一种合成米诺磷酸中间体的方法
【专利摘要】本发明属化学合成领域，涉及化学合成技术，具体涉及米诺磷酸中间体的制备方法。本发明针对米诺磷酸现有方法合成路线较长，成本较高的缺点，提供了一种有效的三组分串联反应合成米诺磷酸中间体的方法，包括在酸催化作用下先将化合物II、III缩合成V，化合物V再与化合物IV在催化剂和添加剂作用下得到成环化合物I，化合物I按照成熟的工艺路线，进一步转化为米诺磷酸，该方法步骤较短、条件温和、原子经济、环境友好、收率较高、成本较低、适合工业化生产。
【专利说明】
一种合成米诺磷酸中间体的方法
技术领域
[0001] 本发明属于化学合成领域，具体涉及一种合成米诺磷酸中间体的新的方法。
【背景技术】
[0002] 米诺磷酸（minodronic acid)，化学名为1-羟基_2_(咪唑并[l，2_a]吡啶-3-基） 乙烷-1，1-双膦酸。米诺膦酸（Minodronic acid)为第三代含氮芳杂环双膦酸盐，由日本 小野药品工业株式会社和日本Astellas (2005年4月山之内制药与藤泽制药合并，新公司 名为Astellas)制药株式会社共同开发，于2006年7月向日本厚生省提交申请，于2009年 1月21日首次获准上市，商品名分别为Recalbon? (小野药品）和Bonoteo? (Astellas 制药）。有研究显示，米诺膦酸是一种新型杂环双膦酸类化合物，用于治疗骨质疏松症以及 由骨质疏松症和恶性肿瘤引起的高血症，通过抑制破骨细胞内焦磷酸法呢酯（FPP)合成酶 活性，抑制破骨细胞的骨吸收，降低骨转换，起到防治骨质疏松的效果。该药品的比较优势 表现在：与目前临床上常用的双膦酸盐比较，其抑制骨吸收的活性强，是英卡膦酸二钠的2 倍，阿仑膦酸的钠的10倍，帕米膦酸二钠的100倍，且消化道不良反应发生率较现有的双膦 酸类药物少。
[0003] 所述米诺磷酸结构式如下：
[0004]
[0005] 中国医药工业杂志（2004, 35,193-194)及药物化学杂志（J. Med. Chem. 1969,12， 122-126)公开了其制备方法：
[0006]
[0007] 该合成方法步骤较长，操作繁琐，并且其中使用了剧毒品氰化钠和EtBr，故制备过 程中存在操作危险，尤其在工业生产时，劳动保护措施要求高。
[0008] 中国专利CN101531681公开了米诺磷酸的制备方法为：
[0009]
[0010] 该合成方法需要更长的路线和时间，且收率不高，反应中用到了昂贵试剂及刺激 性的液溴等，在工业生产时，同样生产成本及劳动保护措施要求高的缺陷。
[0011] 中国专利CN 102584817公开了米诺磷酸的前体芳基乙酸的制备方法：
[0012]
[0013] 该合成方法需要较长的合成路线，在关键的反应中，即氢化脱氯步骤，选择性的脱 氯而不发生吡啶杂环的还原比较困难，在工业生产时，控制产品质量较困难。
[0014] 文献（Angew. Chem. Int. Ed. 2010,49, 2743-2746, Tetrahedron Letters，2011，52， 5789-5793)报道了米诺磷酸的前体酯类化合物的合成，即如下所示：
[0015]
[0016] 2-氨基吡啶与多聚甲醛先缩合成亚胺，然后再在CuCl和Cu(0Tf)2催化下与丙 炔酸酯环合生成前体酯类化合物。此路线简洁且比较经济，但此反应需要在微反应器和手 套箱中完成，当在常规条件下或放大操作时，收率急剧下降；另外，所用催化剂Cu(0Tf) 2S InBr3#格昂贵，故不适于工业化生产。
