具有受控粒径分布的醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(hpmcas)颗粒的制备方法及hpmcas粉末的利记博彩app
【专利摘要】公开了用于制备醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)颗粒的方法及HPMCAS颗粒。公开的用于制备HPMCAS颗粒的方法包括：在反应介质中使羟丙基甲基纤维素(HPMC)、乙酸酐和琥珀酸酐在催化剂存在下进行酯化反应以便得到含有HPMCAS的反应溶液的步骤(酯化反应步骤)；以及连续地或间断地将反应溶液加入水中以便形成颗粒的步骤(造粒步骤)。
【专利说明】
具有受控粒径分布的醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯 (HPMCAS)颗粒的制备方法及HPMCAS粉末
技术领域
[0001]公开了制备具有受控粒径分布的醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)颗粒 的方法及HPMCAS粉末。更特别地，公开了制备具有高分数的合适粒径范围的颗粒且在溶剂 中以高溶解速率溶解的HPMCAS颗粒的方法以及HPMCAS粉末。
【背景技术】
[0002] 制备醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)的常规方法包括:通过在反应介质 (例如乙酸）中使三种类型的反应物（即羟丙基甲基纤维素、乙酸酐、和琥珀酸酐)在催化剂 (例如乙酸钠)存在下进行酯化反应制备反应溶液，然后通过以预先确定的比例向所述反应 溶液中加入净化水形成HPMCAS颗粒。
[0003] 然而，根据该方法制备的HPMCAS粉末具有低分数的合适粒径范围的颗粒，并且以 低的溶解速率溶解在溶剂中。
【发明内容】
[0004] 技术问题
[0005] 本发明的一个方面是提供制备醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)颗粒的 方法，其包括向水中加入包括HPMCAS的溶液。
[0006] 本发明的另一个方面是提供根据制备HPMCAS颗粒的方法所制备的HPMCAS粉末。
[0007] 技术方案
[0008] 根据本发明的一个方面，提供制备醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)颗粒 的方法，所述方法包括通过在反应介质中使羟丙基甲基纤维素(HPMC)、乙酸酐和琥珀酸酐 在催化剂存在下进行酯化反应从而得到包括HPMCAS的反应溶液(酯化反应步骤），以及通过 连续地或间断地向水中加入所述反应溶液而形成颗粒(造粒步骤）。
[0009 ] 所述催化剂可以包括乙酸的碱金属盐，所述乙酸的碱金属盐可以包括乙酸钠和乙 酸钾中的至少一者。
[0010] 所述反应介质可以包括选自由乙酸、丙酸和丁酸构成的组中的至少一种化合物。
[0011] 所述羟丙基甲基纤维素(HPMC)可以具有1.6至2.0的甲氧基取代度以及0.2至0.3 的羟丙氧基取代度。
[0012] 基于此处所使用的HPMC的量是100重量份，在酯化反应步骤中所使用的乙酸酐和 琥珀酸酐的量可以分别是140至240重量份和20至60重量份。
[0013] 所述酯化反应步骤可以在60°C至100°C的温度下进行3至24小时。
[0014] 所述制备HPMCAS颗粒的方法可以还包括在酯化反应步骤和造粒步骤之间的控制 反应溶液的温度的步骤(反应溶液温度控制步骤）。
[0015] 在造粒步骤中所使用的反应溶液和水的温度可以分别为45 °C至60 °C和20 °C至30 Γ。
[0016] 在造粒步骤中所使用的水的总量可以是在酯化反应步骤中所使用的反应介质总 量的12至20倍。
[0017] 所述造粒步骤可以通过向水中加入所述反应溶液进行。
