用于抑制shp2活性的1-哒嗪-/三嗪-3-基-哌(-嗪)/啶/吡咯烷衍生物及其组合物的利记博彩app
【专利摘要】本发明涉及式I化合物，在式I中，m、p、Y1、Y2、Y3、R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R4a、R4b、R5a和R5b如权利要求中所定义。这些化合物能够抑制SHP2活性。本发明还提供了制备本发明化合物的方法、包含此类化合物的药物制剂以及使用此类化合物和组合物治疗与SHP2活性异常有关的疾病或病症的方法。
【专利说明】
用于抑制SHP2活性的1-哒嗪-/三嗪-3-基-哌(-嗪)/啶/吡咯 烷衍生物及其组合物
技术领域
[0001] 本发明涉及能够抑制SHP2活性的化合物。本发明还提供了本发明化合物的制备方 法、含有此类化合物的药物制剂以及采用此类化合物和组合物治疗与SHP2活性异常有关的 疾病或病症的方法。
【背景技术】
[0002] Src同源域-2磷酸酶(SHP2)是由PTPN11基因编码的非受体蛋白酪氨酸磷酸酶，其 有助于多种细胞功能，包括增殖、分化、细胞周期维护和迀移。SHP2与通过Ras-有丝分裂原-活化的蛋白激酶、JAK-STAT或磷酸肌醇3-激酶AKT通路的信号有关。
[0003] SHP2具有两个N-末端Src同源2结构域(N-SH2和C-SH2)、催化结构域(PTP)和C-末 端。这两个SH2结构域控制SHP2的亚细胞定位和功能调节。该分子以非活化的、自我抑制的 通过包含N-SH2和PTP结构域残基的结合网状结构而稳定的构象存在。通过例如细胞因子或 生长因子的刺激使得催化位点暴露，导致SHP2的酶的活化。
[0004] PTPN11基因的突变以及随后SHP2的突变已经在多种人类疾病中获得识别，例如努 南综合征(Noonan Syndrome)、豹皮综合征(Leopard Syndrome)、幼年性骨髓单核细胞白血 病、成神经细胞瘤、黑素瘤、急性骨髓性白血病以及乳腺癌、肺癌和结肠癌。因此，对于治疗 各种疾病的新疗法的发展而言，SHP2代表可具有高吸引力的靶点。本发明化合物满足了用 于抑制SHP2活性的小分子的需要。
【发明内容】
[0005] 发明概述
[0006] -方面，本发明提供了式I化合物或其药学上可接受的盐：
[0008] 其中：m选自0、1和2; p选自0和1; Υι选自CH和N; Y2选自CR6和N; Y3选自NH和CR7R8; Ri 选自C6-1Q芳基、C3-8环烷基、C 3-8环烯基和含有1 一4个选自N、0和S的杂原子的5 - 9元杂芳基； 其中Ri的芳基或杂芳基被1 一 5个R9基团取代，该基团独立选自卤素、氨基、羟基、N3XP4烷 基、羟基_取代的 _Cl-4烷基、卤素_取代的_Cl-4烷基、氛基_取代的 _Cl-4烷基、_C ( 0 ) ORlQ和-NHC (0)R1Q ;R1Q选自氢、苯基和萘基;其中R1Q的苯基是未取代的或者被甲氧基取代;R2a和R 2b独立 选自氢、&-4烷基、4烷氧基、氨基、羟基、C3-8环烷基和&―4烷基-氨基;R3^R3b独立选自氢、 卤素、幾基、Cl-4烷基、Cl-4烷氧基、氣基、羟基、C3-8环烷基和Cl-4烷基 -氣基;R4a和R4b独立选自 氢、卤素、羰基、Ci-4烷基、Ci-4烷氧基、氨基、羟基、C3-8环烷基和(^-4烷基-氨基;R54PR5b独立 选自氢、羰基、CP4烷基、CP4烷氧基、氨基、羟基、C3-8环烷基和(^-4烷基-氨基;其中选自R 2a、 R3a、R44PR7的任意两个基团可以形成5-6元不饱和的、部分不饱和的环或饱和的环，其任选 含有环氮;R 6选自氢、卤素、氰基、&-4烷基、&-4烷氧基、氨基-羰基、卤素-取代的Ci-4烷基、卤 素-取代的Ci-4烷氧基、羟基-取代的4烷基、氨基-取代的4烷基、-s (0)卜2R6a、-c (S) R6a、-C (Ο) NR6aR6b、-c (NH) NR6aR6b 和 _NR6aC (Ο) R6b;其中 R64PR6b 独立选自氢和 Ci-4 烷基；R7选自氢、 4烷基、C3-6环烷基、C6-1Q芳基和含有1 -4个选自N、0和S的杂原子的5 -9元杂芳基;R7和R4a 可以与它们所连接的碳原子一起形成被氨基取代的稠合的吡咯烷基或环丙基基团（例如下 文中实施例19) ;R8选自氨基、氨基-甲基和甲基-氨基。
[0009]第二方面，本发明提供了药用组合物，其含有式I化合物或其N-氧化物衍生物、互 变异构体、单独的异构体及其异构体混合物;或其药学上可接受的盐，以及与之混合的一或 多种适当的赋形剂。
[0010]第三方面，本发明提供了在动物中治疗疾病的方法，其中SHP2活性的调节可以预 防、抑制或改善该疾病的病理和/或症候，该方法包括给予所述动物治疗有效量的式I化合 物或其N-氧化物衍生物、单独的异构体及其异构体混合物或其药学上可接受的盐。
[0011] 第四方面，本发明提供了在动物中治疗疾病的方法，其中SHP2活性的调节可以预 防、抑制或改善该疾病的病理和/或症候，该方法包括同时或顺序给予所述动物治疗有效量 的式I化合物或其N-氧化物衍生物、单独的异构体及其异构体混合物或其药学上可接受的 盐和与之组合的抗癌治疗药物。
[0012] 第五方面，本发明提供了式I化合物在生产药物中的用途，所述药物用于在动物中 治疗其中SHP2活性有助于疾病的病理和/或症候的疾病。
[0013] 第六方面，本发明提供了式I化合物及其N-氧化物衍生物、前药衍生物、保护的衍 生物、单独的异构体及其异构体化合物以及其药学上可接受的盐的制备方法。
[0014] 定义
[0015] 除非另有说明，在上下文中使用的通用术语优选在本公开内容中具有下列意义， 而更通用的术语无论在何处使用，均可以彼此独立被更明确的定义替代，或者因此可以更 详细地定义本发明的实施方案：
[0016] "烷基"是指具有至多20个碳原子的完全饱和的支链或非支链烃基。除非另有规 定，烷基是指具有1 一 7个碳原子的烃基(&-7烷基)或1 一4个碳原子的烃基(&-4烷基）。烷基 的代表性示例包括但不限于甲基、乙基、正-丙基、异-丙基、正-丁基、仲-丁基、异-丁基、叔_ 丁基、正-戊基、异戊基、新戊基、正-己基、3-甲基己基、2,2_二甲基戊基、2,3_二甲基戊基、 正-庚基、正-辛基、正-壬基、正-癸基等。取代的烷基是包含一或多个(例如1、2或3个)取代 基的烷基，所述取代基选自卤素、羟基或烷氧基。卤素-取代的-烷基和卤素-取代的-烷氧基 可以是直链的或支链的，包括甲氧基、乙氧基、二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基、二氟甲氧基、 三氟甲氧基等。
[0017] "芳基"是指含有6 -10个环碳原子的单环或稠合的双环芳族环集合。例如，芳基可 以是苯基或萘基，优选苯基。"亚芳基"是指衍生自芳基的二价基团。
[0018] "杂芳基"如上述芳基所定义，其中一或多个环成员为杂原子。例如C5-1Q杂芳基最 少含有5个为碳原子的成员，但是这些碳原子可以被杂原子替代。因此，C 5-1Q杂芳基包括吡 啶基、吲哚基、吲唑基、喹喔啉基、喹啉基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、苯并[1，3] 间二氧杂环戊烯、咪唑基、苯并-咪唑基、嘧啶基、呋喃基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、四唑 基、吡唑基、噻吩基等。
[0019] "环烷基"是指饱和的或部分不饱和的单环、稠合双环或桥连的多环环系，其含有 指定的环原子数目。例如，C 3-1Q环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基等。
[0020] "杂环烷基"是指本申请中定义的环烷基，前提是一或多个环碳被选自下列的基团 代替：-0-、4=、_冊-、-(：(0)-、-3-、-3(0)-或-3(0) 2-，其中1?为氢、(：1-4烷基或氮保护基团。 例如，本申请中使用的描述本发明化合物的C3-8杂环烷基包括吗啉代、吡咯烷基、吡咯烷基-2-酮、哌嗪基、哌啶基、哌啶基酮、1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5 ]癸-8-基、硫代吗啉代、磺基 (811]^3]10)吗啉代、磺酰基(8111；1^0110)吗啉代等。
[0021] "卤素"（或卤代)优选代表氯或氟，但是也可以是溴或碘。
[0022] "SHP2" 是指 Src 同源域-2 磷酸酶，也称为 SH-PTP2、SH-PTP3、Syp、PTP1D、PTP2C、 SAP-2或PTPN11。
[0023] 癌症携带的 "PTPN11 突变"包括但不限于:N58Y;D61Y、V;E69K;A72V、T、D;E76G、Q、K (ALL);G60A;D61Y;E69V;F71K;A72V;T73I ;E76G、K;R289G;G503V(AML);G60R、D61Y、V、N; Y62D;E69K;A72T、V;T73I;E76K、V、G、A、Q ;E139D;G503A、R;Q506P(JMML);G60V ;D61V;E69K; F71L;A72V;E76A(MDS) ;Y63C(CMML) ;Y62C;E69K;T507K(成神经细胞瘤）；V46L;N58S;E76V (肺癌）；R138Q(黑素瘤）；E76G(结肠癌）。
[0024] 式I化合物可以具有不同的异构体形式。例如，任何不对称碳原子均可以存在 (R)-、（S)_或(R，S)_构型，优选(R)-或（S)-构型。双键上的取代基或者特别是环上的取代基 可以存在顺_(=Z_)或反（=E_)形式。因此化合物可以以异构体的混合物存在，或者优选以 纯异构体形式存在，优选为纯非对映异构体或纯对映体。
[0025] 当采用复数形式（例如化合物、盐）时，其包括单数形式（例如单个化合物、单个 盐）。"一个化合物"不排除（例如在药物制剂中）存在一个以上的式I化合物（或其盐），"一 个"仅表示不定冠词。因此"一个"可以优选理解为"一或多个"，或者较少优选"一个"。
[0026]无论何时提及式I化合物时，其还应当包括该化合物和/或其互变异构体的N-氧化 物。
[0027] 术语"和/或其N-氧化物、其互变异构体和/或其(优选药学上可接受的）盐"特别是 指式I化合物可以如此存在，或者以与其N-氧化物的混合物存在，为互变异构体(例如由于 酮-烯醇、内酰胺-内酰亚胺、酰胺-亚胺酸或烯胺-亚胺互变异构现象)或者为(例如等价反 应引起的）与其互变异构体的混合物，或者为式I化合物的盐和/或任何这些形式或者两种 或多种此类形式的混合物。
[0028] 对于下列化合物而言，与吡嗪环连接的NH2基团对于效能而言是非常关键的。晶体 结构分析显示了 NH2基团与SHP2残基E250的骨架羰基的分子内相互作用：
[0031]本发明还包括本发明化合物或其药学上可接受的盐的所有适当的同位素变体。本 发明化合物或其药学上可接受的盐的同位素变体被定义为其中至少一个原子被具有相同 原子数但是原子质量不同于自然界中常见原子质量的原子所代替的化合物或其盐。可以掺 入本发明化合物和其药学上可接受的盐的同位素的示例包括但不限于氢、碳、氮和氧的同 位素，例如咕、 3!1、11(：、13(：、14(：、14、 170、180、353、1中、36(：1和 1231。本发明化合物及其药学上可接 受的盐的某些同位素变体(例如，那些其中掺入放射性同位素例如3H或 14C的变体)可以用于 药物和/或底物组织分布研究。在具体的示例中，可以使用3H和 14C同位素，因其易于制备和 检测。在其它示例中，由于具有较好的代谢稳定性，采用同位素例如2H的取代可以提供某些 治疗优势，例如体内半衰期延长或者剂量需求降低。本发明化合物或其药学上可接受的盐 的同位素变体通常可以通过常规工艺采用适当试剂的适当同位素变体而制备。例如，化合 物可以以下面所示的氘化形式存在：
[0033]优选实施方案的说明
[0034]本发明涉及能够抑制SHP2活性的化合物。在本发明的一个方面，式I化合物为式la 化合物或其药学上可接受的盐：
[0036] 其中:m选自0和l;n选自1、2、3、4和5;Yi选自CH和Ν;Υ2选自CR 6和N;R4a选自氢、甲基 和羟基;R6选自氢、卤素、氰基、Ch烷基、Ch烷氧基、氨基-羰基、卤素-取代的CP4烷基、卤 素-取代的Ci-4烷氧基、羟基-取代的4烷基、氨基-取代的4烷基、-S (0)卜2R6a、-C (S) R6a、-C (0) NR6aR6b、_C (NH) NR6aR6b和 _NR6aC (0) R6b;其中 R6JPR6b独立选自氢和4 烷基;R7选自氢、甲 基、苯基、啦嗪基和吡啶基;Rt和R4a可以与它们所连接的碳原子一起形成被氨基取代的环丙 基;Rs选自氨基和甲基-氨基;R 9选自卤素、氨基、羟基、N3、Q-4烷基、卤素-取代的-Q-4烷基、 &一4烷氧基、-C(0)0R 1Q和-NHC(0)R1Q;R1Q选自氢、苯基和萘基;其中所述R1Q的苯基是未取代的 或者被甲氧基取代。
[0037] 本发明的另一方面为选自下列的化合物或其药学上可接受的盐：
[0038]
[0040]
[0041] 另一方面，本发明的化合物为式lb化合物或其药学上可接受的盐：
[0043] 其中：Υ!选自CH和N; Y2选自CR6和N;心选自噻吩-2-基和1H-吲哚-7-基；其中所述噻 吩-2-基可以被选自甲基和氯代的基团取代;R 6选自氢、卤素和甲基;R8选自氨基和甲基-氨 基。
[0044] 本发明的另一方面为选自下列的化合物或其药学上可接受的盐：
[0045]
[0046] 另一方面，本发明化合物为式Ic化合物或其药学上可接受的盐：
[0048] 其中：η选自1、2、3、4和5; Yi选自CH和N; Y2选自CR6和N; R3a选自4烷基、4烷氧基、 氣基、羟基、C3-8环烷基和Cl-4烷基-氣基;R4a选自氣、Cl-4烷基、Cl-4烷氧基、氣基、羟基、C3-8环 烷基和Cl-4烷基-氨基;R6选自氢、卤素、氛基、Cl-4烷基、Cl-4烷氧基、氨基-幾基、卤素-取代的 Cl-4烷基、卤素-取代的Cl-4烷氧基、羟基-取代的Cl-4烷基、氨基-取代的Cl-4烷基、-3(0)1_ 2R 6a、-c (S) R6a、-C (0) NR6aR6b、-c (NH) NR6aR6b 和-NR6aC (0) R6b;其中 R64PR6b 独立选自氢和Ci-4 烷 基;R1Q选自氢、苯基和萘基;其中所述R13的苯基是未取代的或者被甲氧基取代。
[0049] 本发明的另一方面为选自下列的化合物或其药学上可接受的盐：
[0050]
[0051] 本发明的另一方面为选自下列的化合物或其药学上可接受的盐：
[0052]
[0053] 本发明的另一方面为选自下列的化合物或其药学上可接受的盐：
[0054]
[0055]
[0056] 药理和用途
[0057] Src同源域-2磷酸酶(SHP2)为PTPN11基因编码的蛋白酪氨酸磷酸酶，其有助于多 种细胞功能，包括增殖、分化、细胞周期维护和迀移。SHP2与通过Ras-有丝分裂原-活化的蛋 白激酶、JAK-STAT或磷酸肌醇3-激酶AKT通路的信号有关。SHP2通过受体酪氨酸激酶(例如 ErbBl、ErbB2 和 c-Met)介导了 Erkl 和 Erk2(Erkl/2、Erk)MAP 激酶的激活。
[0058] SHP2具有两个N-末端Src同源2结构域(N-SH2和C-SH2)、催化结构域(PTP)和C-末 端尾部。这两个SH2结构域控制SHP2的亚细胞定位和功能调节。该分子以非活化的结像存 在，其通过包含源自N-SH2和PTP结构域的残基的结合网状结构而抑制其自身的活性。响应 于生长因子刺激，SHP2通过其SH2结构域与船坞蛋白例如Gabl和Gab2上的特殊的酪氨酸-磷 酸化位点结合。这诱发了构象的改变，从而导致SHP2激活。
[0059] PTPN11的突变已经在多种人类疾病中获得识别，例如努南综合征、豹皮综合征、幼 年性骨髓单核细胞白血病、成神经细胞瘤、黑素瘤、急性骨髓性白血病以及乳腺癌、肺癌和 结肠癌。SHP2是各种受体酪氨酸激酶的重要的下游信号分子，包括血小板衍生的生长因子 (TOGF-R)、成纤维细胞生长因子(FGF-R)和表皮生长因子(EGF-R)的受体。SHP2也是有丝分 裂原活化蛋白（MAP)激酶通路激活的重要的下游信号分子，该通路可以导致细胞转化，这是 癌症发展的先决条件。SHP2的敲除显著地抑制具有SHP2突变或EML4/ALK易位的肺癌细胞系 的细胞生长以及EGFR扩增的乳腺癌和食道癌的细胞生长。SHP2还可以激活胃癌、间变性大 细胞淋巴瘤和恶性胶质瘤的下游致癌基因。
[0060] 努南综合征(NS)和豹皮综合征（LS)-PTPNll突变导致LS(multiple lentigenes、 心电图传导异常、眼增宽、肺动脉狭窄、生殖器异常、生长迟缓、感觉神经性耳聋)和NS(先天 性异常，包括心脏缺陷、颅面异常和身材矮小）。两种疾病是常染色体显性综合征家族的一 部分，该综合征是正常细胞生长和分化所需要的作为RAS/RAF/ME/ERK丝裂原活化蛋白激酶 通路的组成部分的生殖系突变导致的。该通路的异常调节具有深刻的影响，特别是对心脏 发育有深刻影响，从而导致各种异常，包括瓣膜(valvuloseptal)缺陷和/或肥大性心肌病 (HCM)。已经确定MAPK信号通路的变化对这些疾病而言非常关键，而且在人类中也已鉴定了 这条通路中的几个候选基因，其中包括KRAS、NRAS、S0S1、RAF1、BRAF、MEK1、MEK2、SH0C2和 CBL的突变。在NS和LS中最常见的突变基因是PTPN11。在~50%的NS病例和几乎所有具有NS 某些特征的LS患者中发现有PTPN11 (SHP2)中的生殖系突变。对于NS而言，蛋白质中的Y62D 和Y63C取代是基本不变的，是最常见的突变。这两种突变影响了SHP2的催化性非活化构象， 但不影响磷酸酶与其磷酸化信号配对物的结合。
[0061 ] 幼年性骨髓单核细胞白血病(JMML)-PTPN11(SHP2)中的体细胞突变发生在约35% 的JMML患者中，一种幼年期骨髓增生性疾病(MPD)。这些功能获得性突变通常是N-SH2结构 域或磷酸酶结构域中的点突变，其能够阻止催化结构域和N-SH2结构域之间的自抑制，导致 SHP2活性。