[0017] 基于米诺磷酸良好的社会效益和经济效益以及反应收率、工业化条件和环保政 策，本申请的发明人拟提供设计一种能够安全且高效的合成米诺磷酸前体化合物I的有效 方法。
【发明内容】
[0018] 本发明的目的是针对现有技术方法中合成路线较长，成本较高的缺陷，提供一种 合成米诺磷酸中间体的新的方法。具体的，本发明提供了一种有效的三组分串联反应的合 成米诺磷酸中间体的方法，该方法步骤较短、条件温和、原子经济、环境友好、收率较高、成 本较低、适合工业化生产。
[0019] 更具体的，本发明的一种合成米诺磷酸中间体的方法，其包括：
[0020] 制备米诺磷酸前体式（I)化合物，即烷基2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基）酸酯： 在酸催化作用下先将化合物II、III缩合成V，化合物V再与化合物IV在催化剂和添加剂 作用下得到成环化合物I，化合物I可以按照成熟的工艺路线，进一步转化为米诺磷酸，其 反应如下：
[0021]
[0022] 其中R选自氢，甲氧基，乙氧基，叔丁氧基，苄氧基等烷氧基。
[0023] 所述的方法中，在第一步的化合物II与III反应中，反应溶剂选自甲苯、四氢呋 喃、二氯甲烧、1，2_二氯乙烷中、N，N_二甲基甲酰胺、乙腈、叔丁醇、三乙胺的一种或几种， 其中优选甲苯；
[0024] 所述的方法中，在第一步的化合物II与III反应中，反应催化剂选自质子酸，如对 甲基苯磺酸、樟脑磺酸等；
[0025] 所述的方法中，化合物II与III的反应温度为溶剂的回流温度；
[0026] 本发明方法中，在第二步的化合物V与IV的闭环反应中，反应溶剂选自甲苯、四氢 呋喃、二氯甲烷、1，2_二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、叔丁醇、三乙胺的一种或几种， 其中优选甲苯或四氢呋喃；
[0027] 在第二步的化合物V与IV的闭环反应中，所采用的催化剂选自Cul、CuCl、 CuBr、Cu(0Tf)2、CuS04、Cu(0Ac)2、CuF 2、CsF、CuF2、CaF2、BaF2、MgF 2、NiCl2、AgOTf、PdCl2、 Pd (Ph3P) 2C12、Pd (Ph3) 4、FeCl3、CeCl3、Zn (OTf) 2、InCl3中的一种或几种，其中优选 Cul，该 Cul 量为化合物V摩尔量的5%~100%，优选50% ;
[0028] 在第二步的化合物V与IV的闭环反应中，添加剂选自N，N_二甲基甘氨酸、2-吡啶 甲酸、噻吩-2 羧酸、BF3. Et20、Et3N、i-Pr2NEt、TMEDA、I2、Cu、乙二醇、乙二醇二甲醚、1，10-菲 绕啉、2,2'_联吡啶、N，N-二甲基乙醇胺、R-l，l'-联-2-萘酚、S-l，l'-联-2-萘酚、 (±)-1，广-联（2-萘酚）、1，广-联萘_2,2< -双二苯膦、Me2S、Bu2S、3-甲硫基丙酸乙酯、 2-萘酚、笨硼酸、三异丙基硼酸酯、3-硝基笨硼酸、苯酚、2-(羟甲基）苯硼酸环状单酯、（4， 4, 5, 5-四甲基-1，3, 2-二氧杂硼烷-2-基）苯、（R)-2-哌啶基_1，1，2-三苯基乙醇中的一 种或几种，其中优选R-1，P -联-2-萘酚、S-l，l'-联-2-萘酚、（±)-1，广-联-2-萘 酚，用量为化合物V摩尔量的5%~100%，优选50% ;
