盐酸普拉克索中间体的合成方法
【专利摘要】本发明公开了一种盐酸普拉克索中间体的合成方法，包括以下步骤：在惰性气体的保护下，将硼氢化钾和路易斯酸加入到溶剂中，形成还原体系；将(S)?2?氨基?6?丙酰胺基?4,5,6,7?四氢苯并噻唑加入到还原体系中进行反应，制得盐酸普拉克索中间体。本发明的盐酸普拉克索中间体的合成方法，避免使用易燃易爆的还原剂如氢化铝锂、红铝以及剧毒还原剂如硼烷，反应安全。
【专利说明】
盐酸普拉克索中间体的合成方法
技术领域
[0001 ]本发明涉及一种盐酸普拉克索中间体的合成方法。
【背景技术】
[0002] 盐酸普拉克索(？抑111丨。61〇16(1;[117(11'0(311101^(16)，化学名称是（3)-2-氨基-6-丙氨 基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑二盐酸盐一水合物，分子式C1QH17N3S · 2HC1 · H20,商品名森福 罗。普拉克索是一种多巴胺促效药，为新一代非麦角类选择性多巴胺D2和D3受体激动剂，它 可有效的改善早起和晚期帕金森疾病患者的运动症状，同时缓解伴发的抑郁症状，保护神 经、延缓疾病进展。盐酸普拉克索结构式如下：
[0004] (S)-2-氨基-6-丙氨基_4,5,6,7_四氢苯并噻唑是制备盐酸普拉克索的重要中间 体，目前国内外对其合成方法均有研究，专利文件W02006097014，采用（S)-2-氨基-6-丙酰 胺基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑为原料，四氢呋喃为溶剂，硼氢化钠和BF 3乙醚溶液进行还原 反应，反应过程生成硼烷直接参与反应，避免了硼烷的保存以及运输，这种工艺缺点是反应 过程生成硼烷，同时BF3剧毒，遇潮立即水解，同时反应收率低，生产升本较高。
[0005] 公开专利201510006650.1同样采用（S)-2-氨基-6-丙酰胺基-4，5，6，7-四氢苯并 噻唑为原料，在甲苯溶液中用红铝进行还原反应，纯度加高，杂质较少，但红铝是一种极其 易燃易爆的还原试剂，在运输、称量以及投料过程都需要特殊设备，导致生产成本和防护成 本加高，不利于工业化生产。
【发明内容】
[0006] 为了解决上述技术问题，本发明提供了一种盐酸普拉克索中间体的合成方法。
[0007] 本发明提供了一种盐酸普拉克索中间体的合成方法，具体包括以下步骤：
[0008] (1)在惰性气体的保护下，将硼氢化钾和路易斯酸加入到溶剂中，形成还原体系；
[0009] (2)将(S)-2-氨基-6-丙酰胺基_4,5,6,7_四氢苯并噻唑加入到还原体系中进行反 应，制得盐酸普拉克索中间体。
[0010] 其中，路易斯酸包括氯化铁、氯化铝、氯化锂中的一种。
[0011] 其中，路易斯酸、硼氢化钾和(S)-2-氨基-6-丙酰胺基_4,5,6,7_四氢苯并噻唑的 摩尔比为1:1:1~3:3:1。
[0012]其中，步骤(2)之后还包括：
[0013] (3)将含有盐酸普拉克索中间体的溶液降温至-5~_15°C，并滴入浓盐酸；
[0014] (4)3~5h后，用碳酸钾溶液将反应溶液的pH值调整至9~10,并用溶剂萃取分液， 有机相经过滤、浓缩得到盐酸普拉克索中间体的粗相。
[0015] 其中，溶剂的体积用量为(S)-2_氨基-6-丙酰胺基_4,5,6,7_四氢苯并噻唑重量的 4.0 ~10.0 倍。
[0016]其中，步骤(1)和步骤(2)之间还包括：
[0017] (21)对还原体系进行搅拌4~8h;
[0018] 步骤(2)包括:将（S)-2-氨基-6-丙酰胺基-4，5,6,7-四氢苯并噻唑加入到还原体 系后，升温至回流，保持回流4~8个小时，至反应结束。
[0019] 其中，步骤⑷包括：
[0020] 室温搅拌1~2h后，升温至回流，保持回流1~4h后降至室温，然后调整PH值。
[0021]其中，步骤⑷包括：