[0062]急性骨髓性白血病-PTPN11突变在下列疾病中已经获得鉴定：~10 %的小儿急性 白血病，例如骨髓增生异常综合征(MDS);~7 %的B细胞急性淋巴细胞性白血病(B-ALL);和 ~4%的急性骨髓性白血病(AML)。
[0063] NS和白血病突变导致位于由自抑制SHP2构型中N-SH2和PTP结构域形成的界面处 的氨基酸的改变，破坏了抑制性分子内相互作用，导致了催化结构域的高度活性。
[0064] SHP2作为受体酪氨酸激酶（RTK)信号中的正调节物。包含RTK改变（EGFRamp、 Her2amp、FGFRamp、Metamp、易位的/激活的RTK，即ALK、BCR/ABL)的癌症包括食管癌、乳腺癌、肺 癌、结肠癌、胃癌、神经胶质瘤、头和颈癌。
[0065]食管癌(或食道癌)是食管的恶性肿瘤。有各种亚型，主要是鳞状细胞癌(〈50%)和 腺癌。RTK表达率在食管腺癌和鳞状细胞癌中很高。因此，本发明的SHP2抑制剂可以被用于 创新的治疗策略。
[0066]乳腺癌是一种重要的癌症类型，是女性死亡的主要原因，其中患者对现有药物出 现抗性。乳腺癌有四种主要亚型，包括luminal A、luminal B、Her2样和三阴性/Basal-样。 三阴性乳腺癌(TNBC)为侵袭性乳腺癌，缺乏特异性靶向疗法。表皮生长因子受体I (EGFR)成 为TNBC的有希望的靶点。通过SHP2对Her2以及EGFR的抑制可能是乳腺癌的希望疗法。
[0067] 肺癌一NSCLC是癌症相关死亡率的主要原因，约占85%的肺癌(主要是腺癌和鱗状 细胞癌）。尽管细胞毒药物化疗仍然是治疗的一个重要组成部分，基于肿瘤中的基因改变例 如EGFR和ALK的改变的靶向疗法更有可能通过靶向治疗获益。
[0068] 结肠癌一已知结肠直肠肿瘤的大约30%至50%是有突变的（异常)KRAS，10%至 15 %的结肠直肠癌中发现BRAF突变。对于已证明过度表达EGFR的结肠直肠肿瘤患者亚群而 言，这些患者对于抗-EGFR治疗表现出良好的临床响应。
[0069] 胃癌是最普遍的癌症类型之一。酪氨酸激酶的异常表达(通过在胃癌细胞中的异 常酪氨酸磷酸化反映)在本领域中是公知的。三种受体酪氨酸激酶(c-met (HGF受体）、FGF受 体2和erbB2/neU)在胃癌中经常扩增。因此，不同信号通路的破坏可能有助于不同种类的胃 癌的发展。
[0070] 成神经细胞瘤为发育中的交感神经系统的小儿肿瘤，约占儿童癌症的8%。间变性 淋巴瘤激酶(ALK)基因的基因组改变已被公认为是成神经细胞瘤的发病机理。
[0071] 头颈鳞状细胞癌（SCCHN)。高水平的EGFR表达与各种癌症的预后不良和放疗抗性 有关，主要是头颈鳞状细胞癌（SCCHNhEGFR信号的阻断导致受体刺激、细胞增殖的抑制以 及浸润和转移的降低。因此，EGFR是SCCHN新抗癌疗法的主要目标。
[0072] 本发明涉及能够抑制SHP2活性的化合物。本发明还提供了本发明化合物以及包含 此类化合物的药物制剂的制备方法。本发明的另一方面涉及治疗SHP2-介导的疾病的方法， 该方法包括给予需要的患者治疗有效量的本发明概述中定义的式I化合物。
[0073] 在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中所述SHP2-介导的疾病为选自下列 的疾病，但不限于:JMML;AML;MDS;B-ALL;成神经细胞瘤;食管癌；乳腺癌;肺癌；结肠癌；胃 癌;头颈癌。
[0074] 本发明化合物还可以用于治疗与SHP2活性异常相关的其它疾病或病症。因此，另 一方面，本发明涉及治疗选自下列疾病的方法:NS; LS; JMML; AML; MDS; B-ALL;成神经细胞 瘤;食管癌;乳腺癌、肺癌;结肠癌；胃癌;头颈癌。
[0075]本发明的SHP2抑制剂可以与另一种药理学活性化合物组合使用，或者与两种或多 种药理学活性化合物组合使用，特别是用于治疗癌症。例如，如上文所定义的式（I)化合物 或其药学上可接受的盐可以与一或多种选自下列的药物同时、按顺序或各自分别组合给 药:例如，有丝分裂抑制剂，如紫杉烷、长春花生物碱、紫杉醇、多西紫杉醇、长春新碱、长春 碱、长春瑞滨或长春氟宁;其它抗癌剂，例如顺铂、5-氟尿嘧啶或5-氟2-4( 1H，3H)-嘧啶二酮 (5FU)、氟他胺或吉西他滨。
[0076]此类组合可以在治疗中提供显著的优势，包括协同活性。
[0077]在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中所述化合物经肠胃外给药。
[0078]在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中所述化合物经肌内、静脉内、皮下、 口服、肺部、鞘内、局部或鼻内给药。
[0079]在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中所述化合物全身性给药。
[0080] 在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中所述患者为哺乳动物。
[0081] 在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中所述患者为灵长类。
[0082] 在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中所述患者为人类。
[0083] 另一方面，本发明涉及治疗SHP2-介导的疾病的方法，该方法包括给予需要的患者 治疗有效量的化疗药物以及与之组合的治疗有效量的本发明概述中定义的式I化合物。 [0084] 药用组合物
[0085]另一方面，本发明提供了药学上可接受的组合物，其含有治疗有效量的一或多种 上述化合物，与一或多种药学上可接受的载体(添加剂)和/或稀释剂一起配制。如下面所详 细描述，本发明的药用组合物可以特别配制用于以固体形式或液体形式给药，包括那些适 合于下列的给药：（1) 口服给药，例如灌服剂（水性或非水性溶液剂或混悬液剂），片剂，例 如，那些针对口腔、舌下和全身吸收的，大丸剂、散剂、颗粒剂、施用于舌的糊剂；⑵肠胃外 给药，例如通过皮下、肌内、静脉内或硬膜外注射给药，例如无菌溶液或混悬液，或持续释放 的制剂；（3)局部给药，例如施用到皮肤上的乳膏、软膏或控释贴剂或喷雾剂；（4)阴道内或 直肠内给药，例如阴道栓剂、乳剂或泡沫剂；（5)舌下给药；（6)眼睛给药；（7)经皮给药；（8) 经鼻给药;（9)经肺给药;或（10)鞘内给药。
[0086] 本文中使用的短语"治疗有效量"是指能够在哺乳动物细胞的至少一个亚群中有 效地产生某些希望的治疗效果的化合物、原料或包含本发明化合物的组合物的量，其对任 何医学治疗而言具有合理的利益/风险比。
[0087] 本文中使用的短语"药学上可接受的"是指在合理的医学判断范围内适合用于与 人类和动物的组织接触而没有过度的毒性、刺激、过敏反应或其它问题或并发症的化合物、 原料、组合物和/或剂型，其具有相应的合理的利益/风险比。
[0088] 本文中使用的短语"药学上可接受的载体"是指药学可接受的材料、组合物或介 质，例如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、生产助剂(例如润滑剂，滑石粉，硬脂酸镁、钙 或锌或硬脂酸)或溶剂包封材料，其能够将目标化合物从一个器官或身体的一部分输送到 另一个器官或身体的另一部分。每种载体必须是"可接受的"，其意义在于与制剂的其它成 分相容并且对于患者无害。可用作药学上可接受的载体的某些材料的示例包括：（1)糖类， 例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；（2)淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；（3)纤维素及其衍生物，例 如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；（4)粉末状黄蓍胶；（5)麦芽；（6)明胶；（7)滑 石粉；（8)赋形剂，如可可脂和栓剂蜡；（9)油类，如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、 玉米油和大豆油；（10)二醇类，例如丙二醇；（11)多元醇类，如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙 二醇；（12)酯类，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；（13)琼脂；（14)缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化 铝；（15)海藻酸；（16)无热原水；（17)等渗盐水；（18)林格氏溶液；（19)乙醇；（20)pH缓冲溶 液;（21)聚酯、聚碳酸酯和/或聚酸酐;和(22)其他在药物制剂中使用的无毒的相容物质。
[0089] 如上所述，本发明化合物的某些实施方案可以含有碱性官能团，如氨基或烷基氨 基，因此能够与药学上可接受的酸形成药学上可接受的盐。在此情况下，术语"药学上可接 受的盐"是指本发明化合物的相对无毒的无机和有机酸加成盐。这些盐可以在施用溶媒或 剂型制备过程中原位制备，或通过使得纯化的游离碱形式的本发明化合物与适宜的有机或 无机酸反应，并在随后纯化过程中分离所形成的盐制备。代表性的盐包括氢溴酸盐、盐酸 盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、硝酸盐、乙酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂 酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒 石酸盐、萘甲酸盐、甲磺酸盐、葡庚糖酸盐、乳糖醛酸盐、月桂基磺酸盐等。（参见，例如Berge 等（1977) "Pharmaceutical Salts(可药用的盐)"，J.Pharm. Sci ·66:1 -19) 〇
[0090] 目标化合物的药学上可接受的盐包括所述化合物的常规无毒盐或季铵盐，例如源 自无毒的有机或无机酸。例如，此类常规无毒盐包括那些衍生自无机酸的盐，例如盐酸、氢 溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等；制备自有机酸的盐，例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、 硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、棕榈酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷 氨酸、苯甲酸、水杨酸、磺胺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草 酸、羟乙基磺酸等。
[0091 ]在其它情况下，本发明化合物可以含有一或多个酸性官能团，因此能够与药学上 可接受的碱形成药学上可接受的盐。在此情况下，术语"药学上可接受的盐"是指本发明化 合物的相对无毒的无机和有机碱加成盐。这些盐可以在施用溶媒或剂型制备过程中原位制 备，或通过使得纯化的游离酸形式的化合物与适宜碱反应制备，所述碱例如药学上可接受 的金属离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，氨，药学上可接受的有机伯、仲或叔胺。代表性 的碱或碱土金属盐包括锂、钠、钾、钙、镁和铝盐等。用于形成碱加成盐的代表性有机胺包括 乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪等。（参见，例如Berge等，同上）。
[0092] 组合物中也可以存在润湿剂、乳化剂和润滑剂，例如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁，以 及着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂，还可以存在防腐剂和抗氧化剂。
[0093] 药学上可接受的抗氧化剂的实例包括：（1)水溶性抗氧化剂，如抗坏血酸、盐酸半 胱氨酸、硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠、亚硫酸钠等；（2)油溶性抗氧化剂，如抗坏血酸棕榈酸酯、 丁基化羟基苯甲醚(BHA)、丁羟基甲苯(BHT)、卵磷脂、掊酸丙酯、α-生育酚等；和（3)金属螯 合剂，如柠檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨醇、酒石酸，磷酸等。
[0094] 本发明的制剂包括适合于经口服、鼻、局部(包括口腔和舌下）、直肠、阴道和/或肠 胃外给药的那些制剂。所述制剂可以方便地以单位剂量形式存在，其可以通过药学领域公 知的任何方法制备。可以与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的量取决于被治疗的 宿主、给药的特定模式。可以与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的量通常能够产 生治疗效果的化合物的量。通常，以100%计，这个量的范围为活性成分的约0.1 %至约 99%，优选约5 %至约70 %，最优选约10 %至约30 %。
[0095] 在某些实施方案中，本发明的制剂包括选自下列的赋形剂:环糊精、纤维素、脂质 体、胶束形成剂(例如胆汁酸)和聚合载体(例如聚酯和聚酐）；还包括本发明的化合物。在某 些实施方案中，上述制剂提高了本发明化合物的口服生物度。
[0096] 制备这些制剂或组合物的方法包括使得本发明化合物与载体以及任选的一或多 种辅料混合的步骤。通常，所述制剂通过将本发明化合物与液体载体或微粉化固体载体或 它们两者均匀地和紧密地混合而制备，然后，如果需要，将产物塑形。
[0097] 适合于口服给药的本发明制剂可以是下列形式:胶囊剂、扁囊剂、丸剂、片剂、锭剂 的形式(使用矫味的基质，通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶）、散剂、颗粒剂;或为水性或非 水性液体中的溶液剂或混悬液剂;或为油包水或水包油型液体乳剂;或为酏剂或糖浆剂;或 为软锭剂(使用惰性基质，如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶)和/或漱口剂等，各自含有预 定量的作为活性成分的本发明化合物。本发明的化合物还可以作为大丸剂、干药糖剂或糊 剂给药。
[0098] 在用于口服给药本发明的固体剂型中（胶囊剂、片剂、丸剂、糖衣丸、散末、颗粒剂、 锭剂等），将活性成分与一种或多种药学上可接受的载体混合如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或 任何以下辅料混合：（1)填充剂或增量剂，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和/或硅酸； (2)粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯胶；（3)保 湿剂，例如甘油；（4)崩解剂，例如琼脂-琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐 和碳酸钠；（5)溶液阻滞剂，例如石蜡；（6)吸收促进剂，例如季铵化合物，和表面活性剂，如 泊洛沙姆和月桂基硫酸钠；（7)湿润剂，例如鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯和非离子表面活性剂； (8)吸收剂，例如高岭土和膨润土粘土；（9)润滑剂，例如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体 聚乙二醇、月桂基硫酸钠、硬脂酸锌、硬脂酸钠、硬脂酸以及它们的混合物；（10)着色剂，和 (11)控释剂，例如交联聚维酮或乙基纤维素。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，该药物组合物 还可包含缓冲剂。相似类型的固体组合物也可用作软和硬壳明胶胶囊中的填充剂，使用此 类赋形剂如乳糖以及高分子量聚乙二醇。
[0099] 片剂可以任选与一种或多种辅料一起通过压制或模制来制备。压缩片剂可使用粘 合剂(例如明胶或羟丙基甲基纤维素）、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如淀粉羟乙 酸钠或交联羧甲基纤维素钠）、表面活性剂或分散剂来制备。模制片剂可通过在合适的机器 中将使用惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物的混合物模制来制备。
[0100] 本发明药物组合物的片剂和其它固体剂型（如糖锭剂、胶囊、丸剂和颗粒剂)可任 选被刻痕或采用包衣和壳制备，如肠溶包衣和药物制剂领域中公知的其它包衣工艺。它们 也可以配制以提供其中活性成分的缓释或控释，采用例如不同比例的羟丙基甲基纤维素以 提供所需的释放模式，或者采用其它的聚合物基质、脂质体和/或微球。它们可以被配制用 于快速释放，例如，冷冻干燥。它们可以通过例如细菌截留滤器过滤进行灭菌，或通过加入 无菌固体组合物形式的灭菌剂，其可以溶解在无菌水中，或者使用前立即加入一些其它无 菌可注射介质。这些组合物还可任选包含遮光剂，可以是只在或优先在胃肠道的某一部分 释放活性成分的组合物，任选以延迟的方式释放。可以使用的植入组合物的示例包含聚合 材料和蜡。所述活性成分也可以是微囊形式，如果适当，含有一种或多种上述赋形剂。
[0101] 用于本发明化合物口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液 剂、混悬液剂、糖浆剂和酏剂。除了活性成分外，液体剂型可以含有本领域中常用的惰性稀 释剂，例如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂，如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯 甲酸苄酯、丙二醇、1，3_ 丁二醇、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油 和芝麻油）、甘油、四氢呋喃醇、聚乙二醇和脱水山梨醇的脂肪酸酯以及它们的混合物。