[0029] 在第二步的化合物V与IV的闭环反应中，反应所用试剂中含催化剂与添加剂 组合，优选以下组合物：Cul与R-1，P -联-2-萘酚、S-1，P -联-2-萘酚或（±)-1， P -联-2-萘酚中一种，其用量为化合物V摩尔量的5%~100%，优选50% ;
[0030] 在第二步的化合物V与IV的闭环反应中，反应所用试剂选自t-BuOCu、n-BuLi、 t-BuONa、t-BuOK、ZnMe2、Cs2C03、AlMe 3、LDA、中的一种或几种，其中优选 t-BuONa、t-BuOK，其 用量为化合物V摩尔量的5%~200%，优选100% ;
[0031] 在第二步的化合物V与IV的闭环反应中，反应温度为溶剂的回流温度；
[0032] 本发明方法第三步反应中，化合物I经水解、双磷酸化制备米诺磷酸。
[0033] 在第三步的化合物I转化为米诺膦酸的反应中，化合物I在碱性条件或酸性条件 下水解，得到相应的酸I (R为氢）；所述的碱性条件是指Na0H、K0H、Li0H、Na2C03、K2C0 3的水 溶液或含四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、丙酮的水溶液，其中优选NaOH、Κ0Η水溶液 或盐酸水溶液；所述的酸性条件是指盐酸、硫酸甲醇溶液，得到相应的酸化合物I (R为氢）， 然后按照现有技术路线转化为米诺膦酸。
[0034] 本发明方法具有的优点是：
[0035] 避免了合成路线较长，成本较高的缺点，反应条件温和可控，反应步骤较短，收率 较高，成本较低，适合工业化生产。
【具体实施方式】
[0036] 以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。
[0037] -般而言，如无特别说明，所有反应在惰性气体保护下进行。
[0038] 实施例1制备N-(亚甲基）吡啶-2-胺
[0039] 在一干燥的250mL两口瓶中加入9. 4g 2-氨基吡啶（0· lmol)，30mg对甲苯磺酸水 合物和80mL无水甲苯，搅拌溶解，加入3. 0g多聚甲醛（0. lmol)，在分水器装置下搅拌回流 反应12h，冷却至室温，减压蒸除甲苯，得10. 8g粗品N-(亚甲基）吡啶-2-胺。
[0040] 实施例2制备甲基2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基）乙酸酯
[0041] 在一干燥的100mL反应瓶中，依次加入0.85g Cul(0.05mol)，1.06g N-(亚甲基） 吡啶-2-胺（O.Olmol)和0.84g丙炔酸甲酯（O.Olmol)，然后加入50mL无水甲苯，回流反应 24h，反应结束，冷却至室温，50mL二氯甲烷稀释，然后加入1. OmL三乙胺，搅拌10min，在少 量碱性氧化铝助虑下减压抽滤，滤液用旋转蒸发仪减压浓缩，用硅胶柱色谱法（石油醚： 乙酸乙酯：三乙胺=1 : 1 : 0.01)纯化所得残余物，得到目标产物，白色固体，收率22%。
[0042] 4 NMR(400MHz，CDC13) δ 8· 02 (d，J = 7. 6Hz，1Η)，7· 63 (d，J = 7. 6Hz，1Η)， 7· 54 (s，1Η)，7· 18 (m，1Η)，6· 85 (m，1Η)，4· 00 (s，2Η)，3· 72 (s，3Η) ·
[0043] 13C 匪R(100MHz，CDC13) δ 169. 5, 146. 0,133. 2, 124. 0,123. 5,118. 0, 116. 6， 112. 3,52. 4,30. 2.