[0018] 根据本发明的另一个方面，提供根据所述方法制备的HPMCAS粉末，其中具有841μπι 至1，190μηι的尺寸的颗粒的分数为25wt%或更大。
[0019] 所述HPMCAS粉末可以包括具有0.3至0.75的乙酰基取代度、1.6至2.0的甲氧基取 代度、0.2至0.3的羟丙氧基取代度和0.1至0.45的琥珀酰基取代度的HPMCAS颗粒。
[0020] 发明的有益效果
[0021] 根据按照本发明的实施方式的制备醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)颗 粒的方法，能够获得具有高分数的合适粒径范围的颗粒并且在溶剂中以高溶解速率溶解的 HPMCAS 粉末。
【附图说明】
[0022] 图1示出了根据实施例1、实施例3和比较实施例1所制备的反应产物的红外（IR)光 谱；以及
[0023] 图2示出了根据实施例1、实施例3和比较实施例1所制备的反应产物的X射线衍射 (XRD)光谱。
【具体实施方式】
[0024] 如本文所使用的，甲氧基取代度、羟丙氧基取代度以及任何其他取代基的取代度 指的是在如下面的化学式1所示的纤维素衍生物中每个葡萄糖单元被各取代基取代的羟基 的平均数。
[0025] 化学式1
[0027] 在化学式1中，η是大于或等于1的整数。
[0028] 在下文中，将详细描述根据本发明的实施方式的制备醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀 酸酯(HPMCAS)颗粒的方法(在下文中，被称作制备HPMCAS颗粒的方法）。
[0029] 根据本发明的实施方式的制备HPMCAS颗粒的方法包括通过在反应介质中使羟丙 基甲基纤维素（HPMC)、乙酸酐和琥珀酸酐在催化剂存在下进行酯化反应从而得到包括 HPMCAS的反应溶液(酯化反应步骤），以及通过连续地或间断地向水中加入反应溶液形成颗 粒(造粒步骤）。
[0030] 催化剂加快酯化反应。
[0031] 催化剂可以包括乙酸的碱金属盐，乙酸的碱金属盐可以包括乙酸钠和乙酸钾中的 至少一者。
[0032] 基于100重量份的HPMC，催化剂的含量可以是40重量份至200重量份。
[0033]反应介质使催化剂、HPMC、乙酸酐和琥珀酸酐分散，从而增大它们之间的接触面 积。
[0034]反应介质可以包括选自由乙酸、丙酸和丁酸构成的组中的至少一种化合物。
[0035]基于此处所使用的HPMC的量是100重量份，在酯化反应步骤中所使用的反应介质 的量可以是200重量份至2000重量份。
[0036] HPMC可以具有1.6至2.0的甲氧基取代度以及0.2至0.3的羟丙氧基取代度。
[0037]基于此处所使用的HPMC的量是100重量份，在酯化反应步骤中所使用的乙酸酐和 琥?白酸酐的量可以分别是140重量份至240重量份和20重量份至60重量份。
[0038] 酯化反应步骤可以在60°C至100°C的温度下进行3至24小时。当在该温度范围和该 时间范围内进行酯化反应步骤时，利用合适的能量成本，可以充分地进行酯化反应。
[0039] 制备HPMCAS颗粒的方法可以还包括在酯化反应步骤和造粒步骤之间控制反应溶 液的温度(反应溶液温度控制步骤）。
[0040]在反应溶液温度控制步骤中，在酯化反应步骤中得到的反应溶液可以被加热或被 冷却。
[0041 ]在造粒步骤中所使用的水可以是净化水。
[0042] 在造粒步骤中所使用的反应溶液的温度可以是45°C至60°C。当反应溶液的温度在 该范围内时，处理效率可以被提高(这是因为合适粘度的反应溶液导致向水中加入反应溶 液的时间降低），然后可以形成具有合适粒径的颗粒。
[0043]在造粒步骤中所使用的水的温度可以是20°C至30°C。当水的温度在该范围内时， HPMCAS颗粒形成后，剩余物(例如反应介质)可以被溶解在水中，被有效地与HPMCAS颗粒分 离，所形成的HPMCAS颗粒不会团聚在一起。
