2.8111〇1)，升温 至80°C，保温2.5小时，反应完毕后将反应液慢慢加入准备好的缓冲盐水溶液(2000mL水，磷 酸铵50g)，将反应液用氨水调节至ρΗ = 0.3，升温至50°C，保温2.5小时，再用氨水调节pH = 5.5,升温至85°C反应7.5小时，降温，过滤得到产品2-氨基-4，6_二氯-5-甲酰胺基嘧啶 158g，收率76.3 %，HPLC检测纯度为98.2 %。
[0045]以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对 于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行 若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。
【主权项】
1. 一种2-氨基-4，6-二氯-5-甲酰氨基嘧啶的合成方法，包括： 1) 将2,5_二氨基-4,6-二羟基嘧啶和N，N-二甲基甲酰胺在氯化试剂存在下反应，得到 含有式(III)结构化合物的反应液，所述氯化试剂为含磷氯化物与二氯亚砜的混合试剂，2) 向步骤1)得到反应液中加入缓冲盐溶液，并用碱调节pH值至0.5~3,反应，得到含有 式(IV)结构化合物的反应液，3) 向步骤2)得到的反应液中加入碱调节pH值至3~5,反应，得到2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰氨基嘧啶。2. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述含磷氯化物为三氯氧磷、三氯化 磷和五氯化磷中的一种或几种。3. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述含磷氯化物与二氯亚砜的摩尔比 为1:(1~5)。4. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述2,5_二氨基-4,6-二羟基嘧啶与 所述氯化试剂的摩尔比为1: (3~10)。5. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤1)反应的温度为60~90°C。6. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤2)的缓冲盐溶液为pH值为7 的缓冲盐溶液。7. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤2)的缓冲盐溶液为醋酸铵、 醋酸钠、磷酸钠和磷酸铵中的一种或几种。8. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤2)中的碱为氨水、氨气、氢氧 化钠、氢氧化钠水溶液、氢氧化钾或氢氧化钾水溶液； 所述步骤3)中的碱为氨水、氨气、氢氧化钠、氢氧化钠水溶液、氢氧化钾或氢氧化钾水 溶液。9. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤2)中调节pH值至1~2。10. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤3)中调节pH值至4.0~4.5。
【文档编号】C07D239/48GK105949133SQ201610555849
【公开日】2016年9月21日
【申请日】2016年7月14日
【发明人】王宏禹, 李士龙, 王春艳, 丁彦龙, 王保力, 张亮, 王卫
【申请人】吉林普瑞特生物科技有限公司