[0044] ESI-MS ：191. 3 [M+H]
[0045] 实施例3制备甲基2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基）乙酸酯
[0046] 在一干燥的100mL反应瓶中，依次加入0. 80g CuS04,1. 06gN-(亚甲基）吡啶-2-胺 和0. 84g丙炔酸甲酯，然后加入50mL无水甲苯，回流反应24h，反应结束，冷却至室温，50mL 二氯甲烷稀释，然后加入1. OmL三乙胺，搅拌10min，在少量碱性氧化铝助虑下减压抽滤，滤 液用旋转蒸发仪减压浓缩，用硅胶柱色谱法（石油醚：乙酸乙酯：三乙胺=1 : 1 : 0.01) 纯化所得残余物，得到目标产物，白色固体lllmg，收率10%。
[0047] 实施例4制备甲基2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基）乙酸酯
[0048] 在一干燥的100mL反应瓶中，依次加入0.50g CuCl，L06g N-(亚甲基）吡 啶-2-胺和0. 84g丙炔酸甲酯，然后加入50mL无水甲苯，回流反应24h，反应结束，冷却至 室温，50mL二氯甲烷稀释，然后加入l.OmL三乙胺，搅拌lOmin，在少量碱性氧化铝助虑下 减压抽滤，滤液用旋转蒸发仪减压浓缩，用硅胶柱色谱法（石油醚：乙酸乙酯：三乙胺= 1 : 1 : 0.01)纯化所得残余物，得到目标产物，白色固体lllmg，收率17%。
[0049] 实施例5制备甲基2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基）乙酸酯
[0050] 在一干燥的100mL反应瓶中，依次加入0· 80g CuBr，1. 06g N-(亚甲基）口比 啶-2-胺和0. 84g丙炔酸甲酯，然后加入50mL无水甲苯，回流反应24h，反应结束，冷却至 室温，50mL二氯甲烷稀释，然后加入l.OmL三乙胺，搅拌10min，在少量碱性氧化铝助虑下 减压抽滤，滤液用旋转蒸发仪减压浓缩，用硅胶柱色谱法（石油醚：乙酸乙酯：三乙胺= 1 : 1 : 0.01)纯化所得残余物，得到目标产物，白色固体lllmg，收率15%。
[0051] 实施例6制备甲基2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基）乙酸酯
[0052] 在一干燥的100mL反应瓶中，依次加入L80g Cu(0Tf)2，L06g N-(亚甲基）吡 啶-2-胺和0. 84g丙炔酸甲酯，然后加入50mL无水甲苯，回流反应24h，反应结束，冷却至 室温，50mL二氯甲烷稀释，然后加入l.OmL三乙胺，搅拌10min，在少量碱性氧化铝助虑下 减压抽滤，滤液用旋转蒸发仪减压浓缩，用硅胶柱色谱法（石油醚：乙酸乙酯：三乙胺= 1 : 1 : 0.01)纯化所得残余物，得到目标产物，白色固体lllmg，收率13%。
[0053] 实施例7制备甲基2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基）乙酸酯
[0054] 除Cu(0Ac)2的量为0. 90g外，其余操作方法同实施例2 ;得产品收率9%。 实施例8制备甲基2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基）乙酸酯
[0055] 在一干燥的100mL反应瓶中，依次加入0.85g Cul(0.05mol)，1.06g N-(亚甲 基）吡啶-2-胺（O.Olmol)和0.84g丙炔酸甲酯（O.Olmol)，然后加入N，N-二甲基甘氨酸 (0. 53g)和50mL无水甲苯，回流反应24h。反应结束，冷却至室温，50mL二氯甲烷稀释，然后 加入1. OmL三乙胺，搅拌10min，在少量碱性氧化铝助虑下减压抽滤，滤液用旋转蒸发仪减 压浓缩，用硅胶柱色谱法（石油醚：乙酸乙酯：三乙胺=1 : 1 : 0.01)纯化所得残余物， 得到目标产物，白色固体，收率15%。
[0056] 实施例9制备甲基2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基）乙酸酯
[0057] 除N，N_二甲基甘氨酸改为乙二醇（0. 33g)外，其余操作方法同实施例8 ;得产品， 收率9%。
[0058] 实施例10制备甲基2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基）乙酸酯
[0059] 除N，N-二甲基甘氨酸改为乙二醇二甲醚（0. 53g)外，其余操作方法同实施例8 ; 得产品，收率7%。
[0060] 实施例11制备甲基2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基）乙酸酯
[0061] 除N，N_二甲基甘氨酸改为2-吡啶甲酸（0.63g)外，其余操作方法同实施例8 ;得 产品，收率16%。
[0062] 实施例12制备甲基2_(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基）乙酸酯