[0022]使用30 %的碳酸钾溶液将反应溶液的pH值调整至9~10,并萃取分液，有机相经饱 和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到盐酸普拉克索中间体的粗相。
[0023]其中，溶剂包括乙醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃以及甲基叔丁基醚中的一种。
[0024]其中，惰性气体包括氮气。
[0025] 与现有技术相比，本发明的具有有益效果：
[0026] (1)本发明的盐酸普拉克索中间体的合成方法，利用路易斯酸提高硼氢化钾的活 性，使其还原性等同或大于硼氢化钠，进而提高了（S)-2_氨基-6-丙酰胺基_4,5,6,7_四氢 苯并噻唑的还原效率，提高了盐酸普拉克索的合成量，具有重要的市场价值。
[0027] (2)本发明的盐酸普拉克索中间体的合成方法，避免使用易燃易爆的还原剂如氢 化铝锂、红铝以及剧毒还原剂如硼烷，反应安全。
[0028] (3)本发明的盐酸普拉克索中间体的合成方法，使用硼氢化钾作为反应物，并配合 路易斯酸催化，配合各项反应条件的控制，可以达到与硼氢化钠同样的还原效果，不但反应 条件简单而且设备成本和反应物成本相对较低，避免了使用的硼氢化钠造价贵，且易潮解 的缺陷，具有重要的应用价值。 具体实施例
[0029]为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例， 对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施 例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性 劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。需要说明的是，在不冲突 的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互任意组合。
[0030] 盐酸普拉克索中间体的合成方法，具体包括步骤：
[0031] (1)在惰性气体的保护下，将硼氢化钾和路易斯酸加入到溶剂中，形成还原体系。
[0032] (21)对还原体系进行搅拌1~3h;
[0033] (2)将(S)-2_氨基-6-丙酰胺基-4,5,6,7_四氢苯并噻唑加入到还原体系中进行 反应，制得盐酸普拉克索中间体；
[0034] 步骤(2)还包括:将（S)-2-氨基-6-丙酰胺基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑加入到还原 体系后，升温至回流，生成盐酸普拉克索中间体，保持回流4~8个小时，至反应结束，制得普 拉克索中间体。
[0035] (3)将含有盐酸普拉克索中间体的溶液降温至-5~_15°C，并滴入浓盐酸。进一步 地，步骤(3)为反应结束后，将反应溶液降温至-10°C，并滴入浓盐酸。
[0036] (4)3~5h后，用碳酸钾溶液将反应溶液的pH值调整至9~10,并用溶剂萃取分液， 有机相经过滤、浓缩得到盐酸普拉克索中间体的粗相。具体地，步骤(4)包括使用30%的碳 酸钾溶液将反应溶液的pH值调整至9~10,并萃取分液，有机相经饱和盐水洗涤、无水硫酸 钠干燥、过滤、浓缩得到盐酸普拉克索中间体的粗相。
[0037] 步骤(4)还包括:室温搅拌1~2h后，升温至回流，保持回流1~4h后降至室温，然后 用碳酸钾溶液调整PH值。
[0038] 其中，路易斯酸、硼氢化钾和(S)-2_氨基-6-丙酰胺基_4,5,6,7_四氢苯并噻唑的 摩尔比为 1.0:1.0:1.0 ~3:3:1。
[0039] 溶剂的体积用量为(S)-2_氨基-6-丙酰胺基_4,5,6,7_四氢苯并噻唑重量的4.0~ 10.0倍。
[0040]路易斯酸包括氯化铁、氯化铝、氯化锂中的一种。
[0041 ]溶剂包括乙醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃以及甲基叔丁基醚中的一种。
[0042]惰性气体为氮气。
