一种抗禽流感药物达菲还原剂三乙基硅烷的制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种抗禽流感药物达菲还原剂三乙基硅烷的制备方法，本发明的目的是要解决三乙基硅烷合成方法存在生产成本高和反应条件苛刻的问题，以卤乙烷、金属、引发剂为原料，在少量醚类和芳烃（二甲苯或均三甲苯）的混合溶剂中进行格氏反应，制成乙基溴化镁溶液，再与三氯硅烷进行缩合反应，反应液后处理，进行精馏，收集107~109℃的蒸馏物，即得含量99.2%以上的三乙基硅烷，继续蒸馏收集110℃以上的芳烃溶剂，进行回收再利用，产品收率达90%以上，溶剂回收率达92%以上，此制备方法反应条件温和，对设备要求低，污染小，操作简便，得到的产品质量高，收率高，溶剂回收高，便于工业化生产。
【专利说明】
一种抗禽流感药物达菲还原剂三乙基硅烷的制备方法
技术领域
[0001] 本发明属于医药中间体的制备技术领域，具体涉及一种抗禽流感药物达菲还原剂 三乙基硅烷的制备方法。
【背景技术】
[0002] 达菲，为抗禽流感药物奥司他韦的商品名，是一种高效、高选择性神经氨酸酶抑制 剂，口服用药对常见的甲型、乙型流感病毒及其变异株有强有效的抗病毒能力，此类药毒性 低，不易引起抗病性且耐受性好，是目前抗流感化学治疗药物中前景最好的一种。
[0003] 三乙基硅烷是一种通用的硅烷基还原剂，在抗禽流感药物达菲合成过程中用作还 原剂，在Lewis酸存在下把羰基还原成亚甲基，目前三乙基硅烷的制备方法在GB 795，185和 GB 781，533有见，GB 795,185描述了用三乙基氟硅烷在钠存在下氢化制备三乙基硅烷的合 成方法，该方法反应温度达300°C，收率90%，但该方法反应温度高，三乙基氟硅烷价格高，不 适合工业化生产，GB 781，533公开了三乙基氟硅烷与二乙基铝氯硅烷反应制备三乙基硅烷 的方法，但该方法得到的是三乙基硅烷和二乙基氟硅烷的混合物，三乙基硅烷只占总重量 的25.6%，提纯麻烦，且三乙基硅烷收率低，因此需开发出适合工业化生产的工艺来满足市 场需要。
[0004] 传统的三乙基硅烷的制备方法还有三氯硅烷与卤乙烷、镁在低沸点醚溶剂中进行 格氏、缩合反应，但低沸点醚类溶剂挥发性强，对操作人员身体损害大，需要很强的降温能 力，对设备要求高，溶剂消耗量大，回收率低，原材料的采购、运输、储存、使用对设备要求 高，后处理时，采用蒸馏方法，需先蒸出溶剂，再蒸出产品，产品的蒸出率低，不利于三乙基 硅烷的安全工业化生产。
[0005] 本发明在传统的制备方法上进行改进，卤乙烷、金属、引发剂在醚和芳烃的混合溶 剂中进行格氏反应，再与三氯硅烷进行缩合反应，后处理时，采用蒸馏方法，先蒸出产品，再 回收溶剂，产品的蒸出率高，此制备方法反应条件温和，对设备要求低，污染小，操作简便， 得到的产品质量高，收率高，溶剂回收高，便于工业化生产。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的在于提供一种抗禽流感药物达菲还原剂三乙基硅烷的制备方法。
[0007] 基于上述目的，本发明采取了如下技术方案： 一种抗禽流感药物达菲还原剂三乙基硅烷的制备方法，包括如下步骤：
卤乙烷、金属、引发剂在醚类和芳烃的混合溶剂中进行格氏反应，制成格氏试剂溶液， 然后与三氯硅烷进行缩合反应，反应结束，将反应液滴加到冰水混合物中，分层，有机层进 行精馏，得到含量99.5%以上的三乙基硅烷和回收芳烃溶剂，产品收率达92%以上，溶剂回收 率达94%以上。