[0044] 在造粒步骤中所使用的水的总量可以是在酯化反应步骤中所使用的反应介质总 量的12至20倍。当水的总量在该范围内时，可以防止所形成的HPMCAS颗粒聚集在一起形成 大块的现象，并且因为此处所使用的合适用量的水，故处理效率可以被提高。
[0045] 造粒步骤可以通过向水中加入反应溶液进行。
[0046] 根据本发明的一个实施方式，提供根据制备HPMCAS颗粒的方法所制备的HPMCAS粉 末。
[0047] 在HPMCAS粉末中，具有841μπι至1，190μπι的尺寸的颗粒的分数可以为25wt%或更 大，例如60 %或更大。因此，当HPMCAS粉末被溶解在溶剂中时，溶解速率会被提高，从而降低 溶解时间。溶剂可以是醇的水溶液。例如，溶剂可以是乙醇水溶液。
[0048]假设同样重量的HPMCAS粉末被溶于溶剂中，随着HPMCAS粉末的平均粒径增加， HPMCAS粉末包含的HPMCAS颗粒的总表面积会降低，因而总的溶解时间会增加。
[0049] 同时，当HPMCAS粉末的平均粒径降至150μπι或更小，该细小颗粒的表面迅速地被溶 解从而立即变粘。具有这种性质的表面可以导致与邻近颗粒的团聚，从而极有可能形成大 块。
[0050] HPMCAS粉末可以包括具有0.3至0.75的乙酰基取代度、1.6至2.0的甲氧基取代度、 0.2至0.3的羟丙氧基取代度和0.1至0.45的琥珀酰基取代度的HPMCAS颗粒。
[0051] 在下文中，本发明的实施方式将参考以下实施例被进一步地详细描述。这些实施 例仅用于说明的目的，而不是限制本发明的范围。
[0052] 实施例
[0053] 实施例1至4和比较实施例1至3 [0054](酯化反应步骤）
[0055] 将50g羟丙基甲基纤维素(HPMC，每个葡萄糖单元具有1.85的甲氧基取代度和0.27 的轻丙氧基取代度）、250g乙酸、50g乙酸钠、2(^琥泊酸酐和120g乙酸酐加入到安装有搅拌 器的1L反应器中。结果制得第一混合物。然后，通过在85°C下加热第一混合物3小时、同时搅 拌第一混合物以进行酯化反应。结果得到包括HPMCAS的第二混合物(在下文中，被称为反应 溶液)。
[0056](造粒步骤）
[0057]反应溶液的温度被调节后，将被调节温度的反应溶液滴加到具有预先确定的温度 的净化水中被造粒。结果，得到包括HPMCAS颗粒的悬浮液。
[0058](后处理步骤）
[0059] 悬浮液被过滤，生成物被用水彻底地清洗，在85 °C被干燥5小时以得到固体。
[0060] 实施例5至6
[0061]除了将反应材料的量改成使得在酯化反应步骤中使用50gHPMC(每个葡萄糖单元 具有1.85的甲氧基取代度和0.27的羟丙氧基取代度）、250g乙酸、50g乙酸钠、25g琥珀酸酐 和75g乙酸酐以外，以与实施例1至4和比较实施例1至3中的相同的方式制备固体。
[0062] 比较实施例4
[0063]以与US 4，226，981中公开的实施例1的相同的方式制备固体。即，除了在造粒步骤 中一次性将净化水加到反应溶液中而不是将反应溶液加到净化水中而不同以外，固体以与 实施例1至4和比较实施例1至3中的相同的方式被制备。
[0064] 每个实施例以及比较实施例中调节温度后的反应溶液和净化水的温度以及净化 水的量在下表1中被不出。
[0065] 表 1
[0066]
[0067]
[0068] 评价实施例
[0069] 评价实施例1
[0070] 使用下述方法分析根据实施例1、实施例3和对比实施例1所制备的固体的化学结 构，结果在图1和图2中示出。
[0071] (IR分析:红外光谱分析）
[0072] 每种固体分别以重量比100: l(KBr:固体）与KBr混合以得到混合物。然后，混合物 被压制以得到透明的圆片。接下来，使用IR分析仪(JASCO，FT-IR 4100)分析圆片以得到IR 光谱。IR光谱在图1中示出。
[0073] (XRD分析:X射线衍射分析）
[0074] 使用XRD光谱仪(Bruker AXS GmbH，D8ADVANCE)分别分析固体以得到XRD光谱。XRD 光谱在图2中示出。