[0102] 除了惰性稀释剂，口服组合物还可以包括辅料，例如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜 味剂、矫味剂、着色剂、芳香剂和防腐剂。
[0103] 除活性化合物外，混悬液剂还可以含有助悬剂，例如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯 山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂-琼脂和黄蓍胶以及它们的 混合物。
[0104] 用于直肠或阴道给药的本发明药物组合物的制剂可以为栓剂形式，其可以通过将 一种或多种本发明化合物与一种或多种适当的无刺激性的赋形剂或载体混合进行制备，所 述载体包括例如可可脂、聚乙二醇、栓剂蜡或水杨酸盐，其在室温下是固体但在体温下为液 体，因此，其在直肠或阴道腔中熔化并释放活性化合物。
[0105]适合于阴道给药的本发明的制剂还包括阴道栓剂、棉塞、霜剂、凝胶剂、糊剂、泡沫 剂或喷雾剂，其含有在本领域中已知的适当的载体。
[0106] 用于本发明化合物的局部或透皮给药的剂型包括散剂、喷雾剂、软膏、糊剂、霜剂、 洗剂、凝胶剂、溶液剂、贴剂和吸入剂。所述活性化合物可以在无菌条件下与药学上可接受 的载体进行混合，还可以包含任何可能需要的防腐剂、缓冲剂或抛射剂。
[0107] 除本发明的活性化合物外，软膏剂、糊剂、霜剂和凝胶剂可以含有赋形剂，例如动 物和植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、硅酸、滑 石粉和氧化锌或其混合物。
[0108] 除本发明的化合物外，散剂和喷雾剂可以含有赋形剂，例如乳糖、滑石粉、硅酸、氢 氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末或这些物质的混合物。喷雾剂可以另外含有常规的抛射剂，如 氯氟烃和挥发性未取代的烃，如丁烷和丙烷。
[0109]透皮贴剂具有提供本发明化合物向机体受控传递的额外优点。此类剂型可以通过 将化合物溶解或分散在适当的介质中而制备。也可以采用吸收增强剂以增加通过皮肤的化 合物的流量。这种流量的速率可以通过提供控速膜控制，或者将化合物分散在聚合物基质 或凝胶中来控制。
[0110]眼用制剂、眼膏、散剂、溶液剂等也应当包含在本发明的范围内。
[0111]适用于肠胃外给药的本发明的药物组合物包含一种或多种本发明化合物以及与 之组合的一种或多种药学上可接受的无菌等渗水性或非水性溶液、分散体、混悬液或乳剂， 或者是在使用前可重建成无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末，其可以包含糖、醇、抗氧化 剂、缓冲剂、抑菌剂、使制剂与预期接受者的血液等渗的溶质或助悬剂或增稠剂。
[0112] 可以在本发明的药物组合物中使用的适当的水性和非水性载体的示例包括水、乙 醇、多元醇（如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)及其合适的混合物，还包括植物油（如橄榄油）和 可注射的有机酯(如油酸乙酯）。例如，通过使用包衣材料(如卵磷脂）、通过在分散液的情况 下保持所需的颗粒大小以及通过使用表面活性剂，可以保持适当的流动性。
[0113] 这些组合物还可以含有辅助剂，例如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。通过包含 各种抗菌剂和抗真菌剂来确保预防微生物对本发明化合物的作用，例如对羟基苯甲酸酯、 氯丁醇、酚、山梨酸和类似物。组合物中也可能需要包含等渗剂，如糖、氯化钠等。此外，通过 包含延迟吸收的物质如单硬脂酸铝和明胶，可以实现可注射药物形式的延长吸收。
[0114] 在某些情况下，为了延长药物的作用，需要通过皮下或肌肉注射以减慢药物的吸 收。这可以通过使用水溶性差的晶体或无定形物质的液体混悬液来实现。药物的吸收速率 则取决于其溶解速率，而溶解速率又可能取决于晶体大小和晶型。或者，胃肠外给药的药物 形式的延迟吸收可以通过将药物溶解或悬浮在油性介质中实现。
[0115] 可注射的储库形式可以通过将目标化合物在可生物降解的聚合物如聚丙交酯-聚 乙交酯中形成微囊束来制备。根据药物与聚合物的比例以及所采用的特定聚合物的性质， 药物释放的速率可以得到控制。其它可生物降解的聚合物的示例包括聚（原酸酯）和聚（酸 酐）。还可以通过将药物包埋在与身体组织相容的脂质体或微乳中制备贮库注射制剂。
[0116] 当本发明的化合物作为药品给药于人类和动物时，它们可以自身给药，或者作为 药物组合物给药，该组合物含有例如0.1至99% (更优选为10 - 30%)的活性成分以及与之 组合的药学可接受的载体。
[0117] 本发明的制剂可以经口服、胃肠外、局部或直肠给药。它们当然以适于各种给药途 径的形式施用。例如，它们可以以片剂或胶囊形式施用，以注射、吸入、眼用洗剂、软膏、栓剂 等形式通过注射、输注或吸入施用；通过洗液或软膏外用；通过栓剂直肠施用。优选口服给 药。
[0118] 本文中使用的短语"胃肠外施用"和"肠胃外给药"是指除了肠内和局部给药外的 其它给药模式，通常通过注射给药，包括但不限于经静脉内、肌内、动脉内、鞘内、囊内、眼眶 内、心内、皮内、腹膜内、气管内、皮下、表皮下、关节内、被膜下、蛛网膜下、脊柱内和胸骨内 注射和输注。
[0119] 本文中使用的短语"全身给药"、"全身性施用"、"外周给药"和"外周施用"是指化 合物、药物或其它物质不是直接进入中枢神经系统，从而因此经过代谢和其它类似过程使 得它进入患者的身体系统，例如皮下给药。
[0120]这些化合物可通过任何合适的给药途径给药于人和其它动物用于治疗，包括口 月艮、经鼻(通过例如喷雾）、直肠、阴道内、胃肠外、脑池内和局部(如通过散剂、软膏或滴剂） 途径，包括颊和舌下途径。
[0121]无论选择何种给药途径，可以以适宜的水合物形式使用的本发明化合物和/或本 发明的药用组合物可以通过本领域技术人员已知的常规方法配制成药学上可接受的剂型。
[0122] 本发明药物组合物中活性成分的实际剂量水平可以改变，以便于有效获得对特定 患者、组合物和给药模式而言所需要的治疗响应的活性成分的量，而对患者是无毒的。
[0123] 选择的剂量水平取决于多种因素，包括所使用的本发明特定化合物或其酯、盐或 酰胺的活性;使用的特定化合物的给药途径、给药时间、排泄或代谢速率;吸收的速率和程 度;治疗的持续时间；与使用的特定化合物组合使用的其它药物、化合物和/或材料;待治疗 患者的年龄、性别、体重、状况、总体健康情况以及先前的病史；以及医学领域众所周知的因 素。
[0124] 本领域的普通医生或兽医可以容易地确定和处方需要的有效量的药物组合物。例 如，医师或兽医可以以低于必需水平的药用组合物中使用的本发明化合物的剂量开始以便 于获得需要的治疗效果，然后逐步增加剂量，直到达到满意的效果。
[0125] 在一般情况下，本发明的化合物的合适的日剂量是能够有效产生治疗效果的最低 剂量的化合物的量。这样的有效剂量一般取决于上述因素。通常，当用于指定的镇痛效果 时，用于患者的本发明化合物的口服、静脉内、脑室内和皮下给药的剂量范围为每天每公斤 体重约0.0001至约100mg。
[0126] 如果需要的话，活性化合物的有效日剂量可以全天以适当的间隔以二、三、四、五、 六或更多的亚剂量分开施用，任选以单位剂型施用。优选的给药方案是每天一次给药。
[0127] 如果可能，本发明化合物可以单独给药，优选以药物制剂(组合物）的形式给予所 述化合物。
[0128] 本发明化合物可以配制以任何便利地方式给药于人类或兽医，采用类似于其它药 物的方式。
[0129] 另一方面，本发明提供了药学上可接受的组合物，其含有治疗有效量的一或多种 上述目标化合物，与一或多种药学上可接受的载体(添加剂)和/或稀释剂一起配制。如下面 所详述，本发明的药用组合物可以特别配制用于以固体形式或液体形式给药，包括那些适 合于下列的给药：（1) 口服给药，例如灌服剂(水性或非水性溶液剂或混悬液剂），片剂、大丸 剂、散剂、颗粒剂、施用于舌的糊剂；（2)肠胃外给药，例如通过皮下、肌内或静脉内注射给 药，例如以无菌溶液或混悬液的形式；（3)局部给药，例如施用到皮肤、肺部或粘膜上的乳 膏、软膏或喷雾剂;或⑷阴道内或直肠内给药，例如阴道栓剂、霜剂或泡沫剂；（5)舌下或颊 腔给药;（6)眼睛给药;（7)经皮给药;或(8)经鼻给药。
[0130] 术语"治疗"应当还预防、治疗和治愈。
[0131] 接受这种治疗的患者是有需要的任何动物，包括灵长类(特别是人类)和其它哺乳 类动物，如马、牛、猪和羊等;还通常包括家禽和宠物。
[0132] 本发明的化合物可以自身给药，或者以与药学上可接受的载体的混合物给药，也 可与抗微生物药物组合给药，如青霉素类、头孢菌素类、氨基糖苷类和糖肽类。因此，联合治 疗包括活性化合物按顺序、同时和分别的给药，给药的方式应当使得给予的第一种药物的 治疗作用在没有完全消失时给予随后的药物。
[0133] 微乳化技术可以提高某些亲脂性（水不溶性）药物的生物利用度。示例包括 Trimetrine(Dordunoo，S.K.等，Drug Development and Industrial Pharmacy,17(12), 1685 -1713,1991 和REV 5901(Sheen,P.C.等，J Pharm Sci 80(7) ,712 -714,1991)。除其 他事项外，微乳化通过优先引导吸收到淋巴系统而非循环系统从而提高了生物利用度，由 此绕过肝脏，防止了化合物在肝胆循环中的破坏。
[0134] 虽然所有合适的两性载体均可以被考虑，但目前优选的载体通常是那些通常公认 安全(GRAS)状态的载体，其既可以溶解本发明的化合物，又可以在稍后阶段将其微乳化，该 阶段是指该溶液与复杂的水相(例如人体胃肠道中存在的）接触时。通常，满足这些要求的 两亲性成分具有的HLB(亲水亲油平衡)值为2 - 20,其结构中包含C-6至C-20范围内的直链 脂族基团。示例是聚乙稀-glycol ized脂肪酸甘油酯和聚乙二醇。
[0135] 可以特别考虑市售的两性载体，其中包括Gelucire系列、Labraf il、Labrasol或 Lauroglycol (以上均由Gattefosse Corporation，Saint Priest，France生产和销售）、 PEG-单油酸酯、PEG-二油酸酯、PEG-单月桂酸酯和二月桂酸酯、卵磷脂、吐温80等(在美国和 世界各地由多个公司生产和销售）。
[0136] 适用于本发明的亲水性聚合物是那些易溶于水的聚合物，可以与囊泡形成脂质体 共价连接，它们在体内是可接受的并且没有毒性作用（即是生物相容的）。合适的聚合物包 括聚乙二醇(PEG)、聚乳酸(也称为聚丙交酯）、聚乙醇酸(也称为聚乙交酯）、聚乳酸-聚乙醇 酸共聚物和聚乙烯醇。优选的聚合物是那些分子量为约100或120道尔顿至约5000或10000 道尔顿的聚合物，更优选约300道尔顿至约5000道尔顿。在一个特别优选的实施方案中，聚 合物是聚乙二醇，其分子量为约100至约5000道尔顿，更优选分子量为约300至约5000道尔 顿。在一个特别优选的实施方案中，聚合物是750道尔顿的聚乙二醇(PEG(750))。聚合物也 可以通过其中的单体数量所定义;本发明的一个优选实施方案使用至少约3个单体的聚合 物，此类PEG聚合物由三个单体(约150道尔顿)组成。
[0137] 其它适合用于本发明中的亲水性聚合物包括聚乙烯吡咯烷酮、聚甲基噁唑啉 (polymethoxazoline)、聚乙基噁唑啉、聚轻丙基甲基丙稀酰胺、聚甲基丙稀酰胺、聚二甲基 丙烯酰胺和衍生的纤维素如羟甲基纤维素或羟乙基纤维素。
[0138] 在某些实施方案中，本发明的制剂包含选自下列的生物相容性聚合物:聚酰胺、聚 碳酸酯、聚烯烃、丙烯酸和甲基丙烯酸酯的聚合物、聚乙烯基聚合物、聚乙交酯、聚硅氧烷、 聚氨酯及其共聚物、纤维素、聚丙烯、聚乙烯、聚苯乙烯、乳酸和乙醇酸的聚合物、聚酐、聚 (原)酯、聚(丁酸）、聚(戊酸）、聚(丙交酯-共-己内酯）、多糖、蛋白质、聚透明质酸、聚氰基丙 烯酸酯以及它们的共混物、混合物或共聚物。
[0139] 环糊精是环状低聚糖，包含6、7或8个葡萄糖单元，分别用希腊字母α、β或γ命名。 少于六个葡萄糖单元的环糊精不存在。葡萄糖单元通过α-1,4-糖苷键连接。由于糖单位的 椅式构象，所有的仲羟基(位于C-2，C_3)位于该环的一侧，而所有在C-6上的伯羟基都位于 另一侧。其结果是，其外表面是亲水性的，使得环糊精具有水溶性。与此相反，环糊精的空腔 是疏水性的，因为它们是通过原子C-3和C-5的氢与醚样氧连接。这些矩阵结构使得可以与 各种相对疏水的化合物络合，包括例如留体化合物如17 . β-雌二醇(参见，例如van Uden等 Plant Cell Tiss · Org. Cult · 38:1-3-113(1994))。该络合通过范德华相互作用和通过氢键 形成而发生。对环糊精化学的全面综述参见Wenz，Agnew. Chem. Int · Ed · Engl ·，33:803 - 822 (1994)〇
[0140] 环糊精衍生物的物理化学性质主要取决于取代的种类和程度。例如，它们在水中 的溶解度范围从不溶(例如，三乙酰基-β-环糊精)至147 %的可溶(w/v) (G-2-β-环糊精）。此 外，它们可溶于多种有机溶剂。通过增加或减少它们的溶解度，环糊精的性质能够控制各种 制剂组分的溶解性。
[0141] 众多环糊精和它们的制备方法已有描述。例如Parmeter (I)等（U · S · Pat · No · 3， 453，259)和Gramera等（U · S · Pat · No · 3，459，731)描述了电中性的环糊精。其它衍生物包括 具有阳离子性质的环糊精[Parmeter(II)，U. S. Pat.No . 3，453，257]、不溶的交联环糊精 (5〇11118，1].3.?31:.1^〇.3,420,788)以及具有阴离子性质环糊精[?31'1116七61'(111)， U.S.Pat.N0.3,426,011]。在具有阴离子性质的环糊精衍生物中，羧酸、亚磷酸、单磷酸、膦 酸、磷酸、硫代膦酸、硫代亚磺酸(thiosulphinica cid)和磺酸已添加到母体环糊精上[参 见Parmeter(III)，同上]。此外，磺烷基醚环糊精衍生物已由Stella等（U. S.Pat ·Νο · 5,134， 127)描述。
[0142] 脂质体由至少一层包封水性内部隔室脂质双层膜组成。脂质体可以通过膜类型和 大小进行表征。小单层囊泡(SUVs)只有一层膜，通常直径范围在0.02 - 0.05μπι之间；大单层 囊泡(LUVS)通常为大于0.05μπι的单层(Oligolamellar)大囊泡，多层囊泡有多个(通常为同 心的)薄膜层，通常大于Ο.?μπι。具有多个非同心的膜的脂质体，即多个较小的囊泡包含在一 个较大的囊泡内，被称为多泡囊泡。
[0143] 本发明的一个方面涉及包含含有本发明化合物的脂质体的制剂，其中制备的脂质 体膜可以使得脂质体的荷载能力增加。可选择的或另外，本发明的化合物可以包含在或吸 附到脂质体的脂质双层中。本发明化合物可以与脂质表面活性剂进行聚合，在该脂质体的 内部空间内携带;在这些情况下，制备的脂质体膜能够对抗活性成分-表面活性剂聚集体的 破坏作用。
[0144] 根据本发明的一个实施方案，脂质体的脂质双层包含采用聚乙二醇(PEG)衍生的 脂质，这使得PEG链从脂质双层的内表面延伸到由脂质体包封的内部空间，并从脂质双层的 外部延伸到周围环境中。
[0145] 含有在本发明脂质体中的活性成分为溶解的形式。表面活性剂和活性成分的聚集 体(例如含有相关活性成分的乳剂或胶束)可以包封在本发明的脂质体的内部空间内。表面 活性剂的作用是分散和溶解活性成分，其可以选自任何合适的脂族、环脂族或芳族表面活 性剂，包括但不限于不同的链长(例如，自约C. sub. 14至约C. sub. 20)的生物相容的溶血磷 脂酰胆碱(LPCs)。聚合物衍生的脂质（例如PEG-脂质）也可用于形成胶束，因为它们的作用 能够抑制胶束/膜融合，作为聚合物添加到表面活性剂分子可以降低表面活性剂的CMC，有 助于胶束的形成。优选表面活性剂的CMCs为微摩尔浓度范围；较高的CMC表面活性剂可以用 于制备包封在本发明脂质体中的胶束，然而，胶束表面活性剂单体可能会影响脂质体双层 的稳定性，在设计具有所需稳定性的脂质体时是应当考虑的一个因素。
[0146] 本发明的脂质体可以通过本领域中已知的各种技术制备。参见，例如 U.S.Pat.No.4,235,871;公开的 PCT 申请 WO 96/14057;New RRC,脂质体：实用方法 (Liposomes:A practical approach)，IRL Press，0xford(1990),第33-104页；Lasic DD, 脂质体：从物理学到应用（Liposomes from physics to applications)Elsevier Science Publishers BV,Amsterdam,1993。
[0147] 例如，本发明的脂质体可以通过将亲水性聚合物衍生的脂质扩散到预制的脂质体 中而制备，例如通过将预制的脂质体暴露于脂质接枝的聚合物组成的胶束中，该聚合物中 脂质的浓度与衍生的脂质的最终摩尔百分浓度一致，这是脂质体所希望的。含有亲水性聚 合物的脂质体还可以通过根据本领域中公知的均化、脂质-领域水合或挤出技术形成。
[0148] 在本发明的一个方面，制备脂质体，使其在选定大小范围内具有基本上均匀的大 小。一种有效的控制大小的方法包括将脂质体的水性悬浮液挤压通过一系列具有选定的均 匀孔径大小的聚碳酸酯膜;该膜的孔径大小与挤压通过该膜所获得的脂质体的最大大小基 本一致。参见例如美国专利号4,737,323(1988年4月12日）。