[0043]为能够更进一步清楚地说明本发明的技术方案，下面将通过具体实施例的形式对 本发明的盐酸普拉克索中间体的合成方法进行具体、详细的描述。
[0044] 实施例1合成方法1
[0045] 合成方法1具体包括步骤：
[0046] (1)氮气保护下，将37.4g氯化锂溶于800ml四氢呋喃中，加入53.94g硼氢化钾，三 乙胺50g。
[0047] (2)室温下搅拌2小时。
[0048] (3)再加入中间体(S)-2-氨基-6-丙酰胺基_4,5,6,7_四氢苯并噻唑112.5g，体系 升温至回流，保持回流8小时，利用TLC跟踪反应至结束。
[0049] (3)体系冷却至_5°C，加入125g浓盐酸。
[0050] (4)室温搅拌lh后升温至回流，保持回流4小时。体系降至室温后，用30%碳酸钾水 溶液调节pH=9~10，搅拌1小时，静置分液，下层水相用200ml四氢呋喃再萃取一次，合并有 机相，有机相依次经饱和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、抽滤及减压浓缩得到类白色固体，用 1L乙酸乙酯进行重结晶，得到白色固体78.5g，收率为74.7%。
[0051 ]实施例2合成方法2 [0052]合成方法2具体包括步骤：
[0053] (1)氮气保护下，将56. lg无水氯化锂溶于800ml无水四氢咲喃中，加入53.94g硼氢 化钾，三乙胺50g。
[0054] (21)室温下搅拌2小时，再加入中间体(S)-2-氨基-6-丙酰胺基-4,5,6,7-四氢苯 并噻唑112.5g，体系升温至回流，保持回流8小时，利用TLC跟踪反应至结束。
[0055] (3)体系冷却至-5Γ，加入125g浓盐酸。
[0056] (4)室温搅拌lh后升温至回流，保持回流4小时。体系降至室温后，用30%碳酸钾水 溶液调节pH=9~10，搅拌1小时，静置分液，下层水相用200ml四氢呋喃再萃取一次，合并有 机相，有机相依次经饱和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、抽滤及减压浓缩得到类白色固体，用 1L乙酸乙酯进行重结晶，得到盐酸普拉克索中间体80.5g，收率为76.4%。
[0057]实施例3合成方法3 [0058]合成方法3具体包括以下步骤：
[0059] (1)氮气保护下，将74.8g无水氯化锂溶于800ml无水四氢呋喃中，加入53.94g硼氢 化钾，三乙胺50g。
[0060] (2)室温下搅拌2小时，再将加入中间体(S)-2-氨基-6-丙酰胺基-4,5,6,7-四氢 苯并噻唑112.5g，体系升温至回流，保持回流5小时，利用TLC跟踪反应至结束。
[0061 ] (3)体系冷却至-5°c，加入125g浓盐酸。
[0062] (4)室温搅拌lh后升温至回流，保持回流4小时。体系降至室温后，用30%碳酸钾水 溶液调节pH=9~10，搅拌1小时，静置分液，下层水相用200ml四氢呋喃再萃取一次，合并有 机相，有机相依次经饱和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、抽滤及减压浓缩得到类白色固体，用 1L乙酸乙酯进行重结晶，得到白色固体82.3g，收率为78.2 %。
[0063]实施例4合成方法4 [0064]合成方法4具体包括以下步骤：
[0065] (1)氮气保护下，将409 · 5g氯化锌溶于800ml甲基四氢呋喃中，加入162g硼氢化钾， 三乙胺50g。
[0066] (2)室温下搅拌1小时。
[0067] (3)再加入中间体(S)-2-氨基-6-丙酰胺基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑2258，体系升 温至回流，保持回流6小时，利用TLC跟踪反应至结束。
[0068] (3)体系冷却至-1(TC，加入125g浓盐酸；