[0063] 除N，N_二甲基甘氨酸改为2-噻吩甲酸（0. 62g)外，其余操作方法同实施例8 ;得 产品，收率19%。
[0064] 实施例13甲基2_(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基）乙酸酯的制备
[0065] 除N，N-二甲基甘氨酸改为i-Pr2NEt (0. 63g)外，其余操作方法同实施例8。得产 品，收率7%。
[0066] 实施例14制备甲基2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基）乙酸酯
[0067] 除N，N-二甲基甘氨酸改为TMEDA(0. 58g)外，其余操作方法同实施例8 ;得产品， 收率5%。
[0068] 实施例15制备甲基2_(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基）乙酸酯
[0069] 除N，N_二甲基甘氨酸改为2, 2' -联吡啶（0. 78g)外，其余操作方法同实施例8 ; 得广品，收率11 %。
[0070] 实施例16制备甲基2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基）乙酸酯
[0071] 除N，N-二甲基甘氨酸改为1，10-phenanthroline (0. 90g)外，其余操作方法同实 施例8 ;得产品，收率13%。
[0072] 实施例17制备甲基2_(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基）乙酸酯
[0073] 除N，N-二甲基甘氨酸改为N，N-二甲基乙醇胺（0· 45g)外，其余操作方法同实施 例8 ;得产品，收率12%。
[0074] 实施例18制备甲基2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基）乙酸酯
[0075] 除N，N-二甲基甘氨酸改为Me2S(0. 32g)外，其余操作方法同实施例8 ;得产品，收 率 21%〇
[0076] 实施例19制备甲基2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基）乙酸酯
[0077] 除N，N-二甲基甘氨酸改为Bu2S(0. 73g)外，其余操作方法同实施例8 ;得产品，收 率 19%〇
[0078] 实施例20制备甲基2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基）乙酸酯
[0079] 除 N，N-二甲基甘氨酸改为（2S)-3_ex〇-(Morpholino) isoborneol (1. 20g)外，其 余操作方法同实施例8 ;得产品，收率23%。
[0080] 实施例21制备甲基2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基）乙酸酯
[0081] 除N，N-二甲基甘氨酸改为3-甲硫基丙酸乙酯（0.74g)外，其余操作方法同实施 例8 ;得产品，收率25%。
[0082] 实施例22制备甲基2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基）乙酸酯
[0083] 除N，N-二甲基甘氨酸改为（R)-2_哌啶基-1，1，2-三苯基乙醇（1.74g)外，其余 操作方法同实施例8 ;得产品，收率20%。
[0084] 实施例23制备甲基2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基）乙酸酯
[0085] 除N，N_二甲基甘氨酸改为（S)_l，l'-联-2-萘酚（1.43g)外，其余操作方法同 实施例8 ;得产品，收率53 %。
[0086] 实施例24制备甲基2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基）乙酸酯
[0087] 除N，N_二甲基甘氨酸改为消旋的1，P -联-2-萘酚（1. 43g)外，其余操作方法 同实施例8 ;得产品，收率57%。
[0088] 实施例25制备甲基2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基）乙酸酯
[0089] 除N，N_二甲基甘氨酸改为消旋的1，1'-联萘_2,2'-双二苯膦（3. llg)外，其 余操作方法同实施例8 ;得产品，收率31 %。
[0090] 实施例26制备甲基2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基）乙酸酯
[0091] 除N，N_二甲基甘氨酸改为消旋的2-萘酚（0.72g)外，其余操作方法同实施例8; 得产品，收率25%。
[0092] 实施例27制备甲基2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基）乙酸酯的