[0149] 本发明制剂的释放特征取决于包封材料、被包封药物的浓度以及释放改性剂的存 在。例如，释放可以被调节为pH依赖性的，例如采用pH敏感包封材料释放，其仅在低pH释放 (如在胃中释放），或者在较高的pH释放(如在肠中释放）。肠溶包衣可用于阻止释放发生直 到其通过胃通道之后释放。可以使用多种包衣材料或包封在不同材料的氨腈混合物，获得 在胃中的初始释放，随后获得在肠中的后期释放。释放也可以通过盐或成孔剂的包封而调 节，其可以通过从囊中扩散而增加水的吸收或药物的释放。可以改变药物溶解度的赋形剂 也可用于控制释放速率。也可以加入能够增加基质降解或自基质释放的成分。取决于化合 物，它们可以被加入到药物，作为单独的相（即，作为微粒)加入，或者可以共同溶解在聚合 物相中。在所有这些情况下，量应在0.1 - 30% (w/w聚合物）。降解增强剂的类型包括无机 盐，如硫酸铵和氯化铵;有机酸，如柠檬酸、苯甲酸和抗坏血酸;无机碱，如碳酸钠、碳酸钾、 碳酸钙、碳酸锌和氢氧化锌;有机碱，如硫酸鱼精蛋白、精胺、胆碱、乙醇胺、二乙醇胺和三乙 醇胺;表面活性剂，如Tween?和Pluronic?。能够增加基质（即水溶性化合物如无机盐 和糖)微结构的成孔剂可以以微粒的形式加入。其范围在1 一 30%(w/w聚合物）。
[0150] 摄取也可以通过改变颗粒在肠道中的滞留时间而调节。这可以通过例如将颗粒包 衣或者选择粘膜粘附聚合物作为包衣材料而实现。示例包括具有游离羧基的大多数聚合 物，例如脱乙酰壳多糖、纤维素，特别是聚丙烯酰胺(本文所使用的聚丙烯酰胺是指包含丙 烯酸酯基团和改性的丙烯酸酯基团的聚合物，例如氰基丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯）。
[0151] 药用组合产品
[0152] 本发明特别涉及式I化合物(或包含式I化合物的药用组合物)在治疗本文中所述 的一或多种疾病中的用途;其中对治疗的响应是有益的，可以例如通过部分或全部消除所 述疾病的一或多个症状直到完全治愈或缓解加以证实。
[0153] 式（I)化合物也可以与下列化合物组合使用：
[0154] B C R - A B L抑制剂：伊马替尼（Gleevec?):;尼洛替尼盐酸盐；尼洛替尼 (Tasigna?);达沙替尼（BMS-345825);伯舒替尼（SKI-606);帕纳替尼（AP24534);巴氟替 尼（INN0406);大鲁替尼（PHA-739358) ;AT9283(CAS 1133385-83-7);塞卡替尼（AZD0530); 和N-[2-[(lS，4R)-6-[[4-(环丁基氨基)-5-(三氟甲基)-2-嘧啶基]氨基]-1，2,3,4-四氢 萘-1,4-亚胺-9-基]-2-氧代乙基]-乙酰胺(PF-03814735，CAS 942487-16-3);和LGX818;
[0155] ALK抑制剂:PF-2341066(XALKOFU?;克唑替尼）；5-氯代-N4-(2-(异丙基磺酰 基）苯基）-N2-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基）哌啶-1-基）苯基）嘧啶-2,4-二胺； GSK1838705A;和CH5424802;
[0156] BRAF抑制剂:维罗非尼(PLX40 3 2)和达拉非尼；
[0157] FLT3抑制剂一苹果酸舒尼替尼（Pfizer以商品名Slltent?销售）和PKC412(米哚 安林）。
[0158] MEK抑制剂-曲美替尼；
[0159] 血管内皮生长因子（VEGF)受体抑制剂：贝伐单抗（Genentech/Roche以商品名 Avastin.?销售）、阿西替尼、（N-甲基-2-[[3-[(E)-2-吡啶-2-基乙烯基]-1H-吲哚-6-基] 硫烷基]苯甲酰胺，也称为AG013736，PCT公开号W0 01/002369中描述）、丙氨酸布立尼布 ((S)-((R)-1-(4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基吡咯并[2，l-f][l，2,4]三嗪-6-基氧基)丙-2-基)2-氨基丙酸酯，也称为BMS-582664)、莫特塞尼(N-(2，3-二氢-3，3-二甲 基-1H-吲哚-6-基)-2-[(4-吡啶基甲基)氨基]-3-吡啶甲酰胺，PCT公开号TO 02/066470中 描述）、帕瑞肽（也称为S0M230，PCT公开号W0 02/010192中描述）、索拉非尼（以商品名 Nexavar? 销售）；
[0160] HER2受体抑制剂：曲妥单抗(Genentech/Roche以商品名Herceptin?销售）、来 那替尼(也称为HKI-272，（2E)-N-[4-[[3-氯代-4-[(吡啶-2-基）甲氧基]苯基]氨基]-3-氰 基-7-乙氧基喹啉-6-基]-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺，PCT公开号W0 05/028443中描述）、 拉帕替尼或二甲苯磺酸拉帕替尼(GlaxoSmithKline以商品名Tykerb?销售）。
[0161] ⑶ 20 抗体：利妥昔单抗(Genentech/Roche以商品名 Riuxan? 和MabThera? 销售）、托西莫单抗（GlaxoSmithKline以商品名JBexxar?销售）、奥法木单抗 (GiaxoSmi thKi ine 以商品名 Arzerra ⑩销售）；
[0162] 酪氨酸激酶抑制剂：盐酸埃罗替尼（以Genentech/Roche商品名Tarceva⑩销 售）、利尼伐尼(Linifanib)(N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N'-(2-氟-5-甲基苯基） 脲，也称为ABT 869，可获自Genentech)、苹果酸舒尼替尼（Pf izer以商品名Sutent?销 售）、伯舒替尼(4-[(2,4_二氯代-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基哌嗪-1-基）丙氧基]喹啉-3-甲腈，也称为SKI-606，美国专利号6,780,996公开）、达沙替尼 (Bristol-Myers Squi bb以商品名Sprycel?销售）、armala(也称为帕唑帕尼， GlaxoSmithKline以商品名Votrient?销售）、伊马替尼和甲磺酸伊马替尼(Novartis以商 品名 Gilvec? 和 Gleevec? 销售）；
[0163] DNA合成抑制剂：卡培他滨(Roche以商品名Xelodg?销售）、盐酸吉西他滨(El i Li 1 ly和Company以商品名Gemzar⑩销售）、奈拉滨（（2R，3S，4R，5R)-2-(2-氨基-6-甲氧 基-嘌呤-9-基）-5-(羟基甲基）四氢呋喃-3，4_二醇，GlaxoSmithKline以商品名 Arranon?和 Atriaiice? 销售）；
[0164] 抗肿瘤药:奥沙利铂（Sanof i-Aventi s以商品名EMXatin?销售，美国专利号4， 169,846 公开）；
[0165] 表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂:吉非替尼（以商品名丨ressa?销售），N-[4_[(3- 氯代-4-氟苯基)氨基]-7-[[ (3〃 S〃）-四氢-3-呋喃基]氧基]-6-喹唑啉基]-4 (二甲基氨基)-2_丁酰胺，Boehringer Ingelheim以商品名T<JV〇:k?销售）、西妥昔单抗(Bristol-Myers Squ ibb以商品名Er Mtux?销售）、帕尼单抗(Amgen以商品名Vectibix?销售）；
[0166] HER二聚化抑制剂：帕妥珠单抗(Genentech以商品名Omnitarg?销售）；
[0167] 人粒细胞集落刺激因子(G-CSF)调节剂:非格司亭(Amgen以商品名NeupOgeil? 销售）；
[0168] 免疫调节剂：阿夫土珠（可获自Ro.che? )、乙二醇化非格司亭（Amgen以商品名 Neulasta?销售）、来那度胺（也称为cc-5〇 13，商品名Hevlimid?)、沙利度胺（商品名 Thalomid?);
[0169] CD40抑制剂:达西珠单抗(Dacetuzumab)(也称为SGN-40或huS2C6，可获自Seattle Genetics, Inc)；
[0170] 促凋亡受体激动剂（PARAs):杜拉乐明（Dulanermin)(也称为AMG-951，可获自 Amgen/Genentech)；
[0171] Hedgehog拮抗剂:2-氯代-N- [ 4-氯代-3- (2-吡啶基)苯基]-4-(甲基磺酰基)_苯甲 酰胺（也称为⑶C-0449，PCT公开号W0 06/028958公开）；
[0172] PI3K抑制剂:4-[2-(1Η-吲唑-4-基)-6-[[4_(甲基磺酰基）哌嗪-1-基]甲基]噻吩 并[3,2-d]嘧啶-4-基]吗啉（也称为⑶C 0941，PCT公开号W0 09/036082和W0 09/055730公 开），2_甲基-2-[4-[3-甲基-2-氧代-8-(喹啉-3-基)-2,3-二氢咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基] 苯基]丙腈(也称为BEZ 235或NVP-BEZ 235,于PCT公开号W0 06/122806中描述）；
[0173] 磷脂酶A2抑制剂:阿那格雷(商品名Agrylin?);
[0174] BCL-2抑制剂:4-[4-[[2-(4-氯代苯基)-5,5-二甲基-1-环己烯-1-基]甲基]-1-哌 嗪基]-N-[[4-[[(lR)-3-(4-吗啉基)-1-[(苯硫基）甲基]丙基]氨基]-3-[(三氟甲基)磺酰 基]苯基]磺酰基]苯甲酰胺(也称为ABT-263，公开于PCT公开号W0 09/155386);
[0175] 丝裂原激活的蛋白激酶(MEK)抑制剂:XL-518(Cas No. 1029872-29-4,可获自ACC Corp.)；
[0176] 芳香酶抑制剂:依西美坦(Pf izer以商品名Aromasin?销售）、来曲挫(Novartis 以商品名Femar a?销售）、阿那曲唑(商品名Ari mide x?);
[0177] 拓扑异构酶i抑制剂:伊立替康(Pfizer以商品名Camptosar?销售）、盐酸拓扑 替康(GlaxoSmithKline以商品名Hycamtin⑧销售）；
[0178] 拓扑异构酶11抑制剂：依托泊苷（也称为VP- 1 6和磷酸依托泊苷，商品名 Toposar?、VePesid? 和 Etopophos? )、替尼泊苷（也称为 v Μ - 2 6，商品名 Vumon?)；
[0179] m T 0 R抑制剂：替西罗莫司（P f i z e r以商品名Torisel?销售）、地磷莫斯 (Ridaforolimus)(正式名称 deferolimus，（lR，2R，4S)-4-[(2R)-2[(lR，9S，12S，15R，16E， 18R，19R，21R，23S，24E，26E，28Z，30S，32S，35R)-l，18-二羟基-19,30-二甲氧基-15，17,21， 23，29，35-六甲基-2，3，10，14，20-五氧-11，36-二氧杂-4-氮杂双环[30 · 3丄04'9]三十六 烷-16,24,26,28-四烯-12-基]丙基]-2-甲氧基环己基二甲基膦酯，也称为AP23573和 MK8669,公开于PCT公开号WO 03/064383)、依维莫司（Novartis以商品名AfillitOri)销 售)；
[0180]破骨细胞再吸收抑制剂：1 -羟基-2-咪唑-1 -基-膦酰基乙基）磷酸单水合物 (NovartiS以商品名Zometa?销售）；
[0181 ] 0)33抗体药物偶联物：吉托珠单抗奥唑米星（Gemtuzumab ozogamicin) (Pfizer/ Wyeth以商品名Mylotarg?销售）；
[0182] CD22抗体药物偶联物：Inotuzumab ozogamicin(也称为CMC-544和WAY-207294,可 获自Hangzhou Sage Chemical Co. ,Ltd.)；
[οι 83]⑶20抗体药物偶联物:替伊莫单抗(商品名Zevalin?)。
[0184]生长抑素类似物：奥曲肽（也称为醋酸奥曲肽，商品名Sandostatiii?和 SandostatinLAR?);
[0185] 合成白介素 -11 (IL-11):奥普瑞白介素 (Pfizer/Wyeth以商品名Neumega?销 售)；
[0186] 合成促红素:达依泊汀a(Amgen以商品名Aranesp?销售）；
[0187] 核因子KB的受体活化因子(RANK)的抑制剂:地诺单抗(Amgen以商品名ProHa?销 售)；
[0188] 促血小板生成素模拟物肽体:罗米司亭(Amgen以商品名Nplate⑧销售）；
[0189] 细胞生长因子刺激物：帕利夫明（Palif ermin) (Amgen以商品名Kepivance?销 售)；
[0190] 抗胰岛素样生长因子-1受体（IGF-1R)的抗体:Figitumumab(也称为CP-751，871， 可获自 ACC Corp)、robatumumab(CAS No .934235-44-6);
[0191] 抗-〇51抗体41〇忉21111^13(!1111^。63^5吣.915296-00-3);
[0192] CD52抗体:阿伦单抗(商品名Campath?);
[0193] CTLA-4抑制剂：替西木单抗(Tremelimumab) (IgG2单克隆抗体，可获自Pf izer，曾 经称为 t i c i 1 imumab，CP-675、206 )、伊匹单抗（CTLA-4抗体，也称为MDX-010，CAS No.477202-00-9)；
[0194] 组蛋白脱乙酰酶抑制剂(HDI) :Voninostat(Merck以商品名Zolmza?销售）；
[0195] 烧化剂：替莫唑胺（Schering-Plough/Merck以商品名Temodar?和 Temod:a膽销售）、更生霉素(也称为放线菌素-D，商品名Cosmegen⑩)、美法仑(也称为 l-pam、l-苯丙氨酸氮芥和苯丙氨酸氮芥，商品名Alkeran?)、六甲蜜胺(也称为六甲基蜜 胺（HMM)，商品名Hexalen?)、卡莫司汀（商品名BiGNU?)、苯达莫司汀（商品名 Treanda?)、白消安（商品名Busulfex? 和Myleran?)、卡铂（商品名 ParapMtin? )、洛莫司汀（也称为ccnu，商品名CeeNU?)、顺铂（也称为cddp，商品名Platinol?和 Platinol?-AQ)、苯丁酸氮芥（商品名Leukeran?)、环磷酰胺（商品名Cytoxan?和 Neosar?)、达卡巴嗪（也称为dtic、dic和咪唑甲酰胺，商品名DTIC-Dome?)、六甲蜜 胺(也称为六甲基蜜胺(hmm)，商品名Hexaten?)、异环磷酰胺(商品名Ifex逸）、丙卡巴肼 (商品名Matulane?)、双（氯乙基）甲胺（也称为氮芥、盐酸氮介和双（氯乙基）甲胺盐酸 盐，商品名Mustargen? )、链脲霉素（商品名Zanosar? )、塞替派（也称为 thiophosphoamide、TESPA和TSPA，商品名 Thiop丨e~X?);
[0196] 生物响应调节剂：卡介苗（bacillus calmette-guerin)(商品名theraCyS?和 TICE.⑩BCG)、地尼白介素 (denileukin diftitox)(商品名Onta.k?);
[0197] 抗肿瘤抗生素 :阿霉素（商品名Adriamycin?和：Rubex?)、博来霉素(商品名 lenoxane?)、柔红霉素（称为盐酸道诺霉素、道诺霉素和盐酸红必霉素，商品名 Ceru bidine⑧）、柔红霉素脂质体(梓檬酸柔红霉素脂质体，商品名DaunoXome?)、米 托蒽醌(也称为DHAD，商品名]N0Vantr〇ne? :)、表柔比星(商品名E11 ence?)、伊达比星(商 品名Idaraycin? vidamycinPFS?)、丝裂霉素 c(商品名Mutamyein⑧）；
[0198]抗微管药物:雌莫司汀(商品名Emc》丨⑧）；
[0199] 组织蛋白酶K抑制剂：奥当卡替（Odanacatib)(也称为MK-0822，N-(1-氰基环丙 基)-4-氟-N 2- {(1S) -2，2，2-三氟-1 - [ 4 ' -(甲基磺酰基)联苯-4-基]乙基} -L-亮氨酰胺，可 获自Lanzhou Chon Chemicals，ACC Corp.和ChemieTek，公开于PCT公开号W0 03/075836);
[0200] 埃博霉素 B类似物：伊沙匹隆（Br i s tο 1 -Myer s Squ i bb以商品名Lxempra?销 售)；
[0201] 热休克蛋白（HSP)抑制剂:坦螺旋霉素(TaneSpimycin)(17-烯丙基氨基-17-脱甲 氧基格尔德霉素，也称为K0S-953和17-AAG，可获自SIGMA，公开于美国专利号4，261，989);
[0202] 了口〇1?激动剂：艾曲波帕（6]^〇51]1；[1:111(1;[116以商品名卩犷0.111.3€^#和1^辨0:13(16? 销售）；
[0203] 抗有丝分裂药物:多西他赛(Sanof i-Aventis以商品名TaXOtere?销售）；
[0204] 肾上腺皮质类固醇抑制剂:鲁米特(商品名Cytadreni));
[0205] 抗雄激素:尼鲁米特(商品名为Nilandron?和Anandron?.)、比卡鲁胺(商品 名为Casodex?)，氟他胺(商品名Fulexin?);
[0206] 雄激素：甲睾酮(商品名Halotestin?);
[0207] 蛋白酶体抑制剂:硼替佐米(商品名Vekade?);
[0208] CDK1 抑制剂：Alvocidib(也称为 flovopirdol 或 HMR-1275,2-(2-氯代苯基）-5,7-二羟基_8_[ (3S，4R)-3_羟基-1-甲基_4_哌啶基]-4-chromenone，公开于美国专利号5,621， 002)；