[0069] (4)室温搅拌2h后升温至回流，保持回流1小时。体系降至室温后，用30%碳酸钾水 溶液调节pH=9,搅拌1小时，静置分液，下层水相用200ml甲基四氢呋喃再萃取一次，合并有 机相，有机相依次经饱和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、抽滤及减压浓缩得到类白色固体，用 1L乙酸乙酯进行重结晶，得到盐酸普拉克索中间体粗体164.58g，收率为78.0%。
[0070] 实施例5合成方法5
[0071] 合成方法5具体包括以下步骤：
[0072] (1)氮气保护下，将133.5g氯化铝溶于800ml甲基四氢呋喃中，加入53.94g硼氢化 钾，三乙胺50g。
[0073] (2)室温下搅拌3小时。
[0074] (3)再加入中间体(S)-2-氨基-6-丙酰胺基_4,5,6,7_四氢苯并噻唑225g，体系升 温至回流，保持回流7小时，利用TLC跟踪反应至结束。
[0075] (3)体系冷却至-15Γ，加入125g浓盐酸。
[0076] (4)室温搅拌2h后升温至回流，保持回流1小时。体系降至室温后，用30%碳酸钾水 溶液调节pH=10,搅拌1小时，静置分液，下层水相用200ml甲基四氢呋喃再萃取一次，合并 有机相，有机相依次经饱和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、抽滤及减压浓缩得到类白色固体， 用1L乙酸乙酯进行重结晶，得到盐酸普拉克索中间体粗体162.9g，收率为77.2%。
[0077]对比例1 参见 CN 102442972
[0078] 将（S)(-)2-氨基-6-丙酰氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑（227.338，1111〇1)加入到四 氢呋喃（2270ml)中，搅拌使其溶解，然后快速加入硼氢化钠(37.83g，lmol)搅拌，然后降温 至-30°(：，然后在-30~-5°(：下缓慢滴加12(101.528,0.40111〇1)与四氢呋喃253.81111(12的质 量浓度为40% )的溶液，滴毕，缓慢升温至40°C，保温反应6h，然后冷却至10°C以下，先滴加 水18ml，避免反应过于激烈，然后滴加质量分数为37%的盐酸454ml然后缓慢升温至40°C， 保持30min，然后用减压蒸馏的方法回收四氢呋喃，回收完毕后，剩余溶液用30 %氢氧化钠 溶液调节pH = 12，析出大量固体，降温至10 °C以下，搅拌30mi η，用布氏漏斗抽滤，水600ml洗 涤2次，40°C鼓风烘干得白色固体（S)-(-)2-氨基-6-丙氨基_4,5,6,7_四氢苯并噻唑 (197.64 8，摩尔收率93.52%)。
[0079] 通过对比可知，本发明的盐酸普拉克索中间体的制备方法与对比例的反应设备均 是常规的实验制备设备，并且二者的反应条件均是非常容易达到，并且最后反应的收率接 近，由此可知，运用本发明的方法，完全可以用硼氢化钾代替硼氢化钠进行盐酸普拉克索中 间体的制备，从而避免了硼氢化钠价格贵、易潮解不易保存的特点。
[0080] 综上所述，本发明的盐酸普拉克索中间体的合成方法，具有以下有益效果：
[0081] (1)本发明的盐酸普拉克索中间体的合成方法，利用路易斯酸提高硼氢化钾的活 性，使其还原性等同或大于硼氢化钠，进而提高了（S)-2_氨基-6-丙酰胺基_4,5,6,7_四氢 苯并噻唑的还原效率，提高了盐酸普拉克索的合成量，具有重要的市场价值。
[0082] (2)本发明的盐酸普拉克索中间体的合成方法，避免使用易燃易爆的还原剂如氢 化铝锂、红铝以及剧毒还原剂如硼烷，反应安全。
[0083] (3)本发明的盐酸普拉克索中间体的合成方法，使用硼氢化钾作为反应物，并配合 路易斯酸催化，配合各项反应条件的控制，可以达到与硼氢化钠同样的还原效果，不但反应 条件简单而且设备成本和反应物成本相对较低，避免了使用的硼氢化钠造价贵，且易潮解 的缺陷，具有重要的应用价值。
[0084] 上面描述的内容可以单独地或者以各种方式组合起来实施，而这些变型方式都在 本发明的保护范围之内。