[0093] 除N，N-二甲基甘氨酸改为消旋的BF3 · Et20(0. 64mL)外，其余操作方法同实施例 8 ;得产品，收率26%。
[0094] 实施例28制备甲基2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基）乙酸酯
[0095] 除N，N-二甲基甘氨酸改为消旋的苯硼酸（0. 66g)外，其余操作方法同实施例8 ; 得产品，收率18%。
[0096] 实施例29制备甲基2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基）乙酸酯
[0097] 除N，N-二甲基甘氨酸改为消旋的3-硝基苯硼酸（0. 83g)外，其余操作方法同实 施例8 ;得产品，收率24%。
[0098] 实施例30制备甲基2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基）乙酸酯
[0099] 除N，N_二甲基甘氨酸改为消旋的硼酸三异丙酯（0. 94g)外，其余操作方法同实施 例8 ;得产品，收率24%。
[0100] 实施例31制备甲基2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基）乙酸酯
[0101] 除N，N-二甲基甘氨酸改为消旋的苯酚（0.47g)外，其余操作方法同实施例8 ;得 产品，收率29%。
[0102] 实施例32制备甲基2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基）乙酸酯
[0103] 除N，N_二甲基甘氨酸改为消旋的2_(羟甲基）苯硼酸环状单酯（0.66g)外，其余 操作方法同实施例8 ;得产品，收率28%。
[0104] 实施例33制备甲基2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基）乙酸酯
[0105] 除Cul (1. 90g)和消旋的1，P -联-2-萘酚（2. 86g)的用量改变外，其余操作方 法同实施例24 ;得产品，收率41 %。
[0106] 实施例34制备甲基2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基）乙酸酯
[0107] 除Cul (0. 190g)和消旋的1，P -联-2-萘酚（0. 286g)外，其余操作方法同实施 例24 ;得产品，收率35%。
[0108] 实施例35制备甲基2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基）乙酸酯
[0109] 除CuCl(0. 500g)和消旋的1，广-联-2-萘酚（0. 143g)外，其余操作方法同实施 例24 ;得产品，收率43%。
[0110] 实施例36制备甲基2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基）乙酸酯
[0111] 在一干燥的100mL反应瓶中，依次加入1. 06g N-(亚甲基）吡啶-2-胺（0· Olmol) 和0.84g丙炔酸甲酯（O.Olmol)，用30mL无水THF溶解，冷却至-78度；向另一反应瓶中 加入t-Bu0K(l. 12g)，20mL无水THF溶解，用注射器吸取，逐滴加入上述反应液中，加毕， 自然升至室温，搅拌30min，反应结束。向反应液中加入20mL饱和NH 4C1溶液，EtOAc萃取 (20mLX3)，饱和NaCl洗涤（20mL)无水Na2S0 4干燥。减压抽滤，滤液减压浓缩，柱层析（石 油醚：乙酸乙酯：三乙胺-1 : 1 : 0. 1)得产品，收率45%。
[0112] 实施例37制备甲基2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基）乙酸酯
[0113] 在一干燥的lOOmL反应瓶中，依次加入1. 06g N-(亚甲基）吡啶-2-胺（0· Olmol) 和0.84g丙炔酸甲酯（O.Olmol)，用30mL无水THF溶解，冷却至-78度；向另一反应瓶中 加入t-Bu0K(0. 56g)，20mL无水THF溶解，用注射器吸取，逐滴加入上述反应液中，加毕， 自然升至室温，搅拌30min，反应结束。向反应液中加入20mL饱和NH 4C1溶液，EtOAc萃取 (20mLX3)，饱和NaCl洗涤（20mL)无水Na2S0 4干燥。减压抽滤，滤液减压浓缩，柱层析（石 油醚：乙酸乙酯：三乙胺-1 : 1 : 0. 1)得产品，收率23%。
[0114] 实施例38制备甲基2_(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基）乙酸酯
[0115] 在一干燥的lOOmL反应瓶中，依次加入1. 06g N-(亚甲基）吡啶-2-胺（0· Olmol) 和0.84g丙炔酸甲酯（0.0 lmol)，用30mL无水THF溶解，冷却至-78度；向另一反应瓶中 加入t-Bu0K(l. 70g)，20mL无水THF溶解，用注射器吸取，逐滴加入上述反应液中，加毕， 自然升至室温，搅拌30min，反应结束。向反应液中加入20mL饱和NH 4C1溶液，EtOAc萃取 (20mLX3)，饱和NaCl洗涤（20mL)无水Na2S0 4干燥。减压抽滤，滤液减压浓缩，柱层析（石 油醚：乙酸乙酯：三乙胺-1:1:0. 1)得产品，收率38%。