[0209]促性腺激素释放激素(GnRH)受体激动剂:亮丙瑞林或醋酸亮丙瑞林(Bayer AG以 商品名Viadure⑧销售，Sanofi-Aventor以商品名..Eligard?销售，Abbott Lab以商品名 lupron?销售）；
[0210]紫杉烷抗肿瘤剂：卡巴他赛（1-羟基-7β，10β-二甲氧基-9-氧代-5β，20-环氧紫杉 (tax)-ll-烯-2α，4，13α-三基-4-乙酸酯-2-苯甲酸酯-13-[(2R，3S)-3_{[(叔-丁氧基)羰 基]氨基}-2-羟基-3-苯基丙酸酯）、larotaxel ((2α，3ξ，4α，5β，7α，1〇β，13α)-4，10-二（乙酰 基氧基)_13-( {(2R, 3S)-3_[(叔-丁氧基幾基)氨基]-2_羟基-3_苯基丙酰基}氧基)-1_轻 基-9-氧代-5，20-环氧基-7，19-环紫杉-11-烯-2-基苯甲酸酯）；
[0211] 5HTla 受体激动剂:Xaliproden(也称为 SR57746，l-[2-(2-萘基）乙基]-4-[3-(三 氟甲基)苯基]-1，2,3,6-四氢吡啶，公开于美国专利号5,266,573);
[0212] hpc 疫苗:GlaxoSmithKline 以 Cervarix? 销售，Merck 以 Gardasi 励销售；
[0213]铁螯合剂:Deferasinox(Novartis 以商品名 Exjade? 销售）；
[0214] 抗代谢物:Claribine (2-氯代脱氧腺苷，商品名leilStatin?)、5-氟尿嘧啶（商品 名Adrucfl?)、6-硫鸟嘌呤（商品名PURINETHOL?)、培美曲塞（商品名Alimta? )、阿糖胞苷(也称为阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶(Ara-c)，商品名Cytosar-U?)、阿糖胞苷脂 质体(也被称为脂质体Ara-C，商品名DepoCyt?)、地西他滨（商品名Dacogell?)、羟基脲 (商品名Hydrea?、Dr〇xia?和My loce 1?)、氟达拉滨(商品名F'ludara⑧）、氟尿苷(商品 名FUDR?)、克拉屈滨(称为2-氯代脱氧腺苷(2-CdA)，商品名Leustatin?)、甲氨蝶呤(也 称为氨甲蝶呤、甲氨蝶呤钠(mtx)，商品名Rheumatrex?和Trexai 1?)、喷司他丁（商品 名 Nipen應)）；
[0215] 双膦酸盐:帕米膦酸(商品名Aredi祕)）、唑来膦酸(商品SZometa?);
[0216]脱甲基化药物：5-氮杂胞苷（商品名Vidaza?)、地西他滨（以商品名 Dacogen?)；
[0217]植物生物碱:紫杉醇蛋白结合物(商品名Abraxane?)、长春碱(也称为硫酸长春 碱、长春花碱和vlb，商品名A:lkal>an_AC3?和Velban?)、长春新碱(也称为硫酸长春新 碱，lcr和vcr，商品名为Oncovin?和Vincasar Pfs?)、长春瑞滨（商品名N ave丨bine? )、紫杉醇、（商品名Taxol和Onxal?);
[0218] 维甲酸类：阿利维甲酸（商品名Panretin?)、维甲酸（全反式视黄酸酸，也称为 A τ R A，商品名Ve.sa_n.oid? )、异维甲酸（1 3 -顺式-视黄酸，商品名 Accutane?、 /Vmnesteem⑧、Claravis?、 Clarus?、 Decuta"?、 Isotane?、Izotech?、Oratane?、Isotret? 和 Sotret?)、贝沙罗汀（商品名 Targretin?);
[0219] 糖皮质类固醇:氢化可的松(也称为可的松、氢化可的松琥珀酸钠、氢化可的松磷 酸钠，商品名 Ala-Cort?,氢化可的松磷酸盐，S:〇lu-Oortef?、Hydr〇c〇rt Acetate? 和 Lanacort?)、地塞米松（（8S，9R，10S，llS，13S，14S，16R，17R)-9-氟-ll，17-二羟基-17-(2-羟基乙酰基)-10,13,16-三甲基-6,7，8,9,10,11，12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊 二烯并[a]菲-3-酮）、泼尼松龙(商品名 Delta-Cortel?、Orapred⑧、Pediapred? 和.Prelone?)、泼尼松（商品名 Deltasone.?、L i q u i d Red?.、. Meticorten? 和 Orasone?)、甲泼尼龙(也称为6-甲基泼尼松龙、泼尼松龙乙酸甲酯、甲泼尼松龙琥珀酸 钠，商品名 Duralone?、Medralone?、Medrol:?、M-Prednfcol? 和 Solu-Medrol?)；
[0220] 细胞因子：白介素 -2 (也称为阿地白介素和il-2，商品名ProleuMn?)、白介素- 11(也称为oprevelkin，以商品名Neumega? )、α -干扰素（也称为IFN-α，商品名 Intron? A和 R〇feron-A?);
[0221 ]雌激素受体下调剂:氟维司群(商品名Faslodex?);
[0222] 抗雌激素:他莫昔芬(商品名Novaldex?)、托瑞米芬(商品名Fareston?);
[0223] 选择性雌激素受体调节剂(SERMs):雷洛昔芬(商品名Evista?);
[0224] 促黄体生成激素释放激素 (LHRH)激动剂:戈舍瑞林(商品名Zoladex⑧)；
[0225] 孕酮：甲地孕酮(也称为醋酸甲地孕酮，商品名Megace?);
[0226] 混杂的细胞毒类药物:三氧化二砷（商品名Trisenox?)、天冬酰胺酶(也称为L-门冬酰胺酶，欧文氏菌属L-门冬酰胺酶，商品名Elspar?和Kidro丨ase?);
[0227] 式（I)化合物也可以与下列联合疗法组合使用：
[0228] 抗恶心药物:NK-1受体诘抗剂:卡索匹坦(GlaxoSmithKline以商品名Rezonk'? 和Zunrisa?销售）；和
[0229] 细胞保护剂:氨磷汀(商品名Ethyol?)、亚叶酸(也称为甲酰四氢叶酸钙，嗜橙菌 因子和亚叶酸）。
[0230]在本公开中引用的参考文献条目不应当理解为承认引用的文献是能够对本发明 专利性有负面影响的现有技术。
[0231 ]本发明化合物的制备方法
[0232] 本发明还包括本发明化合物的制备方法。在所述反应中，有必要对需要最终产物 中存在的反应性官能团加以保护，例如羟基、氨基、亚氨基、硫代或羧基，以避免其不必要地 参与反应。常规的保护基团可以根据标准实践使用，例如参见T.W.Greene和P.G.M.Wuts， "有机化学中的保护基团"，John Wiley and Sons,1991。
[0233] 式I化合物可以根据下面的反应流程I制备：
[0234] 反应流程I:
[0236] 111、？、￥1、￥2、￥3、1? 1、1^、1^、1^、1^、1^、1^、1^和1^如本发明概述中式1所定义，0为 卤素（如溴)或硫醇、硼酸酯或锡酸酯，使其与化合物5中的卤素反应，X为反应性基团，使其 与Q(例如硼酸酯、锡烷、醇、硫醇、卤素等)反应。于室温下，或者在加热或微波条件下，在有 或无过渡金属存在下，在适当的酸或碱条件下，通过使得化合物2与化合物3反应，可以制备 化合物4。或者，化合物2的卤素可以被其它卤素或适当的活化基团代替，所述活化基团例如 三氟甲磺酸酯基、甲磺酸酯基、甲苯磺酸酯基、全氟丁基磺酸酯基(nonaflates)、硼酸酯基 (boronates)、有机金属锡烧、有机金属甲娃烷基、有机金属锌、锂、镁等。
[0237] 式I化合物可以通过使得化合物4与适当的偶合配对物（例如化合物5)根据X的性 质反应制备。例如，如反应流程I所示，化合物5显示为通过X连接的取代的苯基。或者，化合 物5可以是芳基醇、芳基硫代、芳基硼酸酯、芳基锡酸酯、杂芳基醇、芳基硫醇、杂芳基硫醇、 芳基硼酸酯、芳基-锡烷、烯烃或其它芳基-金属或杂芳基金属等。偶合配对物也可以被取 代。该反应可以在适当的酸或碱性条件下、在有或无过渡金属如钯存在下、于室温下或者在 加热或微波条件下进行。也可以采用其它卤素或适当的活化基团（例如三氟甲磺酸酯基、甲 磺酸酯基、甲苯磺酸酯基和全氟丁基磺酸酯基)代替Br进行这些转化。
[0238] 或者，偶合配对物可以是相反的，可以将化合物2衍生为锡烷、硼酸酯、有机锌、有 机锂、有机镁、有机硅、有机酮酸盐，与适当的芳基-卤化物、杂芳基-卤化物、烯烃或适当的 反应性官能团（例如三氟甲磺酸酯基、甲磺酸酯基、甲苯磺酸酯基和全氟丁基磺酸酯基)等 偶合。
[0239] 这些反应可以按所述顺序进行，或者以相反顺序进行，在各种溶剂、温度、压力和 适当的环境中进行。该反应可以在酸、碱和/或过渡金属条件下进行。
[0240]式I化合物的合成的详细示例可以参考下面的实施例。
[0241 ]制备本发明化合物的其它方法
[0242] 通过使得游离碱形式的化合物与药学上可接受的无机或有机酸反应，可以将本发 明化合物制备为药学上可接受的酸加成盐。或者，通过使得游离酸形式的化合物与药学上 可接受的无机或有机碱反应，可以制备本发明化合物的药学上可接受的碱加成盐。
[0243] 式I化合物也可以通过附加适当的官能团而修饰以提高选择性的生物学性质。此 类修饰在本领域中是已知的，包括增加进入给定生物系统（如血液、淋巴系统、中枢神经系 统、睾丸）的渗透、增加生物利用度、增加溶解度以使得可以肠胃外给药(如注射、输注）、改 变代谢和/或改变分泌速率。此类修饰的示例包括但不限于:例如采用聚乙二醇的酯化，采 用新戊酰氧基或脂肪酸取代基的衍生化，转化为氨基甲酸酯、芳环的羟基化和芳环中杂原 子的取代。无论何时提及式I化合物和/或其N-氧化物、其互变异构体和/或(优选药学上可 接受的）盐时，均应当包括该修饰的结构式，并且优选式I分子、其N-氧化物、其互变异构体 和/或其盐。
[0244]或者，盐形式的本发明化合物可以采用原料或中间体的盐制备。考虑到新的式I化 合物的游离形式与其盐形式(包括那些可以用作中间体的盐，例如在新化合物纯化或鉴别 中使用的）的密切联系，如果适当和便利的话，在上下文中对无论何时提及I化合物均应当 理解为既是指该化合物的游离形式和/或也是指其一或多种盐以及一或多种溶剂化物，例 如水合物。
[0245]优选采用无机或有机酸与具有碱性氮原子的I化合物形成盐，例如酸加成盐，特别 是药学上可接受的盐。适当的无机酸为例如卤酸如盐酸、硫酸或磷酸。适当的有机酸为例如 羧酸、膦酸、磺酸或氨基磺酸，例如乙酸、丙酸、辛酸、癸酸、十二烷酸、乙醇酸、乳酸、富马酸、 琥珀酸、丙二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、氨基酸(如谷氨 酸或天冬氨酸）、马来酸、羟基马来酸、甲基马来酸、环己烷羧酸、金刚烷羧酸、苯甲酸、水杨 酸、4-氨基水杨酸、邻苯二甲酸、苯乙酸、扁桃酸、肉桂酸、甲-或乙-磺酸、2-羟基乙磺酸、乙 烷-1，2-二磺酸、苯磺酸、4-甲苯磺酸、2-萘磺酸、1，5-萘二磺酸、2-或3-甲基苯磺酸、甲基硫 酸、乙基硫酸、十二烷基硫酸、N-环己基氨基磺酸，N-甲基-、N-乙基-或N-丙基-氨基磺酸，或 者其它有机质子酸，如抗坏血酸。
[0246] 为了分离或纯化的目的，也可以采用药学上不接受的盐，例如苦味酸盐或高氯酸 盐。为了治疗的用途，只能使用药学上可接受的盐或游离化合物（当以药物制剂的形式应用 时），因此，优选上述盐。
[0247] 游离酸或游离碱形式的本发明化合物可以分别制备自相应的碱加成盐或酸加成 盐形式。例如，酸加成盐形式的本发明化合物可以通过用适当的碱(如氢氧化铵溶液、氢氧 化钠等)处理转化为相应的游离碱。碱加成盐形式的本发明化合物可以通过采用适当的酸 (例如盐酸等)处理而转化为相应的游离酸。
[0248] 在适当的惰性有机溶剂(例如乙腈、乙醇、二氧六环水溶液等）中、于0 - 80 °C，通过 采用还原剂(例如硫、二氧化硫、三苯膦、硼氢化锂、硼氢化钠、三氯化磷、三溴化磷等)处理， 可以自本发明化合物的N-氧化物制备未氧化形式的本发明化合物。
[0249] 本发明化合物的前药衍生物可以根据本领域技术人员已知的方法制备(例如，详 细方法可以参考Saulnier等（1994)，Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters,第4 卷，第1985页）。例如，通过使得非衍生化的本发明化合物与适当的氨甲酰化剂(例如1，1-酰 氧基烷基甲酰氯、对-硝基苯基碳酸酯等)反应，可以制备适当的前药。
[0250] 本发明化合物的被保护的衍生物可以根据本领域技术人员公知的方法制备。用于 保护基团的引入和脱除的技术的详细描述可参见T.W.Greene的"有机化学中的保护基团 (Protecting Groups In Organic Chemistry )''，第3版，John Wiley And Sons , Inc ., 1999〇
[0251] 本发明化合物可以作为溶剂化物(例如水合物)在本发明工艺过程中方便地制备 或形成。本发明的水合物可以通过在水/有机溶剂混合物中重结晶而方便地制备，采用的有 机溶剂例如二噁英、四氢呋喃或甲醇。
[0252] 本发明化合物可以通过如下方法制备为其单一立体异构体:使得化合物的外消旋 混合物与光学活性的拆分剂反应，形成一对非对映异构体化合物，分离该非对映异构体，回 收光学纯的对映体。尽管对映体的拆分可以采用本发明化合物的共价非对映异构体衍生物 进行，但是优选可解离的复合物(例如结晶的非对映异构体盐）。非对映体具有不同的物理 性质(例如熔点、沸点、溶解度、反应性等），通过利用这些不同可以容易地分离。非对映体可 以通过色谱法来分离，或者优选通过基于溶解度的差异的分离/拆分技术。然后，旋光纯的 对映体以及拆分剂可以通过不会导致外消旋化的任何实用方法而回收。适用于化合物的立 体异构体与其外消旋混合物的拆分技术的更详细说明可以参见J e a n J a c q u e s，A n d r e Collet，Samuel H.Wilen，"对映体、外消旋体和拆分（Enantiomers，Racemates and Resolutions)''，John Wiley and Sons，Inc ·，1981 〇
[0253] 总之，式I化合物可以通过包括下列步骤的方法制备：
[0254] (a)反应流程I的方法;和
[0255] (b)任选将本发明化合物转化为药学上可接受的盐；
[0256] (c)任选将盐形式的本发明化合物转化为非盐形式；
[0257] (d)任选将未氧化形式的本发明化合物转化为药学上可接受的N-氧化物；
[0258] (e)任选将N-氧化物形式的本发明化合物转化为未氧化形式；
[0259] (f)任选自异构体混合物拆分本发明化合物的单独的异构体；
[0260] (g)任选将非衍生化的本发明化合物转化为药学上可接受的前药衍生物;和
[0261 ] (h)任选将本发明化合物的前药衍生物转化为其非衍生化形式。
[0262] 如果原料的生产没有特别描述，则该化合物为已知的，或者可以根据类似于本领 域已知的方法或下文实施例中公开的方法制备。
[0263] 本领域技术人员应当理解，上述转化仅仅是本发明化合物制备方法的代表，同样 可以采用其它众所周知的方法。 实施例
[0264] 下面的实施例和中间体用于阐述本发明而非对其范围加以限定。在实施例中使用 的某些缩写如下：乙酸(AcOH);三乙胺(TEA);四氢呋喃(THF);水的(aq.);大气压(atm.);2， 2'-联-二苯基磷基-[1，Γ ]联萘(BINAP) ;4_二甲基氨基吡啶(DMAP);叔-丁氧基羰基(Boc); 1，1-羰基二咪唑(⑶I);二碳酸二-叔-丁基酯(B0C20);苯并三唑-1-基-氧基-三-(二甲基氨 基）_膦鑰六氟磷酸盐(Β0Ρ);二氯甲烷(DCM);乙醚(Et 20);对-甲苯磺酸（PTSA);乙酸乙酯 (EtOAc);乙醇（EtOH);二（三甲基甲硅烷基）氨化锂（LHMDS);偶氮二甲酸二异丙基酯 (DIAD) ;N，N-二异丙基-乙基胺（DIEA或DIPEA) ;N，N-二甲基甲酰胺（DMF);二甲基亚砜 (DMS0);二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA);小时(h); 2-( 1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鑰六氟磷酸盐（HATU);高效液相色谱（HPLC);氢化铝锂（LAH);液相色谱-质谱 (LCMS);二异丙基氨化锂(LDA);甲醇(MeOH);毫升(mL);分钟(min);微波(MW);正-丁基锂 (n-BuLi); 1，1-二（二苯基膦基）-二茂铁二氯化钯（II) (PdCl2(dppf));三（二亚苄基丙酮） 二钯(0)(Pd2(dba) 3);二氯代二(三苯膦)钯（II)(PdCl2(PPh3)2);室温(RT);三氟乙酸（TFA); 四氢呋喃(THF);薄层色谱(TLC);保留时间（t R);和4，5-二(二苯基膦基)-9，9-二甲基咕吨 (Xantophos)〇
[0265] 中间体1
[0266] 2-( 2，3-二氯代-5-甲氧基苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷
[0268] 步骤a:将1-溴-3-氯代-5-甲氧基苯(835mg，3.77mmol)和1，3，5-三氯代-1，3，5-三 嗪-2，4，6-三酮（299mg，1.29_〇1)的DMF( 18mL)溶液于N2和50°C搅拌16h。冷却至室温后，将 反应混合物用NH4C1水溶液稀释，用Et 20萃取。合并的有机相经硫酸镁干燥，过滤，浓缩，获得 的残留物通过硅胶色谱纯化(0 - 25%的EtOAc/庚烷梯度洗脱），获得1-溴-2,3-二氯代-5-甲氧基苯（72〇11^，2.81111111〇1)。1!1匪1?(4001抱，氯仿-(1)3 ??1117.14((1，了 = 2.76!^，1!〇,7.01 (d ,J = 3.01Hz,lH),3.81(s,3H)〇
[0269] 步骤b:将卜溴-2,3-二氯代-5-甲氧基苯（710mg，2.77mmol)、4,4,4'，4'，5,5,5'， 5'-八甲基-2,2'_二（1，3,2_二氧杂环戊硼烷）（775mg，3.05mmol)、乙酸钾（817mg， 8.32mmol)和PdCl2(dppf) (lOlmg，0.139mmol)在二氧六环(5.5mL)中的混悬液在微波反应 器中于100°C搅拌lh，获得目标化合物，为二氧六环的溶液，其可以直接用于Suzuki-Miyaura偶合反应。