[0085]需要说明的是，在本文中，术语"包括"、"包含"或者其任何其他变体意在涵盖非排 他性的包含，从而使得包括一系列要素的物品或者设备不仅包括那些要素，而且还包括没 有明确列出的其他要素，或者是还包括为这种物品或者设备所固有的要素。在没有更多限 制的情况下，由语句"包括……"限定的要素，并不排除在包括所述要素的物品或者设备中 还存在另外的相同要素。
[0086]以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，仅仅参照较佳实施例对本发 明进行了详细说明。本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改 或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围，均应涵盖在本发明的权利要求范 围当中。
【主权项】
1. 一种盐酸普拉克索中间体的合成方法，其特征在于，包括以下步骤： (1) 在惰性气体的保护下，将硼氢化钾和路易斯酸加入到溶剂中，形成还原体系； (2) 将(S)-2-氨基-6-丙酰胺基_4,5,6,7_四氢苯并噻唑加入到还原体系中进行反应， 制得盐酸普拉克索中间体。2. 如权利要求1所述的合成方法，其特征在于， 路易斯酸包括氯化铁、氯化铝、氯化锂中的一种。3. 如权利要求1所述的合成方法，其特征在于， 路易斯酸、硼氢化钾和(S)-2-氨基-6-丙酰胺基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑的摩尔比为1: 1:1~3:3:1〇4. 如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(2)之后还包括： (3) 将含有盐酸普拉克索中间体的溶液降温至_5~-15°C，并滴入浓盐酸； (4) 3~5h后，用碳酸钾溶液将反应溶液的pH值调整至9~10,并用溶剂萃取分液，有机 相经过滤、浓缩得到盐酸普拉克索中间体的粗相。5. 如权利要求1、2、3、4中的任意一项所述的合成方法，其特征在于， 溶剂的体积用量为(S)-2-氨基-6-丙酰胺基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑重量的4.0~10.0 倍。6. 如权利要求1、2、3、4中的任意一项所述的合成方法，其特征在于，所述步骤（1)和步 骤(2)之间还包括： (21)对还原体系进行搅拌4~8h; 所述步骤(2)包括:将(S)-2-氨基-6-丙酰胺基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑加入到还原体 系后，升温至回流，保持回流4~8个小时，至反应结束。7. 如权利要求3所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(4)包括： 室温搅拌1~2h后，升温至回流，保持回流1~4h后降至室温，然后调整PH值。8. 如权利要求3或7所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(4)包括： 使用30%的碳酸钾溶液将反应溶液的pH值调整至9~10,并萃取分液，有机相经饱和盐 水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到盐酸普拉克索中间体的粗相。9. 如权利要求1、2、3、4中的任意一项所述的合成方法，其特征在于， 溶剂包括乙醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃以及甲基叔丁基醚中的一种。10. 如权利要求1、2、3、4中的任意一项所述的合成方法，其特征在于， 惰性气体包括氮气。
【文档编号】C07D277/82GK105936629SQ201610189106
【公开日】2016年9月14日
【申请日】2016年3月28日
【发明人】王艳峰, 张丽华, 赵宏伟, 季丽萍, 王洁婷, 盛丽
【申请人】赤峰赛林泰药业有限公司