一种普鲁卡因胺药物中间体对氨基苯甲酸的合成方法
【专利摘要】本发明提供了一种普鲁卡因胺药物中间体对氨基苯甲酸的合成方法，将对硝基苯甲酸与氯化钴粉末加入到2,5?二甲基苄胺溶液中，缓慢升温，反应，降温、洗涤，加入碳酸氢钾溶液，再升温，继续反应，抽滤、洗涤，加入到乙二胺溶液中，升温生成沉淀、过滤、减压浓缩、再过滤，加入草酸溶液、浓缩、降温滤出固体、脱水剂脱水，得对氨基苯甲酸。
【专利说明】
-种普鲁卡因胺药物中间体对氨基苯甲酸的合成方法
技术领域
[0001] 本发明设及一种医药中间体的制备方法，属于有机合成领域，尤其设及一种普鲁 卡因胺药物中间体对氨基苯甲酸的合成方法。
【背景技术】
[0002] 普鲁卡因胺药物用于阵发性屯、动过速、屯、房颤动和屯、房扑动，常与奎尼下交替使 用。本品属Ia类抗屯、律失常药。该药可增加屯、房的有效不应期，降低屯、房、浦肯野纤维和屯、 室肌的传导速度，通过升高阔值而降低屯、房、普肯野纤维、屯、室的兴奋性，延长不应期及抑 制舒张期除极，降低自律性。对屯、肌收缩性的抑制作用较弱，可轻度减低屯、输出量。间接抗 胆碱作用弱于奎尼下，小量即可使房室传导加速，用量偏大则直接抑制房室传导。本品有直 接扩血管作用，但不阻断a受体。其代谢产物N-乙酷普鲁卡因胺具有药理活性。用量12μg/ml 时产生毒性反应。本品吸收较快而完全，广泛分布于全身，75%集中在血液丰富的组织内。 表观分布容积约1.75~2.化Ag。蛋白结合率为15%~20%。半衰期约为2~3小时，因乙酷 化速度而异，屯、、肾功能衰竭者可延长。约25%经肝脏代谢成N-乙酷普鲁卡因胺。乙酷化速 度受遗传因素影响，中国大多数人为快乙酷化型，乙酷化快者血中乙酷化代谢物可较原形 药的浓度高2~3倍。饮酒可增加原形药的乙酷化，因此原药总的清除增加，血及尿中N-乙酷 普鲁卡因胺与原药比值也增加。N-乙酷普鲁卡因胺的tl/泌约为6小时。肾功能障碍者体内 蓄积量可超过原药;血液透析可清除原药及N-乙酷普鲁卡因胺。静注后即刻起效。有效血药 浓度2~lOiig/ml，中毒血药浓度1化g/ml W上。该药30%~60% W原形经肾排出，N-乙酷普 鲁卡因胺主要经肾清除，原药的6%~52% W乙酷化形从肾清除。对氨基苯甲酸作为普鲁卡 因胺药物中间体，其合成方法优劣对于提高药物合成产品质量，减少副产物含量具有重要 经济意义。
[0003] 沈文斌(沈文斌，王庆锋，陈伟兴，白俊峰.对氨基苯甲酸合成新法[J].江苏化工， 1997，01:28-53.)采用对苯二甲酸为原料经甲醋化、单皂化、氨解、化fmann降解等反应合成 对氨基苯甲酸，但是运种合成方法过于复杂，反应中间环节多，反应时间长，超过12小时，同 时反应收率也不高，低于70%，因此，缩短反应时间，提高反应收率，有必要提出一种新的合 成方法。
【发明内容】
[0004] 基于【背景技术】存在的技术问题，本发明提出了一种普鲁卡因胺药物中间体对氨基 苯甲酸的合成方法。
[0005] -种普鲁卡因胺药物中间体对氨基苯甲酸的合成方法，包括如下步骤：
[0006] A、在安装有回流冷凝器的反应容器中，加入对硝基苯甲酸(化学式2)0.26mol，氯 化钻粉末0.32mol，2，5-二甲基节胺溶液600-700ml，缓慢升高溶液溫度至70-76°C，升溫过 程持续时间为3-4h，控制揽拌速度90-130巧m，反应70-90min;
[0007] B、降低溶液溫度至10-15°C，溶液用500-600ml硫酸钢溶液洗涂，加入碳酸氨钟溶 液200ml，升高溶液溫度至45-50°C，保持70-90min;