[0270] 中间体2
[0271] (1-(4-氨基-5-溴嘧啶-2-基)-4_甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔-丁基酯
[0273] 将5-溴-2-氯代嘧啶-4-胺(65〇11^，3.12111111〇1)、（4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔-丁 基酯（835mg，3.90mmol)和4-甲基吗啉（411yL，3.74mmol)的NMP(6.25mL)溶液在微波反应器 中于130°C搅拌90min。将获得的残留物倒入水（100mL)，于室温下搅拌5min。过滤形成的固 体，高真空干燥16h，获得（1-(4-氨基-5-溴嘧啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔-丁 基酯（88〇1^，2.28臟〇1)。]\^111/2 387.3(]\1+!〇 +。
[0274] 中间体3
[0275] (3-溴-6-(4-((叔-丁氧基羰基)氨基)-4-甲基哌啶-丨-基)吡嗪-2-基）（叔-丁氧基 羰基)氨基甲酸叔-丁基酯
[0277] 步骤a:将3-溴-6-氯代吡嗪-2-胺（10 · Og，48 · Ommol)、DMAP(2 · 99g，24 · 47mmol)和 二碳酸二-叔-丁基酯（26.2g, 120mmol)的DCM(96mL)溶液于室温下搅拌16h。将反应混合物 用盐水稀释，用EtOAc萃取。合并的有机相经硫酸镁干燥，过滤，浓缩，获得的残留物通过硅 胶色谱纯化(0 - 30 %的EtOAc/庚烷梯度洗脱），获得(3-溴-6-氯代吡嗪-2-基)氨基甲酸叔-丁基酯（18.778,45.9臟〇1)。 1!1匪1?(4001抱，氯仿-(1)3??1118.36(8，1!〇，1.45(8，18!〇。
[0278] 步骤b:将(3-溴-6-氯代吡嗪-2-基)氨基甲酸叔-丁基酯（11 · 9g，29 · lmmol)、（4-甲 基哌啶-4-基)氨基甲酸叔-丁基酯（12.48g，58.2mmol)和4-甲基吗啉(3.84mL，34.9mmol)的 NMP (58mL)溶液于90 °C搅拌16h。冷却至室温后，将反应混合物倒入H20 (300mL)中，过滤形成 的固体。将该固体进一步通过硅胶色谱纯化（〇 - 30 %的EtOAc/庚烷（含有0.25 % v/v的 Et3N)梯度洗脱），获得(3-溴-6-(4-((叔-丁氧基羰基)氨基)-4-甲基哌啶-1-基）吡嗪-2-基）（叔-丁氧基羰基)氨基甲酸叔-丁基酯（80%的纯度）。将该化合物进一步通过硅胶色谱 纯化(0 - 7%的EtOAc/DCM(含有0.25%v/v的Et3N)梯度洗脱），获得(3-溴-6-(4-((叔-丁氧 基羰基）氨基）-4_甲基哌啶-1-基）吡嗪-2-基）（叔-丁氧基羰基）氨基甲酸叔-丁基酯 (7.02g,11.97mmol)〇MS m/z 586.5(M+H)+〇
[0279] 中间体4
[0280] (1-(6-氨基-5-溴吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔-丁基酯
[0282] 将(3-溴-6-氯代吡嗪-2-基)氨基甲酸叔-丁基酯(8.1848,20.03臟〇1)、（4-甲基哌 啶-4-基)氨基甲酸叔-丁基酯(8.58g，40. lmmo 1)和4-甲基吗啉(2.64mL，24.03mmo 1)的NMP (50mL)溶液于150°C搅拌16h。冷却至室温后，将反应混合物采用NaHC03水溶液稀释，用Et20 萃取。合并的有机相经硫酸镁干燥，过滤，浓缩，获得的残留物通过硅胶色谱纯化(4 一 40 % 的EtOAc/庚烷梯度洗脱），获得（1-(6-氨基-5-溴吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸 叔-丁基酯（1.629 8,4.01臟〇1)。]\^111/2 388.0(]\1+!〇 +。
[0283] 中间体5
[0284] 3-溴-6-( (3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-卜基)吡嗪-2-胺
[0286] 将 3-溴-6-氯代吡嗪-2-胺（250mg，l. 199mmol)和（23,61〇-2,6-二甲基哌嗪 (151mg，1 · 319mmol)的DIPEA( 1 · 5mL,8· 59mmol)悬浮液于130°C揽摔16h。冷却至室温后，减 压除去挥发物，将获得的固体悬浮于H20中，过滤，固体进一步通过HPLC纯化(35 -60%的乙 腈水溶液梯度洗脱，5mMNH4〇H改性），获得3-溴-6-( (3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基）吡嗪- 2- 胺（40 · Omg，0 · 140mmo 1) JS m/z (M+H) +287 · 0。
[0287] 中间体6
[0288] 6-(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)-3-(2，3-二氯代苯基)吡嗪-2-胺
[0290] 将 3-溴-6-氯代吡嗪-2-胺（1.28,5.76111111〇1)、（2,3-二氯苯基）硼酸（1.1 8， 5 · 76mmo 1)、磷酸钾（3 · 67g，17 · 27mmo 1)和PdCl2 (dppf) · DCM加合物（235mg，0 · 288mmo 1)的 MeCN: H20 (9:1，15mL，脱气的）悬浮液在微波反应器中于120 °C搅拌4h。冷却至室温后，反应 物通过硅藻土垫过滤，随后通过EtOAc (25mL)洗涤。浓缩合并的滤液，获得的残留物通过硅 胶色谱纯化(0 - 30%的EtOAc/庚烷梯度洗脱），获得6-(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)-3-(2， 3- 二氯代苯基）吡嗪-2-胺（6331^，2.306_〇1)。]\^111/2 276.4(]\1+!〇 +。
[0291] 中间体7
[0292] (丨-(5-氨基-6-溴-丨，2，4-三嗪-3-基)-4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔-丁基酯
[0293]
[0294] 步骤a:将6-氮杂尿嘧啶（1 · Og，8 · 84mmol)、P0C13(lOmL，107mmol)和N，N-二甲基苯 胺(2mL，1.784mmo 1)的溶液在微波反应器中于90°C搅拌25min。冷却至室温后，将反应物倒 入含有庚烷(200mL)的烧瓶中，于室温下搅拌5min，分离相。将该过程重复二次(每次200mL 庚烷）。将庚烷通过硅藻土和MgS04垫过滤，减压除去挥发物，获得的残留物采用于0°C预冷 的NH 3(7N的MeOH溶液，5mL溶于10mL的MeOH中）处理。将混合物于室温下搅拌5min，除去挥发 物，获得氯代，2，4_二嗪_5_胺(200mg，17.3%的收率）。该化合物无需进一步纯化可以 直接用于下一步骤。
[0295] 步骤b:将3-氯代-1，2，4-三嗪-5-胺（165mg，1 · 264mmol)、（4-甲基哌啶-4-基)氨基 甲酸叔-丁基酯（271mg，1 · 264mmol)和4-甲基吗啉（208yL，1 · 896mmol)的NMP(5mL)溶液在微 波反应器中于130°C搅拌3h。冷却至室温后，获得的残留物通过HPLC纯化（15 - 40%的乙腈 水溶液梯度洗脱，5mM NH40H改性），获得（1-(5-氨基-1，2，4-三嗪-3-基）-4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔-丁基酯（71.〇1^，0.23臟〇1)。]\^111/2 308.4(]\1+!〇 +。
[0296] 步骤c :将0-(5-氨基-^,4-三嗪-3-基)-4_甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔-丁基酯 (71mg，0.230mmol)和 NBS(41mg，0.230mmol)的 CHCl3(2mL)溶液于室温下搅拌 16h。减压除去 挥发物，获得的残留物通过硅胶色谱纯化(〇 - 5 %的MeOH(含有1 % NH3) /DCM梯度洗脱），获 得（1_(5-氨基-6-溴-1，2，4-三嗪-3-基）-4-甲基哌啶-4-基）氨基甲酸叔-丁基酯（87mg， 0.23mmol)〇MS m/z 387.3(M+H)+〇
[0297] 中间体8
[0298] ((4-丙基哌啶-4-基）甲基)氨基甲酸叔-丁基酯
[0300]步骤a:向N，N-二异丙基胺（14.〇11^，97.5111111〇1)的1'冊（10〇11^)溶液中滴加（于-78 °C、N2环境中）正-丁基锂（1.6M的己烷溶液;59. OmL，94.25mmol)。将获得的混合物于室温下 搅拌30min。于-78°C加入1-苄基哌啶-4-甲腈(6.58,32.5臟〇1)的1'册(5〇1^)溶液。于此温度 下搅拌30min后，加入正-丙基碘(20.5mL，211.3mmol)。获得的混合物于_78°C搅拌lh。混合 物通过加入饱和的氯化铵水溶液骤冷，将其用EtOAc萃取。合并的有机相用盐水洗涤，经硫 酸钠干燥，过滤并浓缩，获得1-苄基-4-丙基哌啶-4-甲腈(6.0g，24.8mmol)。该化合物无需 进一步纯化可以直接使用。MS m/z 243(M+H) +。
[0301 ]步骤b :于0°C 向 1-苄基-4-丙基哌啶-4-甲腈（1 · 0g，4 · lmmol)、B〇C2〇(2 · 84mL， 12.4111111〇1)和附(：12.6!120(0.1958,0.82111111〇1)的]\^0!1(2011^)悬浮液中分次加入硼氢化钠 (1. Og，28.9mmol)。将获得的混合物于室温下搅拌12h。减压除去挥发物。将获得的残留物溶 于DCM，通过硅藻土过滤，减压除去挥发物。获得的残留物通过硅胶色谱纯化（0 - 15%的 EtOAc/庚烷梯度洗脱），获得（（1-苄基-4-丙基哌啶-4-基）甲基)氨基甲酸叔-丁基酯(0.8g， 2.3mmol)〇MS m/z 347(M+H)+〇
[0302] 步骤c:将（（1-苄基-4-丙基哌啶-4-基）甲基）氨基甲酸叔-丁基酯（5.0g， 14.4mmol)和10%Pd/C(2g)的MeOH(lOOmL)悬浮液在H 2(采用气囊)环境下、于室温下剧烈搅 拌4h。将混合物通过硅藻土过滤，用MeOH洗涤。减压除去挥发物，获得的残留物在戊烷中研 磨，获得（（4-丙基哌啶-4-基）甲基）氨基甲酸叔-丁基酯（2.7g，10.5mmol)，为白色粉末。4 Mffi(400MHz，DMS0-d6)S6.68(m，lH)，2.87(d，J=6.4Hz，2H)，2.69-2.53(m，4H)，1.38(s， 9H),1.18(m,8H),0.84(q,J = 5.9Hz,3H)〇MS m/z 257(M+H) + 〇
[0303] 中间体9
[0304] 2-( (4-(吡啶-3-基）哌啶-4-基）甲基）异吲哚啉-1,3-二酮
[0305]
[0306] 步骤a:于0°C，10分钟内向氢化钠(60%的矿物油分散液，1.487gmg，37.2mmol)的 DMF(25mL)悬浮液中滴加2-(吡啶-3-基）乙腈（1.5378，13.01臟〇1)的01^(51^)溶液。将获得 的混合物于〇°C搅拌30min。于0°C加入二（2-氯代乙基）氨基甲酸叔-丁基酯（3.0g， 12.39mmo 1)的DMF (5mL)溶液，将获得的混合物于0 °C搅拌15min，于75 °C搅拌16h。冷却至室 温后，将反应混合物用NaHC03aq.稀释，用Et20萃取。合并的有机相经硫酸镁干燥，过滤，浓 缩，将获得的残留物通过硅胶色谱纯化（10 - 80 %的EtOAc/庚烷梯度洗脱），获得4-氰基-4-(吡啶-3-基）哌啶-1-甲酸叔-丁基酯（2.588,8.98!11111〇1)。 1!1匪1?(40(^他，氯仿-(1)3??111 8.69(d，J = 2.02Hz，lH)，8.55(dd，J = 4.80，1.52Hz，lH)，7.68-7.81(m，lH)，7.30(ddd，J = 8.08,4.80,0.76Hz,lH),4.25(br.s.,2H),3.15(br.s.,2H),2.06(d,J=11.87Hz,2H), 1.81-1.98(m,2H),1.42(s,9H)〇
[0307] 步骤b:于室温下，向4-氰基-4-(吡啶-3-基）哌啶-1-甲酸叔-丁基酯（l.Og， 3 · 48mmol)的Me0H(30mL)溶液中加入C0CI2 · 6H2〇(828mg，2 · 38mmol)和硼氢化钠（658mg， 17.40_〇1)。将获得的混合物于室温下搅拌lh。减压除去挥发物，获得的残留物通过硅胶色 谱纯化(0 -15%的MeOH/DCM梯度洗脱），获得4-(氨基甲基)-4-(吡啶-3-基）哌啶-1-甲酸 叔-丁基酯（6831^，2.344臟〇1)。]\^111/2 292.2(]\1+!〇 +。
[0308] 步骤c:将4-(氨基甲基）-4-(吡啶-3-基）哌啶-1-甲酸叔-丁基酯（683mg， 2 · 344mmo 1)、邻苯二甲酸酉干（434mg，2 · 93mmol)、活化的分子筛（3埃，500mg)和DIPEA (1 · 23mL，7 · 03mmo 1)的甲苯（12mL)悬浮液于105 °C搅拌16h。冷却至室温后，将混合物通过娃 藻土垫过滤，用EtOAc(lOmL)洗涤。减压除去挥发物，获得的残留物通过硅胶色谱纯化(0 - 10%的MeOH/DCM梯度洗脱），获得4-(α，3-二氧代异吲哚啉-2-基）甲基)-4-(吡啶-3-基)哌 啶-1-甲酸叔-丁基酯（640mg，1.518mmol)〇MS m/z 422·3(Μ+Η) +〇
[0309] 步骤d:将4-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基）甲基)-4-(吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔-丁基酯（640mg, 1.518mmol)和 HC1 (4M 的二氧六环溶液，1.9mL, 7.59mmol)的二氧六环(20mL) 溶液于室温下搅拌16h。减压除去挥发物，获得目标化合物的HC1盐(543mg，1.518mmol) JS m/z 322.2(M+H)+〇
[0310] 中间体10
[0311] ((4-(吡嗪-2-基)哌啶-4-基）甲基)氨基甲酸叔-丁基酯 「03121
[0313] 步骤a:于0°C，10分钟内向氢化钠(60 %的矿物油分散液，1 · 90g，47 · 7mmol)的DMF (30mL)悬浮液中滴加2-(吡嗪-2-基）乙腈（1.90g，15.90mmo 1)的DMF (5mL)溶液。将获得的混 合物于0 °C搅拌30min。于0 °C加入N-苄基-2-氯代-N- (2-氯代乙基）乙胺(4.7g，17.5mmo 1)的 DMF (5mL)溶液，将获得的混合物于0 °C搅拌15min，于90 °C搅拌16h。冷却至室温后，反应混合 物用NaHC03aq.稀释，用EtOAc萃取(3 X 25mL)。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤，浓缩，获 得的残留物通过用己烧研磨，获得1-苄基-4-(吡嗪-2-基)哌啶-4-甲腈(1.60g，5.76mmol)。
[0314] 步骤b:于室温下，向1-苄基-4-(吡嗪-2-基)哌啶-4-甲腈（1 · 50g，5.39mmol)的服3 (7N的MeOH溶液，50mL)溶液中加入雷氏镍(750mg)。将获得的悬浮液于室温下、H2 (60psi)环 境中搅拌直到原料消失（16h)。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，随后用MeOH( 50mL)洗涤。 减压除去挥发物，获得(1-苄基-4-(吡嗪-2-基)哌啶-4-基）甲胺(1.20g，4.25mmol)，其无需 进一步纯化可以直接用于下一步骤。MS m/z 319(M+H) +。
[0315] 步骤c:将（卜苄基-4-(吡嗪-2-基）哌啶-4-基）甲胺（1.20g，4.25mmol)、Et3N (1 · 17mL，8 · 5 lmmo 1)和B0C2O (1 · 95mL，8 · 5 lmmo 1)的DCM( 50mL)溶液于室温下搅拌2h。将反应 物用水稀释，将其用DCM萃取(3X25mL)。合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，减 压除去挥发物。获得的残留物通过硅胶色谱纯化(〇 -100%的EtOAc/庚烷梯度洗脱），获得 ((1-苄基-4-(吡嗪-2-基)哌啶-4-基）甲基)氨基甲酸叔-丁基酯（1 · 30g，3 · 40mmol) JS m/z 383(M+H)+〇
[0316] 步骤d:将（（1-苄基-4-(吡嗪-2-基)哌啶-4-基）甲基)氨基甲酸叔-丁基酯（1.50g， 3.93mmo 1)和Pd(0H) 2 (20 %在碳上，600mg，50 %的湿度）的Me0H( 20mL)悬浮液于室温下、H2 (50psi)环境中剧烈搅拌3h。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，随后用Me0H(50mL)洗涤。减 压除去挥发物，获得（（4-(吡嗪-2-基）哌啶-4-基）甲基）氨基甲酸叔-丁基酯（1.10g， 3.76mmol)，其无需进一步纯化可以直接使用。MS m/z 283(M+H) +。
[0317] 下列中间体可以根据上述方法或上述方法的改良方法采用可获自商业的杂芳族 臆制备。
[0318] 表1
[0320] 中间体13
[0321 ] 外消旋反式-4-氨基-4-甲基哌啶-3-醇.