[0008] 所述的卤乙烷为氯乙烷、溴乙烷、碘乙烷;金属为镁粉、锂粉；引发剂为碘或上批格 氏试剂。
[0009] 所述的醚类溶剂为乙醚、丙醚、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、甲基四氢呋喃、丁醚；芳 烃溶剂为甲苯、二甲苯、三甲苯。
[0010] 混合溶剂中醚类和芳烃的配比为1:10~20(体积比）。
[0011] 反应中三氯硅烷与卤乙烷的投料摩尔比为1:3~5。
[0012]所述的达菲还原剂三乙基硅烷的制备方法，反应为卤乙烷、金属、引发剂、混合溶 剂，在30 °0150 °C条件下制成格氏试剂，再控温在-20 °〇80 °C滴加三氯硅烷，滴加完毕保温 进行反应。
[0013] 反应结束，将反应液滴加到冰水混合物中，控制温度不高于20°C，并调pH为6以下， 静置分层，有机层进行精馏，收集107°C>109°C的蒸馏物得所述的达菲还原剂三乙基硅烷， 继续蒸馏收集ll〇°C以上的芳烃溶剂，进行回收再利用。
[0014] 本发明的制备方法反应条件温和，对设备要求低，污染小，操作简便，得到的产品 质量高，收率高，溶剂回收高，便于工业化生产。
【具体实施方式】
[0015] 以下通过具体实施例对本发明的技术方案作进一步详细描述，但本发明的保护范 围并不局限于此。
[0016] 实施例1 一种抗禽流感药物达菲还原剂三乙基硅烷的制备方法， 具体少弥叫I·:
1.制备反应 在洁净干燥的反应瓶中，加入58g氯乙烷、24g镁粉，引发剂lg碘，在10mL乙醚和150mL二 甲苯的混合溶剂中进行格氏反应，在60~100 °C制成格氏试剂溶液，然后控温0~60 °C滴加34g 三氯硅烷，进行缩合反应，滴加完毕保温进行反应。
[0017] 2.提纯 反应结束，将反应液滴加到冰水混合物中，控制温度不高于20°C，并调pH为6以下，静置 分层，有机层进行精馏，收集107°C>109°C的蒸馏物得所述的达菲还原剂三乙基硅烷，继续 蒸馏收集140 °0144 °C的二甲苯，进行回收再利用，得到含量99.4%三乙基硅烷27g，产品收 率93%，回收二甲苯138mL，溶剂回收率达92%。
[0018] 实施例2 一种抗禽流感药物达菲还原剂三乙基硅烷的制备方法。
[0019] 1.制备反应 在洁净干燥的反应瓶中，加入98g溴乙烷、24g镁粉，引发剂lg碘，在10mL乙醚和120mL三 甲苯的混合溶剂中进行格氏反应，在60~100 °C制成格氏试剂溶液，然后控温0~60 °C滴加34g 三氯硅烷，进行缩合反应，滴加完毕保温进行反应。
[0020] 2.提纯 反应结束，将反应液滴加到冰水混合物中，控制温度不高于20°C，并调pH为6以下，静置 分层，有机层进行精馏，收集107°C>109°C的蒸馏物得所述的达菲还原剂三乙基硅烷，继续 蒸馏收集160 °0164 °C的三甲苯，进行回收再利用，得到含量99.5%三乙基硅烷27.5g，产品 收率94.7%，回收三甲苯112mL，溶剂回收率达93%。
[0021] 实施例3 一种抗禽流感药物达菲还原剂三乙基硅烷的制备方法。
[0022] 1.制备反应 在洁净干燥的反应瓶中，加入58g氯乙烷、24g镁粉，引发剂2g上批格氏试剂，在10mL四 氢呋喃和150mL甲苯的混合溶剂中进行格氏反应，在60~100°C制成格氏试剂溶液，然后控温 0~60 °C滴加34g三氯硅烷，进行缩合反应，滴加完毕保温进行反应。