[000引 C、抽滤，滤饼用硝基乙烧溶液洗涂，将洗涂后的滤饼加入到300ml乙二胺溶液中， 升高溶液溫度至60-65°C，生成沉淀，过滤，将滤液和洗涂液混合，减压浓缩，再过滤，加入草 酸溶液300ml，浓缩，降低溶液溫度至10-16°C，滤出固体，脱水剂脱水，得对氨基苯甲酸(化 学式1)。
[0009] 优选的，所述的2,5-二甲基节胺溶液质量分数为20-29%。
[0010] 优选的，所述的硫酸钢溶液质量分数为30-41 %。
[0011] 优选的，所述的碳酸氨钟溶液质量分数为25-36%。
[0012] 优选的，所述的硝基乙烧溶液质量分数为40-52%。
[0013] 优选的，所述的乙二胺溶液质量分数为50-63%。
[0014] 优选的，所述的草酸溶液质量分数为20-32%。
[0015] 优选的，所述的脱水剂为五氧化二憐、固体氨氧化钢中的任意一种。
[0016] 整个反应过程可用如下反应式表示：
[0017]
[0018] 相比于【背景技术】公开的合成方法，本发明提供的普鲁卡因胺药物中间体对氨基苯 甲酸的合成方法，反应时间大大缩短，反应收率也大大提高，同时本发明提供了一种新的合 成路线，为进一步提升反应收率打下了良好的基础。
【附图说明】
[0019] 图1是硫酸钢溶液的质量分数对反应收率的影响的正态分布图。其中，横坐标为硫 酸钢溶液的质量分数;纵坐标为反应收率；
[0020] 图2是碳酸氨钟溶液的质量分数对反应收率的影响的正态分布图。其中，横坐标为 碳酸氨钟溶液的质量分数;纵坐标为反应收率；
[0021] 图3是硝基乙烧溶液的质量分数对反应收率的影响的正态分布图。其中，横坐标为 硝基乙烧溶液的质量分数;纵坐标为反应收率；
[0022] 图4是乙二胺溶液的质量分数对反应收率的影响的正态分布图。其中，横坐标为乙 二胺溶液的质量分数;纵坐标为反应收率。
【具体实施方式】
[0023] 实施例1:
[0024] -种普鲁卡因胺药物中间体对氨基苯甲酸的合成方法，按照W下步骤进行：
[0025] A、在安装有回流冷凝器的反应容器中，加入对硝基苯甲酸0.26mol，氯化钻粉末 0.32111〇1，质量分数为24%的2,5-二甲基节胺溶液7001111，缓慢升高溶液溫度至76°(：，升溫过 程持续时间为4h，控制揽拌速度13化pm，反应90min;
[00%] B、降低溶液溫度至15°C，溶液用600ml质量分数为35%硫酸钢溶液洗涂，加入质量 分数为30%碳酸氨钟溶液200ml，升高溶液溫度至45-50°C，保持70-90min;
[0027] C、抽滤，滤饼用质量分数为45%硝基乙烧溶液洗涂，将洗涂后的滤饼加入到300ml 质量分数为56%的乙二胺溶液中，升高溶液溫度至65°C，生成沉淀，过滤，将滤液和洗涂液 混合，减压浓缩，再过滤，加入质量分数为27 %的草酸溶液300ml，浓缩，降低溶液溫度至16 °C，滤出固体，五氧化二憐脱水剂脱水，得对氨基苯甲酸30.63g，收率86%。
[002引实施例2:
[0029] -种普鲁卡因胺药物中间体对氨基苯甲酸的合成方法，按照W下步骤进行：
[0030] A、在安装有回流冷凝器的反应容器中，加入对硝基苯甲酸0.26mol，氯化钻粉末 0.32mol，质量分数为20%的2，5-二甲基节胺溶液600ml，缓慢升高溶液溫度至70°C，升溫过 程持续时间为化，控制揽拌速度90巧m，反应70min;
[0031] B、降低溶液溫度至10°C，溶液用500ml质量分数为30%的硫酸钢溶液洗涂，加入质 量分数为25 %碳酸氨钟溶液200ml，升高溶液溫度至45°C，保持70min;