[0323] 步骤a:根据Grishina等，Russian Journal of Organic Chemistry,第41 卷，第2 期，2005中所述方法，将得自商业的1-苄基-4-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶转化为外消旋的3-苄基-6-甲基_7_氧杂_3_氣杂双环[4.1.0]庚烧。
[0324] 步骤b:向0°C的外消旋3-苄基-6-甲基-7-氧杂-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷(4.5g， 22.153111111〇1)的水（451^)和乙酸（221^)溶液中加入叠氮化钠（7.28，110.766111111〇1)。将反应 物温热至室温，搅拌16h。反应物通过加入饱和的碳酸氢钠水溶液(60mL)骤冷。将混合物用 DCM( 3 X 200mL)和EtOAc (2 X 150mL)萃取，合并的有机萃取液用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过 滤并浓缩。粗品产物通过硅胶色谱纯化(25 - 30%的EtOAc/庚烷梯度洗脱），获得外消旋反 式-4-叠氮基-1-苄基-4-甲基哌啶-3-醇（3 · 3g，16 · 23mmol) </H NMR(400MHz，CDC13): · ppm 7.34-7.24(m,5H),3.53(s,2H),3.35(s,lH),2.70-2.57(m,3H),3.32-2.26(m,lH),1.89-1.81(m,lH),1.59-1.55(m,lH),1.37(s,3H)〇MS m/z 247.4(M+H)+〇
[°325] 步骤c:向外消旋反式-4-叠氮基-1-苄基-4-甲基哌啶-3-醇(474mg, 1.926mmol)的 MeOH溶液中加入催化量的Pd/C。将溶液脱气，再充入H2 2X。将反应物搅拌lh，LCMS显示SM 已消耗。将反应物通过硅藻土/沙过滤(MeOH)。这分离获得444mg(黄色油/半固体）。咕NMR 显示还原不完全(检测到芳族峰），于是重复上述过程。将反应物通过硅藻土 /沙过滤，浓缩 。咕NMR确认芳族峰不存在。获得247mg粘性油状物，其无需进一步纯化可以直接使用。
[0326] 中间体14
[0327] 外消旋顺式-4-叠氮基-4-甲基哌啶-3-基苯甲酸酯
[0329] 步骤a:向外消旋反式-4-叠氮基-1-苄基-4-甲基哌啶-3-醇（500mg，2.03mmol)的 DCM(20mL)溶液中加入苯甲酸（27311^，2.233111111〇1)、偶氮二甲酸二-叔-丁基酯（51411^， 2.233111111〇1)和三苯膦（58611^，2.233111111〇1)。将反应物于室温下搅拌1611。反应物用0〇1 (1 OOmL)稀释，用饱和的碳酸氢钠水溶液（1 OOmL)洗涤。有机层经硫酸镁干燥，过滤并浓缩， 获得的残留物通过硅胶色谱纯化(0 - 20%的EtOAc/庚烷梯度洗脱），获得外消旋顺式-4-叠 氮基-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基苯甲酸酯（92mg，0.263mmol)，为黄色油状物，将其固化，获 得灰白色结晶固体。4 匪R(DMS0-d6)Sppip:8J7(d，J = 9.0Hz，2H) ,8.19(d，J = 8.9Hz, 2H),7.31-7.18(m,6H),4.44-4.32(m,2H),4.08(d,J=13.3Hz,1H),3.60(d,J=13.3Hz, lH),3.0(dd,J=4.4,6.4Hz,lH),2.79-2.73(m,lH),2.49-2.42(m,lH),1.92-1.85(m,2H), 1.49(s,3H)〇MS m/z 351.1(M+H)+〇
[0330] 步骤b:向外消旋顺式-4-叠氮基-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基苯甲酸酯（90mg， 0.257111111〇1)的]\^0!1(5011^)溶液中加入10%?(1/(：(5011^)。将反应物脱气，再充入3\!1 2(气 囊）。将反应物搅拌16h。粗品反应混合物通过硅藻土过滤(MeOH)，浓缩收集的溶液，获得外 消旋顺式-4-叠氮基-4-甲基哌啶-3-基4-硝基苯甲酸酯(48mg，0.184mmol)。该粗品产物无 需进一步纯化可以直接使用。MS m/z 235.2(M+H)。
[0331] 中间体15
[0332] 外消旋反式-((3-羟基-4-甲基哌啶-4-基）甲基)氨基甲酸叔-丁基酯
[0333]
[0334] 步骤a:于0 °C向氢化锂（0.118g，14.8mmo 1)的THF (20mL)溶液中加入丙酮氰醇 (1.41^，14.8111111 〇1)。将获得的反应混合物于室温下搅拌211。减压除去挥发物，获得白色固 体。于室温下向该固体的THF(60mL)溶液中滴加3-苄基-6-甲基-7-氧杂-3-氮杂双环 [4.1.0]庚烧(2.(^，9.851111]1〇1)。加入完成后，将溶液于回流下搅拌1411。冷却至室温后，加入 水（1 OmL)，获得的混合物用EtOAc萃取(3 X 1 OOmL)。合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干 燥，过滤并浓缩。获得的残留物通过硅胶色谱纯化(0 - 20%的EtOAc/庚烷梯度洗脱），获得 外消旋反式-1-苄基-3-羟基-4-甲基哌啶-4-甲腈(0.7(^，3.0111111〇1)。 1!1匪1?(4001!^，0150-d6)57.36-7.22(m,5H) ,5.25(d,J = 6.0Hz, 1H) ,3.70-3.67(m,lH) ,3.49(dd, J=13.2, 10.4Hz,2H),2.37(m,3H),1.88-1.74(m,2H),1.25(s,3H)〇MS m/z 231.2(M+H)+〇 [0335] 步骤b:将外消旋反式-1-苄基-3-羟基-4-甲基哌啶-4-甲腈（1.3g, 5.6mmol)和雷 氏镍(50 %的水溶液，600mg)在氨(7N的EtOH溶液;80mL)中的悬浮液于室温下、氢(气囊)环 境中搅拌6h。将混合物在氮气环境下通过硅藻土过滤，用MeOH洗涤。减压除去挥发物，获得 反式-4-(氨基甲基)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-醇（1.6g，4.79mmol)。该化合物无需进一步纯 化可以直接用于下一步骤。MS m/z 235.2(M+H) +。
[0336] 步骤c:将反式-4-(氨基甲基)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-醇（1.6g，4.79mmol)、B〇C2〇 (2.8411^，12.4111111〇1)和恥!10)3(0.9358，11.1111111〇1)的01(：13(7〇11^)溶液于室温下搅拌1411。将 混合物用DCM形式，用冰水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。获得的残留物通过硅胶 色谱纯化(0 - 5%的MeOH/DCM梯度洗脱），获得外消旋反式-(1-苄基-3-羟基-4-甲基哌啶- 4-基）甲基)氨基甲酸叔-丁基酯（1.68,4.79臟〇1)。]\^ m/z 335·3(Μ+Η) +。
[0337] 步骤d:将外消旋反式_((1-苄基-3-羟基-4-甲基哌啶-4-基）甲基)氨基甲酸叔-丁 基酯（1. lg，3.3mmol)和Pd(0H)2(20%在碳上;0.250g)的Me0H(60mL)悬浮液于室温下、在氢 气（气囊)环境中剧烈搅拌6h。获得的混合物通过硅藻土过滤，用MeOH洗涤。浓缩，然后用己 烷（10mL)和乙醚(2mL)研磨，获得外消旋反式-((3-羟基-4-甲基哌啶-4-基）甲基)氨基甲酸 叔-丁基酯（〇.70g，2.87mmol)，为白色粉末。4 MMR(400MHz，甲醇-d4)S3.42(dd，J = 9.9， 4·4Ηζ，1Η)，3.12((1, J= 13.9Hz，1H)，2.94-2.84(m，2H) ,2.82-2.68(m，2H)，2.62(dd，J = 12.5,10.0Hz,1H),1.44(s,9H),1.41-1.30(m,2H),0.91(s,3H)〇MS m/z 245.1(M+H)+〇
[0338] 中间体16
[0339] 外消旋顺式-((3-羟基-4-甲基哌啶-4-基）甲基)氨基甲酸叔-丁基酯
[0340]
[0341] 步骤a:将外消旋反式-1-苄基-3-羟基-4-甲基哌啶-4-甲腈(2.0g，8.70mmol)、三 苯膦(3.41g，13.0mmol)和偶氮二甲酸二异丙基酯（2.638，13.〇1111]1〇1)的1'册(3〇1]11^)溶液于0 °C搅拌10min。分次加入4-硝基苯甲酸（2.18g，13.Ommo 1)，将获得的混合物于室温下搅拌 16h。将混合物用水稀释，用EtOAc萃取。合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓 缩。获得的残留物用MeOH研磨，获得外消旋顺式-1-苄基-4-氰基-4-甲基哌啶-3-基4-硝基 苯甲酸酯（1.5 8,3.96臟〇1)。13 111/2 380(1+!〇 +。该产物无需进一步纯化可以直接使用。
[0342] 步骤b:将外消旋顺式-1-苄基-4-氰基-4-甲基哌啶-3-基4-硝基苯甲酸酯（1.5g， 3.961111]1〇1)和碳酸钾（1.078,7.92_31)的]\16〇!1(2〇111]^)溶液于0°(^剧烈搅拌1〇111；[11，于室温下 搅拌lh。减压除去挥发物。获得的残留物用水稀释，用EtOAc萃取(3X)。合并的有机相用盐 水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。获得的残留物通过硅胶色谱纯化(0 -15 %的EtOAc/庚 烷梯度洗脱），获得外消旋顺式-1-苄基-3-羟基-4-甲基哌啶-4-甲腈(0.8g，3.5mmol)。咕 匪R(400MHz，CDC1 3)δ7· 36-7.26(m，5H)，3.99((1, J= 12.4Hz，1H)，3.67((1, J= 12.8,1H)， 3.60-3.51(m，2H),3.11-3.07(m，2H)，2.76-2.69(m，2H)，2.24(dd，J=12.8,6.0Hz，lH)， 1.87-1.80(m,lH),1.54(s,3H)0MS m/z 231(M+H)+0
[0343] 步骤c :将顺式-1-苄基-3-羟基-4-甲基哌啶-4-甲腈（800mg, 3 · 5mmol)和雷氏镍 (50 %的水溶液，700mg)在氨(7N的EtOH溶液;20mL)悬浮液中在氢气（气囊)环境中、于室温 下剧烈搅拌16h。将混合物在氮气环境下通过硅藻土过滤，用MeOH洗涤。减压除去挥发物，获 得外消旋顺式 -4-(氨基甲基)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-醇(700mg，3.0mmol)。该化合物无需 进一步纯化可以直接用于下一步骤。MS m/z 235.2(M+H) +。
[0344] 步骤d:将顺式-4-(氨基甲基）-卜苄基-4-甲基哌啶-3-醇（700mg，3 · Ommo 1)、Boc20 (1 · lmL，2·99mmol)和Et3N(860yL，5·98mmol)的DCM(lOmL)溶液于室温下搅拌2h。将混合物 用DCM稀释，用冰水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。获得的残留物通过硅胶色谱纯 化(0 - 50%的EtOAc/庚烷梯度洗脱），获得外消旋顺式-(1-苄基-3-羟基-4-甲基哌啶-4-基）甲基)氨基甲酸叔-丁基酯（700mg，2. lOmmol)。该化合物无需进一步纯化可以直接用于 下一步骤。MS m/z 335(M+H) +。
[0345] 步骤e:将外消旋顺式-(1-苄基-3-羟基-4-甲基哌啶-4-基）甲基)氨基甲酸叔-丁 基酯（700mg，2 · lmmo 1)和Pd/C(10 %在碳上；300mg)的Me0H( 20mL)悬浮液在氢气(气囊)环境 中、于室温下剧烈搅拌5h。获得的混合物通过硅藻土过滤，用MeOH洗涤，浓缩。获得的残留物 通过硅胶色谱纯化(0 -10%的MeOH/DCM梯度洗脱），获得外消旋顺式-((3-羟基-4-甲基哌 啶-4-基）甲基)氨基甲酸叔-丁基酯（200mg，0.8mmo 1)，为白色固体。4 NMR(400MHz，甲醇-d4)53.73-3.67(m,lH),3.59(dd,J=11.1,7.7Hz,1H),3.15-2.99(m,4H),1.90(m,lH),1.62 (m,lH),1.47(m,lH),1.44(s,9H),0.96(s,3H)〇MS m/z 245(M+H)+〇
[0346] 实施例1
[0347] 2-(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)-5-(2，3-二氯代苯基)嘧啶-4-胺
[0348]
[0349] 步骤a:将（1-(4-氨基-5-溴嘧啶-2-基）-4_甲基哌啶-4-基）氨基甲酸叔-丁基酯 (966mg,2.50mmol)、（2,3-二氣苯基）棚酸（596mg,3 · 13mmol)、憐酸钟（1 · 59g,7 · 50mmol)和 PdCl2 (dppf) · DCM加合物（204mg，0 · 25mmo 1)的MeCN: H20 (9:1，1 OmL，脱气）悬浮液在微波反 应器中于ll〇°C搅拌3h。冷却至室温后，反应物通过硅藻土垫过滤，随后用Et0Ac(50mL)洗 涤。浓缩合并的滤液，获得的残留物通过硅胶色谱纯化(〇 - 5 %的MeOH/DCM梯度洗脱），获得 (1-(4-氨基-5-(2，3-二氯代苯基）嘧啶-2-基）-4-甲基哌啶-4-基）氨基甲酸叔-丁基酯 (1.07g,2.37mmol)〇MS m/z 452.4(M+H)+〇
[0350] 步骤b:向（1-(4-氨基-5-(2,3-二氯代苯基)嘧啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)氨基 甲酸叔-丁基酯（2 · 14g，4 · 73mmo 1)的DCM(50mL)溶液中加入TFA(31 · 7mL)。于0°C搅拌直到没 有原料剩余（30min，通过LCMS监测），减压除去挥发物，获得的残留物通过HPLC纯化（10 - 30 %的乙腈水溶液梯度洗脱，0.1 % TFA改性），获得目标化合物(657mg，1.69mmo 1; HC1盐）。 咕 MMR(400MHz，甲醇-cUWppm 7.49-7.63(m，2H) ,7.34(t，J = 7.71Hz，lH)，7.26((1, J = 7.33Hz,1H),4.18(d,J=12.13Hz,2H),3.38-3.61(m,2H),1.88(br.s.,4H),1.45(s,3H)〇 HRMS: Ci6H2〇Cl2N5(M+H)+计算值352 · 1096，实测值352 · 1086。IC5Q为0 · 258μΜ。
[0351] 下列化合物可以根据上述方法或上述方法的变通方法采用相应的硼酸制备。
[0352] 表 2
[0353]
[0354]
[0355] 实施例6
[0356] 3-(4-氨基-2-(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)嘧啶-5-基)-4,5-二氯代苯酚
[0358] 于-78°C、氮气环境下，向2-(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)-5-(2,3-二氯代-5-甲氧 基苯基）嘧啶-4-胺（77mg，0 · 155mmol)的DCM( 5mL)溶液中加入BBr3 (1M的DCM溶液，465yL， 0.465mmo 1)。于室温下搅拌16h后，减压除去挥发物，获得的残留物通过HPLC纯化（10 - 30% 的乙腈水溶液梯度洗脱，5mM NH40H改性），获得目标化合物（29 · 2mg，0 · 079mmo 1)。咕匪R (400MHz，甲醇-cUWppm 7.51 (s，lH)，6.83((1, J = 3.01Hz，lH)，6.53((1, J = 2.76Hz，lH)， 3·84-4·02(m，2H)，3·40-3·62(m，2H)，1·40-1·63(m，4H)，1·19(s，3H)〇HRMS Ci6H2〇Cl2N50(M+ H)+的计算值368 · 1104，实测值368 · 1086 · IC5Q为0 · 225μΜ。
[0359] 实施例7
[0360] 6-(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)-3-(2,3-二氯代苯基)吡嗪-2-胺
[0362] 将6-(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基）-3-( 2，3_二氯代苯基）吡嗪-2-胺（950mg， 3.46111111〇1)、（4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔-丁基酯（1.488,6.92111111〇1)和1甲基吗啉(7614 1^，6.92111111〇1)的匪？(91^)溶液在微波反应器中于250°(：搅拌211。注意 ：在此反应条件下，8〇〇 保护基团被除去。冷却至室温后，将反应物通过HPLC纯化（15 - 40 %的乙腈水溶液梯度洗 脱，0.1 % TFA改性），获得目标化合物(750mg，01.885mmo 1，HC1 盐）。咕 NMR(400MHz，甲醇-cU) 5ppm 7.81(dd,J=6.69,2.91Hz,lH),7.62(s,lH),7.45-7.59(m,2H),4.25(br.s.,2H), 3.44-3.61(m,2H) , 1.81-2.04(m，4H) , 1.55(s,3H) <Χι6Η2()(：?2Ν(Μ+Η) +的HRMS计算值 352 · 1096，实测值352 · 1099。IC5q为0 · 071μΜ。
[0363] 下列化合物可以根据上述方法或上述方法的变通方法采用相应的胺制备。尽管在 大多数情况下，Boc保护基团在反应条件下可以被除去，但是必要时可以采用HC1或TFA。
[0364] 表 3
[0365]
[0370]
[0371] 实施例22
[0372] 6-(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)-5-溴-3-(2,3-二氯代苯基)吡嗪-2-胺
[0374] 于〇°C、N2环境下，向6-(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)-3-(2,3_二氯代苯基)吡嗪-2_ 胺（275mg，0 · 590mmo 1)的CH3C1 (7mL)溶液中加入Br2(32yL，0 · 619mmo 1)。于0°C搅拌2h后，减 压除去挥发物，获得的残留物通过HPLC纯化(35 - 60 %的乙腈水溶液梯度洗脱，5mM NH40H 改性），获得目标化合物（128 · 8mg，0 · 298mmo 1)。咕 NMR(400MHz，甲醇-ck) δρρπι 7 · 63 (dd，J = 7.96,1.64Hz,lH) ,7.42(t,J = 7.83Hz,lH),7.36(dd,J = 7.58,1.77Hz, 1H),3.52-3.62(m, 2H), 3 · 35-3 · 40 (m, 2H), 1 · 76 (t, J = 5 · 56Hz , 4H), 1 · 28(s, 3H)。Ci6Hi9BrCl2N5 (M+H)+的HRMS计 算值432 · 0155，实测值432 · 0157 · IC5Q为0 · 169μΜ。
[0375] 实施例23