[0023] 2.提纯 反应结束，将反应液滴加到冰水混合物中，控制温度不高于20°C，并调pH为6以下，静置 分层，有机层进行精馏，收集107°C>109°C的蒸馏物得所述的达菲还原剂三乙基硅烷，继续 蒸馏收集11 〇 °〇112 °C的甲苯，进行回收再利用，得到含量99.2%三乙基硅烷26.5g，产品收 率91.5%，回收甲苯138mL，溶剂回收率达92%。
[0024] 实施例4 一种抗禽流感药物达菲还原剂三乙基硅烷的制备方法。
[0025] 1.制备反应 在洁净干燥的反应瓶中，加入98g溴乙烷、7g锂，引发剂lg碘，在10mL丙醚和120mL三甲 苯的混合溶剂中进行格氏反应，在60~100 °C制成格氏试剂溶液，然后控温0~60 °C滴加34g三 氯硅烷，进行缩合反应，滴加完毕保温进行反应。
[0026] 2.提纯 反应结束，将反应液滴加到冰水混合物中，控制温度不高于20°C，并调pH为6以下，静置 分层，有机层进行精馏，收集107°C>109°C的蒸馏物得所述的达菲还原剂三乙基硅烷，继续 蒸馏收集160 °0164 °C的三甲苯，进行回收再利用，得到含量99.5%三乙基硅烷27.1 g，产品 收率93.6%，回收三甲苯112mL，溶剂回收率达93%。
【主权项】
1. 一种抗禽流感药物达菲还原剂三乙基硅烷的制备方法，其特征在于，卤乙烷、金属、 引发剂在醚类和芳烃的混合溶剂中进行格氏反应，制成格氏试剂溶液，然后与三氯硅烷进 行缩合反应，反应结束，将反应液滴加到冰水混合物中，分层，有机层进行精馏;得到含量 99.5%以上的三乙基硅烷和回收芳烃溶剂;产品收率达92%以上，溶剂回收率达92%以上。2. 根据权利要求1中卤乙烷为氯乙烷、溴乙烷、碘乙烷。3. 根据权利要求1中的金属为镁粉、锂粉。4. 根据权利要求1所述的抗禽流感药物达菲还原剂三乙基硅烷的制备方法，三氯硅烷 与卤乙烷的投料摩尔比为1:3~5。5. 根据权利要求1中的醚类为乙醚、丙醚、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、甲基四氢呋喃、丁 醚。6. 根据权利要求1中的引发剂为碘或上批格氏试剂。7. 根据权利要求1中的芳烃为甲苯、二甲苯、三甲苯。8. 根据权利要求1所述的混合溶剂中醚类和芳烃的配比为1:10~20(体积比）。9. 根据权利要求1~8之一所述的达菲还原剂三乙基硅烷的制备方法，其特征在于，反应 为卤乙烷、金属、引发剂、混合溶剂，在30 °〇150 °C条件下制成格氏试剂，再控温在-20 °〇80 °C滴加三氯硅烷，滴加完毕保温进行反应。10. 根据权利要求9所述的达菲还原剂三乙基硅烷的制备方法，其特征在于，反应结束， 将反应液滴加到冰水混合物中，控制温度不高于20°C，并调pH为6以下，静置分层，有机层进 行精馏，收集l〇7°C~109°C的蒸馏物得所述的达菲还原剂三乙基硅烷，继续蒸馏收集110°C 以上的芳烃溶剂，进行回收再利用。
【文档编号】C07F7/08GK105906657SQ201610350456
【公开日】2016年8月31日
【申请日】2016年5月25日
【发明人】路明, 傅收, 罗明, 李锋军, 唐华伟, 刘晓青
【申请人】河南豫辰药业股份有限公司