[0032] C、抽滤，滤饼用质量分数为40%的硝基乙烧溶液洗涂，将洗涂后的滤饼加入到 300ml质量分数为50%的乙二胺溶液中，升高溶液溫度至60°C，生成沉淀，过滤，将滤液和洗 涂液混合，减压浓缩，再过滤，加入质量分数为20 %的草酸溶液300ml，浓缩，降低溶液溫度 至1 (TC，滤出固体，五氧化二憐脱水剂脱水，得对氨基苯甲酸28.44g，收率80 %。
[0033] 实施例3:
[0034] -种普鲁卡因胺药物中间体对氨基苯甲酸的合成方法，按照W下步骤进行：
[0035] A、在安装有回流冷凝器的反应容器中，加入对硝基苯甲酸0.26mol，氯化钻粉末 0.32mol，质量分数为23%的2，5-二甲基节胺溶液650ml，缓慢升高溶液溫度至73°C，升溫过 程持续时间为化，控制揽拌速度12化pm，反应SOmin;
[0036] B、降低溶液溫度至12°C，溶液用550ml质量分数为36 %硫酸钢溶液洗涂，加入质量 分数为28%碳酸氨钟溶液200ml，升高溶液溫度至45-50°C，保持70-90min;
[0037] C、抽滤，滤饼用质量分数为47%硝基乙烧溶液洗涂，将洗涂后的滤饼加入到300ml 质量分数为56 %乙二胺溶液中，升高溶液溫度至62 °C，生成沉淀，过滤，将滤液和洗涂液混 合，减压浓缩，再过滤，加入质量分数为27%草酸溶液300ml，浓缩，降低溶液溫度至13°C，滤 出固体，固体氨氧化钢脱水剂脱水，得对氨基苯甲酸29.21g，收率82%。
[0038] 实施例1-3的反应时间均不超过8小时，且收率均高于80%，故本发明所提供的合 成方法比【背景技术】中的合成方法，反应时间大大缩短，收率大大提高。
[0039] 下面将实施例4-9与实施例1进行对比，研究反应中各溶液的质量百分比对收率的 影响。
[0040] 实施例4:
[0041] 将实施例1中的2,5-二甲基节胺溶液的质量分数进行调节，其余制备条件与原料 配比与实施例1相同，得到反应收率如下：
[0042] 表一:2，5-二甲基节胺溶液的质量分数对反应收率的影响
[0043]
[0044] 由实施例4可知，2，5-二甲基节胺溶液的质量分数过高或过低均会影响反应收率， 质量分数过低对反应收率的影响较大，而过高则影响不大，反应收率的峰值出现在2，5-二 甲基节胺溶液的质量分数为20-29 %时。
[0045] 实施例5:
[0046] 将实施例1中的硫酸钢溶液的质量分数进行调节，其余制备条件与原料配比与实 施例1相同，得到反应收率如下：
[0047] 表二:硫酸钢溶液的质量分数对反应收率的影响 「rwviQl
[0049]由实施例5可知，硫酸钢溶液的质量分数过高或过低均会影响反应收率，其与反应 收率成正态分布(图1 )，峰值出现在质量分数为30-41 %。
[(K)加]实施例6:
[0051] 将实施例1中的碳酸氨钟溶液的质量分数进行调节，其余制备条件与原料配比与 实施例1相同，得到反应收率如下：
[0052] 表碳酸氨钟溶液的质量分数对反应收率的影响 [0nwl
[0054]由实施例6可知，碳酸氨钟溶液的质量分数过高或过低均会影响反应收率，其与反 应收率成正态分布(图2 )，峰值出现在质量分数为25-36 %。
[0化5] 实施例7:
[0056] 将实施例1中的硝基乙烧溶液的质量分数进行调节，其余制备条件与原料配比与 实施例1相同，得到反应收率如下：
[0057] 表四：硝基乙烧溶液的质量分数对反应收率的影响 [0化引