[0376] 6-(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)-5-氯代-3-(2,3-二氯代苯基)吡嗪-2-胺
[0378] 于〇°C、N2环境下，向6-(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)-3-(2,3_二氯代苯基)吡嗪-2-胺（HC1 盐）（15mg，0 · 043mmo 1)的CH3C1 (250yL)溶液中加入NBS(7 · 58mg，0 · 043mmo 1)的CH3C1 (250yL)溶液。于室温下搅拌2h后，减压除去挥发物，获得的残留物通过HPLC纯化（15 - 40 % 的乙腈水溶液梯度洗脱，0.1 %的TFA改性），获得目标化合物（1.7mg，3.23μπι〇 1，TFA盐）。咕 NMR(400MHz，甲醇-cUWppm 7.53(dd，J = 8.03,1·51Ηz，1Η)，7.31 (t，J = 7.91Hz，1Η)，7.24 (dd，J = 7 · 65，1 · 63Hz，1Η)，3 · 74(dt，J= 13 · 87，3 · 86Hz，2Η)，3 · 10-3 · 18(m，2Η)，1 · 84-1 · 97 (m，2H)，1 · 72-1 · 84(m，2H)，1 · 39(s，3H) <Xi6Hi9Cl3N5(M+H)+的HRMS计算值386 · 0706，实测值 386.06911050为0·392μΜ。
[0379] 实施例24
[0380] 6-(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)-3-(2，3-二氯代苯基)-5-甲基吡嗪-2-胺
[0382] 将6-(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)-5-溴-3-(2,3-二氯代苯基）吡嗪-2-胺（20mg， 0 · 046mmol)、憐酸钟（29 · 5mg，0 · 139mmol)、PdCl2(dppf) · DCM 加合物（1 · 9mg，0 · 002mmol)和 2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三硼杂环己烷（7.8yL，0.056mmol)的MeCN:H 20(9:l， 500yL，脱气)悬浮液在微波反应器中于110°C搅拌lh。冷却至室温后，减压除去挥发物，获得 的残留物通过HPLC纯化(25 - 50%的乙腈水溶液梯度洗脱，5mM NH40H改性），获得目标化合 物（7.7mg，0 .(^ΙημιοΙ)。1!! NMR(400MHz,甲醇-cUWppm 7.52(dd，J = 8.03,1·76Ηζ，1Η) ,7.31 (t，J = 7.78Hz，lH)，7.23(dd，J = 7.65,1.63Hz，1H) ,3.25-3.15(m，2H) ,3.01-3.13(m，2H), 2.25(s ,3H), 1.51-1.74(m,4H), 1 · 14(s ,3H) <Xi7H22Cl2N5(M+H)+的HRMS计算值366 · 1252,实测 值366 · 1248。IC5〇为0 · 222μΜ。
[0383] 实施例25
[0384] 5-氨基-3-(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)-6-(2,3-二氯代苯基)吡嗪-2-甲腈
[0386] 将6-(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)-5-溴-3-(2，3_二氯代苯基）吡嗪-2-胺（50mg， 0.116臟〇1)和氰化铜（1)(20.811^，0.232111111〇1)的01^(50(^1^溶液在微波反应器中于180 1€ 搅拌2h。冷却至室温后，过滤反应混合物，将获得的溶液通过HPLC纯化(25 - 50 %的乙腈水 溶液梯度洗脱，5mM NH40H改性），获得目标化合物(22. Omg，0.053mmol)。4 NMR(400MHz，甲 醇-cUWppm 7.64(dd，J = 7.96，1.64Hz，lH)，7.42(t，J = 7.83Hz，lH)，7.35(dd，J = 7.58， 1·77Ηζ，1H),3.83-4.04(m，2H),3.62-3.83(m，2H)，1.58-1.79(m，4H)，1.25(s，3H)。 Ci7Hi9Cl2N6(M+H)+的 HRMS 计算值377 · 1048，实测值377 · 1039。IC5Q为0 · 315μΜ。
[0387] 实施例26
[0388] 5-氨基-3-(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)-6-(2,3-二氯代苯基)吡嗪-2-甲酰胺
[0390] 将5-氨基-3-(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基）-6-(2，3_二氯代苯基）吡嗪-2-甲腈 (38mg,0.1 01 mmol)、Na0H(6M的H2O溶液，168yL, 1 ·OOmmol)和过氧化氛（103yL, 1 ·OOmmol)的 DMF(2mL)溶液在微波反应器中于100°C搅拌lh。冷却至室温后，过滤反应混合物，将获得的 溶液通过HPLC纯化（15 - 40 %的乙腈水溶液梯度洗脱，0.1 % TFA改性），获得目标化合物 NMR(400MHz，DMS0-d6)Sppm 7.65(dd，J = 7.53,2.26Hz，lH) ,7.36- 7.46(m，2H)，7.32(br.s.，1H),6.91(br.s.，1H)，6.23(s，2H),3.37-3.52(m，4H),1.50-1.75 (br · s，2H)，1 · 36-1 · 53(m, 4H)，1 · 08(s，3H) <Xi7H2iCl2N6〇(M+H)+的HRMS计算值395 · 1154，实 测值395.1140。比5〇为0.2714]\1。
[0391] 实施例27
[0392] 3-(2，3-二氯代苯基)-6-( (3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)吡嗪-2-胺
[0394] 将3-溴-6-( (3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基）吡嗪-2-胺(55mg，0 · 228mmol)、（2，3-二氣苯基)棚酸(52· lmg，0· 273mmol)、憐酸钟（145mg，0 ·683mmol)和PdCl2(dppf) · DCM加合 物（18.6mg，0.023mmo 1)的MeCN: H20 (9:1，2.3mL，脱气)悬浮液在微波反应器中于110 °C搅拌 lh。冷却至室温后，减压除去挥发物，获得的残留物通过HPLC纯化(25 - 50%的乙腈水溶液 梯度洗脱，5mM NH40H改性），获得目标化合物（17 · Omg，0 · 048mmo 1)。咕NMR(400MHz，甲醇-cUMppm 7.74(s，lH)，7.59(dd，J = 7.78,1.51Hz，lH)，7.45(dd，J = 7.78,1·51Ηz，1Η)，7· 38 (t ,J = 7.78Hz,lH), 3.56(d,J = 11.29Hz, 2H), 3.03-3.21 (m,2H), 2.44(t,J= 11.54Hz, 2H), 1 · 17(d, J = 6.53Hz ,6H) <Xi6H2〇Cl2N5(M+H)+的HRMS计算值352.1096,实测值352.1093. IC5〇为 0·570μΜ〇
[0395] 下列化合物可以根据上述方法或上述方法的变通方法采用相应的中间体和硼酸 制备。尽管在大多数情况下，Boc保护基团在反应条件下可以被除去，但是必要时可以采用 HC1或TFA。
[0396] 表 4
[0398]
[0399] 实施例30
[0400] 3-(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)-6-(2，3-二氯代苯基)-1，2，4-三嗪-5-胺
[0402] 步骤a:将（1-(5-氨基-6-溴_1，2，4_三嗪-3-基）-4_甲基哌啶-4-基）氨基甲酸酯 (250mg，0 ·646mmol)、2，3_二氣代苯基棚酸（154mg，0 ·807mmol)、憐酸钟（411mg, 1 ·937mmol) 和Xphos第二代预催化剂(25.4mg，0.032mmo 1)的MeCN: H20( 9:1，5mL，脱气)悬浮液在微波反 应器中于120°C搅拌2h。冷却至室温后，将反应物通过硅藻土垫过滤，随后用Et0Ac(20mL)洗 涤。浓缩合并的滤液，获得的残留物通过硅胶色谱纯化(〇 - 5 %的MeOH(含有1 %的NH3) /DCM 梯度洗脱），获得(1 - (5-氨基-6- (2，3-二氯代苯基)-1，2，4-三嗪-3-基)-4-甲基哌啶-4-基） 氨基甲酸叔-丁基酯(78%的纯度）。将该混合物进一步通过HPLC纯化(35 - 60 %的乙腈水溶 液梯度洗脱，5mM NH40H改性），获得（1-(5-氨基-6-(2，3-二氯代苯基)-1，2，4-三嗪-3-基)-4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔-丁基酯（1551^，0.646臟〇1)。]\^111/2 453.0(]\1+!〇 +。
[0403] 步骤b:向（1-(5-氨基-6-(2，3_二氯代苯基)-1，2,4_三嗪-3-基)-4-甲基哌啶-4-基）氨基甲酸叔-丁基酯（15511^，0.3421]11]1〇1)的二氧六环（21]^)溶液中加入!1(：1(41的二氧六 环溶液，4mL)。于室温下搅拌直到没有原料剩余(通过LCMS监测）。减压除去挥发物，获得的 残留物通过硅胶色谱纯化(0 - 5 %的MeOH(含有1 %的NH3) /DCM梯度洗脱），获得目标化合物 (13〇1^，0.342臟〇1，!1(：1盐）。1!1匪1?(4001抱，甲醇-(14)3 ??1117.80((1(1，了 = 7.78,2.01!^，1!〇， 7.42-7.58(m,2H),4.29(m.,2H),3.64(ddd,J=14.24,9.47,4.64Hz,2H),1.92-2.06(m, 4H), 1 · 57(s, 3H) JRMS C15H19CI2N6(M+H)+的计算值353 · 1048，实测值353 · 1042。IC5Q为0 · 194 μΜ〇
[0404] 实验
[0405] 评价本发明化合物选择性抑制SHP2活性的能力。本文中描述的本发明化合物的抑 制性能可以通过在任意一个下列实验中的测试证明。
[0406] SHP2变构抑制实验
[0407] SHP2通过二-酪氨酰-磷酸化肽与其Src同源2(SH2)结构域的结合而变构激活。后 者的激活步骤导致SHP2的自抑制界面释放，随后使得SHP2蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP)活化，可 用于底物识别和反应催化。SHP2的催化活性可以通过提示荧光实验(prompt fluorescence assay)方式采用替代底物DiFMUP监测。
[0408] 更具体地讲，该磷酸酶反应于室温下在384孔黑色聚苯乙烯板、平底、低侧边、无结 合表面(Corning，Cat#3575)上进行，最终的反应体积为25yL，采用下列实验缓冲液条件： 60mM HEPES，pH 7.2,75mM NaCl，75mM KCl，lmM EDTA，0.05%P-20,5mM DTT。
[0409] 本发明化合物(浓度范围0.003_10(^]\〇对3即2的抑制采用其中0.511]\1的3即2与0.5 μΜ 的肽 IRSl_pY1172(dPEG8)pY1222(序列：H2N-LN(pY)IDLDLV(dPEG8)LST(pY)ASINFQK-酰 胺)一起温育的实验进行监测。于25°C温育30 - 60分钟后，将替代底物DiFMUP(InVitr〇gen， cat#D6567)加至反应物中，于25°C温育30分钟。然后反应通过加入5μ1的160μΜ的bpV溶液 (Phen)(Enzo Life Sciences cat#ALX-270-204)骤冷。荧光信号采用微量板读数仪 (Envision，Perki_Elmer)监测，激发和发射波长分别为340nm和450nm。抑制剂剂量响应曲 线采用对照归一化拟合的归一化的IC 5Q回归曲线分析。本发明化合物的IC5Q结果如上面实 施例和表1 一7中所不。
[0410] p-ERK细胞试验
[0411]米用.Alp丨丨aScreeil⑧SureFire? Phospho-ERK I/2试剂盒（PerkinElmer)的p-ERK细胞试验:将KYSE-520细胞(30，000个细胞/孔)在96-孔板中培养过夜，采用浓度为20、 6.6、2.2、0.74、0.24、0.08、0.027以]?的51^2抑制剂于37°(：处理21^8。通过加入3(^1^的裂解缓 冲液(PerkinElmer)终止培养，所述缓冲液与SureFire磷-细胞外信号-调节的激酶(pERK) 试验试剂盒一起提供(PerkinElmer)。根据生产商说明书处理样品。采用2101多标记读数仪 (Perkin Elmer Envision)测定源自pERK的荧光信号，一式二份。抑制百分率通过总ERK信 号归一化，与DMS0载体对照进行比较。
[0412] 集落形成试验和细胞增殖试验
[0413] 将300yL介质（RPMI-1640,含有 10% 的FBS，Lonza)中的KYSE-520细胞（1500个细 胞/孔)涂布于24孔板上。为了进行药物处理，在细胞涂布后24小时和5天加入各种浓度的本 发明化合物（20、1 0、5、2 . 5、1 . 25μΜ)。在第11天，将集落采用0.2 %的结晶紫（MP Biomedicals)染色，随后将其溶于20%的乙酸中，采用Spectramax读数仪（Thermo Scientific)定量测定。在细胞增殖试验中，将100yL介质（RPMI-1640,含有10%的FBS， Lonza)中的细胞（1500个细胞/孔)涂布于96孔板上。在第6天，加入50yL Celltiter-Glo试 剂(Promega)，根据供应商说明(Promega)，测定焚光信号。
[0414] 应当理解，本文中描述的实施例和实施方案仅是为了说明的目的，建议本领域技 术人员对其进行各种修改或变化，并且这些修改或变化应当包括在本申请的精神和范围内 以及权利要求的范围中。
【主权项】
1. 式I化合物或其药学上可接受的盐： Λ.其中： m选自0、1和2; P选自〇和1; Yi选自CH和N; Y2选自CR6和N; Y3 选自 NH 和 CR7R8; Ri选自C6-1Q芳基、C3-8环烷基、C 3-8环烯基和含有1 一 4个选自N、0和S的杂原子的5 - 9元杂 芳基;其中所述心的芳基或杂芳基被1 一5个独立选自下列的R9基团取代：卤素、氨基、羟基、 N3、Cl-4烷基、羟基-取代的-Cl-4烷基、卤素-取代的-Cl-4烷基、氨基-取代的 -Cl-4烷基、-C ( O ) ORio 和-NHC(O)Rio; R10选自氢、苯基和萘基;其中所述R1Q的苯基是未取代的或者被甲氧基取代； R2JPR2b独立选自氢、&-4烷基、&-4烷氧基、氨基、羟基、C 3-8环烷基和&-4烷基-氨基； R3a和R3b独立选自氣、卤素、幾基、Cl-4烷基、Cl-4烷氧基、氣基、羟基、C3-8环烷基和Cl-4烧 基_氨基； R4a和R4b独立选自氣、卤素、幾基、Cl-4烷基、Cl-4烷氧基、氣基、羟基、C3-8环烷基和Cl-4烧 基_氨基； RsjPR5b独立选自氢、羰基、Ch烷基、烷氧基、氨基、羟基、C3-S环烷基和(^-4烷基-氨 基； 其中选自1^、1^、1^和办的任意两个基团可以形成5 - 6元不饱和的、部分不饱和的环或 饱和的环，其任选含有环氮； R6选自氢、卤素、氰基、Cl-4烷基、Cl-4烷氧基、氨基-羰基、卤素-取代的Cl-4烷基、卤素-取 代的C1-4烷氧基、羟基-取代的C1-4烷基、氨基-取代的C1-4烷基、-S (0) 2R6a、-C (S) R6a、-C (0) NR6aR6b、-C (NH) NR6aR6b和-NR6aC (0) R6b;其中 R6JPR6b独立选自氢和Ch 烷基； R7选自氢、&-4烷基、C3-6环烷基、C6-1Q芳基和含有1 一 4个选自N、0和S的杂原子的5 - 9元 杂芳基;R7和R4a可以与它们所连接的碳原子一起形成吡咯烷基或环丙基，其任选被氨基取 代； R8选自氨基、氨基-甲基和甲基-氨基。2. 式Ia的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐： 其中：m选自O和I; η 选自 1、2、3、4和 5; Yi选自CH和N; Y2选自CR6和N; R4a选自氢、甲基和羟基； R6选自氢、卤素、氰基、Cl-4烷基、Cl-4烷氧基、氨基-羰基、卤素-取代的Cl-4烷基、卤素-取 代的C1-4烷氧基、羟基-取代的C1-4烷基、氨基-取代的C1-4烷基、-S (O) 2R6a、-C (S) R6a、-C (O) NR6aR6b、-C (NH) NR6aR6b和-NR6aC (O) R6b;其中 R6JPR6b独立选自氢和Ch 烷基； 办选自氢、甲基、苯基、吡嗪基和吡啶基;R7和R4a可以与它们所连接的碳原子一起形成被 氨基取代的环丙基； R8选自氨基和甲基-氨基； R9选自卤素、氨基、羟基、N3、C1-4烷基、卤素-取代的-C1-4烷基、C 1-4烷氧基、-C(O) ORiq和-NHC(O)Rio; R10选自氢、苯基和萘基;其中所述R1Q的苯基是未取代的或者被甲氧基取代。3.权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，该化合物选自：4. 权利要求1的化合_5&甘坊$|^7?1_达5?>|%±卜目右' :^1^·其中： Yi选自CH和N; Y2选自CR6和N; 心选自噻吩-2-基和IH-B引噪-7-基；其中所述噻吩-2-基可以被选自甲基和氯代的基团 取代； R6选自氢、卤素和甲基； R8选自氨基和甲基-氨基。5. 权利要求4的化合物或其药学上可接受的盐，该化合物选自：:β·6. 权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，具有式Ic: 其中：η 选自 1、2、3、4和 5; Yi选自CH和N; Y2选自CR6和N; R3a选自Cu烷基、Cu烷氧基、氨基、羟基、C3-S环烷基和&-4烷基-氨基； R4a选自氢、Cu烷基、Cu烷氧基、氨基、羟基、C3-S环烷基和&-4烷基-氨基； R6选自氢、卤素和甲基； R9选自卤素、氛基、羟基、Ν3、Cl-4烷基、卤素_取代的_Cl-4烷基、Cl-4烷氧基、 -C ( O ) ORlQ和-NHC(O)Rio; R10选自氢、苯基和萘基;其中所述R13的苯基是未取代的或者被甲氧基取代。7. 权利要求6的化合物或其药学上可接受的盐，该化合物为：O10. 药用组合物，该药用组合物含有权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐和至少 一种药学上可接受的载体。11. 治疗方法，该方法包括以有效量给予需要此类治疗的个体权利要求1的化合物或其 药学上可接受的盐，用于预防或治疗由SHP2活性介导的疾病或病症。12. 权利要求11的方法，其中所述由SHP2活性介导的疾病或病症选自努南综合征、豹皮 综合征、幼年性骨髓单核细胞白血病、成神经细胞瘤、黑素瘤、急性骨髓性白血病、乳腺癌、 食管癌、肺癌、结肠癌、脑癌、成神经细胞瘤、头颈鳞状细胞癌、胃癌、间变性大细胞淋巴瘤和 恶性胶质瘤。
【文档编号】A61K31/505GK105899491SQ201580004216
【公开日】2016年8月24日
【申请日】2015年1月16日
【发明人】C·H-T·陈, 陈卓亮, J·G·弗塔内, D·格鲁宁菲德尔, R·卡尔基, 加藤充典, M·J·拉马尔切, L·B·佩雷斯, T·M·施塔姆斯, S·威廉姆斯
【申请人】诺华股份有限公司