[0075] 参考图1和图2，可以证实根据实施例1和2制备的固体与根据比较实施例1制备的 固体是相同的材料。由于根据比较实施例1制备的材料是以与US 4，226，981中公开的实施 例1的相同的方式制备的，可以证实材料是HPMCAS。因此，可以间接地证实根据实施例1至2 制备的固体是HPMCAS。
[0076] 评价实施例2
[0077]使用下述方法测定根据实施例1至6和比较实施例1至4分别被制备的固体的取代 度和粘度，结果在下表2中示出。根据比较实施例2和3制备的固体不具有商业意义，因为作 为目测结果，观察到它们的颗粒相互完全地粘结形成了团聚体。因此，它们被从评价实施例 2中排除 。
[0078](取代度的测量）
[0079] 通过使用HPLC(Agilent 1100series，Hewlett-Packard-Strasse 8)分析固体，得 到关于固体的成分的类型和量的数据，使用该数据测量各固体的取代度。
[0080] (粘度测量）
[0081 ]首先，将4.3g氢氧化钠溶于净化水(其中不包括碳）中，以制备1000mL氢氧化钠溶 液。然后，将2g的各固体与氢氧化钠溶液混合以制备lOOg的固体的溶液。然后，通过摇动这 些固体的溶液30分钟，固体完全被溶解其中，然后固体的溶液的温度被调节至20±0.1°C。 然后，使用乌氏粘度计(Cannon instrument公司，玻璃毛细管粘度计)测量固体溶液的粘 度。
[0082] 表 2
[0083]
[0084] 评价实施例3
[0085]根据实施例1至6和对比实施例1至4分别制得的固体的粒径分布以及它们在溶剂 中的溶解时间被测定，结果在下表3至5示出。根据比较实施例2和3制备的固体不具有商业 意义，因为作为目测结果，观察到它们的颗粒相互完全地粘结形成了团聚体。因此，它们被 从评价实施例3中排除。
[0086](总固体的粒径分布的测量）
[0087]每种固体在烘箱中被干燥以得到500g干燥固体(含水量：小于lwt % )。然后，干燥 固体被倾倒至叠放在摇筛机(Retsch，AS 200)内的5种类型的筛子(Retsch，试验筛号码16 ~20)的最上层筛上，然后筛子被完全密封。然后，在摇筛机运行15分钟以后，筛子被彼此分 离。测量被各筛子过滤的固体的分数，结果在下表3中被示出。在下表3中，超过试验筛号码 16表示被试验筛号码16的筛子滤过的固体分数，试验筛号码16~20表示已经通过试验筛号 码16的筛子并且被试验筛号码17-20号的筛子中的任意一个筛子滤过的固体分数，以及低 于试验筛号码20表示已经通过试验筛号码20的筛子的固体分数。在下表3中，对应于试验筛 号码16-20的实际粒径是841μπι至1190μπι。也就是说，试验筛号码16的筛孔尺寸为1190μπι，试 验筛号码20的筛孔尺寸为841μπι。
[0088]表 3
[0089]
[0090] 参考上表3,根据实施例1至6制备的固体比根据比较实施例1和4制备的固体具有 高分数的对应于试验筛号码16-20(即841μπι至1，190μπι)的粒径的固体。
[0091](具有小于试验筛号码20的粒径的固体的粒径分布的测量）
[0092] 使用粒径分析仪（H0RIBA，LA_950Laser Particle Size Analyzer)只分析通过了 试验筛号码20的固体的粒径分布，结果在下表4中被示出。在下表4中，D10、D50(平均粒径） 和D90分别表示对应于总体积的10 %、50 %和90 %的颗粒直径，体积通过测量颗粒直径从最 小的颗粒被累积的。此外，在下表4中，80%的跨度值是通过使用下述等式1计算得到的。
[0093] 等式 1
[0094] 80% 跨度值=(D90_D10)/D50
[0095] 此外，在下表4中，粒径中值表示对应于固体的粒径分布中累积的粒径分布的50% 的数值的颗粒直径。
[0096] 表 4
[0097]