[0059] 由实施例7可知，硝基乙烧溶液的质量分数过高或过低均会影响反应收率，其与反 应收率成正态分布(图3)，峰值出现在质量分数为40-52 %。
[0060] 实施例8:
[0061] 将实施例1中的乙二胺溶液的质量分数进行调节，其余制备条件与原料配比与实 施例1相同，得到反应收率如下：
[0062] 表五:乙二胺溶液的质量分数对反应收率的影响
[0064]~由实施例8可知，乙二胺溶液的质量分数过高或过低均会影响反应收率，其与反应 收率成正态分布(图4)，峰值出现在质量分数为50-63%。
[0(?日]实施例9:
[0066] 将实施例1中的草酸溶液的质量分数进行调节，其余制备条件与原料配比与实施 例1相同，得到反应收率如下：
[0067] 表六:草酸溶液的质量分数对反应收率的影响 [006引
LQQ69」 由实施例9可知，反应收率会随看早酸浴液的妨量分数的提高化升高，但妨量分数 高于20% W后，提升速度明显放缓，故考虑成本，优选的质量分数为20-32%。
[0070] W上实施例所述，仅为本发明较佳的【具体实施方式】，但本发明的保护范围并不局 限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明掲露的技术范围内，根据本发明的技术 方案及其发明构思加 W等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
【主权项】
1. 一种普鲁卡因胺药物中间体对氨基苯甲酸的合成方法，其特征在于，包括如下步骤： A、 在安装有回流冷凝器的反应容器中，加入对硝基苯甲酸0.26mol，氯化钴粉末 0.32mol，2，5-二甲基苄胺溶液600-700ml，缓慢升高溶液温度至70-76°C，升温过程持续时 间为3-4h，控制搅拌速度90-130rpm，反应70-90min; B、 降低溶液温度至10_15°C，溶液用500-600ml硫酸钠溶液洗涤，加入碳酸氢钾溶液 200ml，升高溶液温度至45-50°C，保持70-90min; C、 抽滤，滤饼用硝基乙烷溶液洗涤，将洗涤后的滤饼加入到300ml乙二胺溶液中，升高 溶液温度至60-65 °C，生成沉淀，过滤，将滤液和洗涤液混合，减压浓缩，再过滤，加入草酸溶 液300ml，浓缩，降低溶液温度至10-16Γ，滤出固体，脱水剂脱水，得对氨基苯甲酸。2. 如权利要求1所述的普鲁卡因胺药物中间体对氨基苯甲酸的合成方法，其特征在于， 所述的2，5-二甲基苄胺溶液质量分数为20-29%。3. 如权利要求1所述的普鲁卡因胺药物中间体对氨基苯甲酸的合成方法，其特征在于， 所述的硫酸钠溶液质量分数为30-41 %。4. 如权利要求1所述的普鲁卡因胺药物中间体对氨基苯甲酸的合成方法，其特征在于， 所述的碳酸氢钾溶液质量分数为25-36%。5. 如权利要求1所述的普鲁卡因胺药物中间体对氨基苯甲酸的合成方法，其特征在于， 所述的硝基乙烷溶液质量分数为40-52%。6. 如权利要求1所述的普鲁卡因胺药物中间体对氨基苯甲酸的合成方法，其特征在于， 所述的乙二胺溶液质量分数为50-63%。7. 如权利要求1所述的普鲁卡因胺药物中间体对氨基苯甲酸的合成方法，其特征在于， 所述的草酸溶液质量分数为20-32%。8. 如权利要求1所述的普鲁卡因胺药物中间体对氨基苯甲酸的合成方法，其特征在于， 所述的脱水剂为五氧化二磷、固体氢氧化钠中的任意一种。
【文档编号】C07C227/04GK105924366SQ201610292434
【公开日】2016年9月7日
【申请日】2016年5月5日
【发明人】廖如佴
【申请人】成都卡迪夫科技有限公司