[0098] 参考上表4,在根据实施例1至6和比较实施例1至4分别制备的固体（即HPMCAS)中， D50大于150μπι，基于本发明人的经验，当固体的D50小于150μπι时，当固体被溶解在溶剂中 时，该固体中的细小颗粒的表面迅速地溶解立即变粘，相应地颗粒与邻近颗粒团聚在一起 形成大块。
[0099](在溶剂中溶解时间的测量）
[0100] 总固体和具有粒径小于试验筛号码20的筛孔尺寸的固体完全溶解所需的溶解时 间被测量，结果在下表5中示出。特别地，各固体在烘箱中被干燥以得到30g干燥固体(含水 量:小于1 wt % )。然后，制备混合溶剂(80wt %的乙醇和20wt %的水）。然后，将干燥固体慢慢 地加至混合溶剂中，同时以200rpm搅拌混合溶剂。在这个过程中，各固体在混合溶剂中溶解 的过程被密切地观察，测量它们的溶解时间。
[0101] 表5
[0102]
[0103] 参考表5,对于总固体，根据实施例1至6分别制备的固体（即HPMCAS)的溶解时间比 根据比较实施例1和4分别制备的固体（即HPMCAS)的溶解时间更短。然而，对于具有尺寸小 于试验筛号码20的筛孔尺寸的固体，根据实施例1至6分别制备的固体的溶解时间与根据比 较实施例1和4分别制备的固体的溶解时间相近或者根据实施例1至6分别制备的固体的溶 解时间比根据比较实施例1和4分别制备的固体的溶解时间更短。
[0104] 应当理解为，这里描述的示例性实施方式应当仅被认为描述性的意义，而不是为 了限制的目的。尽管已经参照附图描述一个和多个示例性实施方式，然而本领域的普通技 术人员将理解，其中在形式和细节上可以做出各种变化而不脱离由下述权利要求所定义的 精神和范围。
【主权项】
1. 一种制备醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)颗粒的方法，所述方法包括下列 步骤： 通过在反应介质中使羟丙基甲基纤维素(HPMC)、乙酸酐和琥珀酸酐在催化剂存在下进 行酯化反应，得到包括醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)的反应溶液(酯化反应步 骤）；以及 通过连续地或间断地向水中加入所述反应溶液以形成颗粒(造粒步骤）。2. 如权利要求1所述的制备醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)颗粒的方法，其 中，在所述造粒步骤中所使用的所述反应溶液和所述水的温度分别为45°C至60°C和20°C至 3(TC〇3. 如权利要求1所述的制备醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)颗粒的方法，其 中，在所述造粒步骤中所使用的所述水的总量是在所述酯化反应步骤中所使用的所述反应 介质的总量的12倍至20倍。4. 一种根据如权利要求1至3中任一项所述的方法所制备的醋酸羟丙基甲基纤维素琥 珀酸酯(HPMCAS)粉末，其中，具有841μπι至1190μπι的尺寸的颗粒的分数为25重量％以上。5. 如权利要求4所述的醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)粉末，其中，所述醋酸 羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)粉末包含每个葡萄糖单元具有0.3至0.75的乙酰基取 代度、1.6至2.0的甲氧基取代度、0.2至0.3的羟丙氧基取代度和0.1至0.45的琥珀酰基取代 度的醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)颗粒。
【文档编号】C08B15/02GK105940015SQ201480071899
【公开日】2016年9月14日
【申请日】2014年12月15日
【发明人】邦成桓, 申珠熙, 孙晋洌, 朴庆烈, 全晸熙, 丁至善, 李尚晔
【申请人】乐天精密化学株式会社