[0116] 实施例39制备甲基2_(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基）乙酸酯
[0117] 在一干燥的100mL反应瓶中，依次加入1. 06g N-(亚甲基）吡啶-2-胺（0· Olmol) 和0.84g丙炔酸甲酯（0.0 lmol)，用30mL无水THF溶解，冷却至-78度；向另一反应瓶中 加入t-Bu0Na (0. 96g)，20mL无水THF溶解，用注射器吸取，逐滴加入上述反应液中，加毕， 自然升至室温，搅拌30min，反应结束。向反应液中加入20mL饱和NH 4C1溶液，EtOAc萃取 (20mLX3)，饱和NaCl洗涤（20mL)无水Na2S0 4干燥。减压抽滤，滤液减压浓缩，柱层析（石 油醚：乙酸乙酯：三乙胺-1:1:0. 1)得产品，收率48%。
[0118] 实施例40制备甲基2_(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基）乙酸酯
[0119] 在一干燥的100mL反应瓶中，依次加入1. 06g N-(亚甲基）吡啶-2-胺（0· Olmol) 和0. 84g丙炔酸甲酯（0.0 lmol)，用40mL无水THF溶解，冷却至-78度；向上述反应液中逐 滴加入1. 0M的NaHMDS的溶液（10mL)，加毕，自然升至室温，搅拌30min，反应结束。向反应 液中加入20mL饱和NH 4C1溶液，EtOAc萃取（20mLX 3)，饱和NaCl洗涤（20mL)无水Na2S04 干燥。减压抽滤，滤液减压浓缩，柱层析（石油醚：乙酸乙酯：三乙胺-1:1:0. 1)得产品，收 率 38%。
[0120] 实施例41制备甲基2_(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基）乙酸酯
[0121] 在一干燥的100mL反应瓶中，依次加入1. 06g N-(亚甲基）吡啶-2-胺（0.0 lmol) 和0. 84g丙炔酸甲酯（0.0 lmol)，用40mL无水THF溶解，冷却至-78度；向上述反应液中逐 滴加入1. 0M的KHMDS的溶液（10mL)，加毕，自然升至室温，搅拌30min，反应结束。向反应 液中加入20mL饱和NH4C1溶液，EtOAc萃取（20mLX 3)，饱和NaCl洗涤（20mL)无水Na2S04 干燥。减压抽滤，滤液减压浓缩，柱层析（石油醚：乙酸乙酯：三乙胺-1:1:0. 1)得产品，收 率 36%。
[0122] 实施例42制备甲基2_(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基）乙酸酯
[0123] 在一干燥的100mL反应瓶中，依次加入1. 06g N-(亚甲基）吡啶-2-胺（0.0 lmol) 和0. 84g丙炔酸甲酯（0.0 lmol)，用40mL无水THF溶解，冷却至-78度；向上述反应液中逐 滴加入1. 0M的LiHMDS的溶液（10mL)，加毕，自然升至室温，搅拌30min，反应结束。向反应 液中加入20mL饱和NH 4C1溶液，EtOAc萃取（20mLX 3)，饱和NaCl洗涤（20mL)无水Na2S04 干燥。减压抽滤，滤液减压浓缩，柱层析（石油醚：乙酸乙酯：三乙胺-1:1:0.1)得产品，收 率 28%。
[0124] 实施例43制备甲基2_(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基）乙酸酯
[0125] 在一干燥的100mL反应瓶中，依次加入1. 06g N-(亚甲基）吡啶-2-胺（0.0 lmol) 和0. 84g丙炔酸甲酯（0.0 lmol)，用40mL无水THF溶解，冷却至-78度；向上述反应液中逐 滴加入1. 0M的LDA的溶液（10mL)，加毕，自然升至室温，搅拌30min，反应结束。向反应液 中加入20mL饱和NH4C1溶液，EtOAc萃取（20mLX 3)，饱和NaCl洗涤（20mL)无水似2304干 燥。减压抽滤，滤液减压浓缩，柱层析（石油醚：乙酸乙酯：三乙胺-1:1:0. 1)得产品56mg， 收率18%。
[0126] 实施例44制备甲基2_(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基）乙酸酯
[0127] 在一干燥的100mL反应瓶中，依次加入1. 06g N-(亚甲基）吡啶-2-胺（0.0 lmol) 和0. 84g丙炔酸甲酯（0.0 lmol)，用40mL无水THF溶解，冷却至-78度；向上述反应液中逐 滴加入1. 0M的ZnEt2的溶液（10mL)，加毕，自然升至室温，搅拌30min，反应结束。向反应液 中加入20mL饱和NH 4C1溶液，EtOAc萃取（20mLX 3)，饱和NaCl洗涤（20mL)无水似2304干 燥。减压抽滤，滤液减压浓缩，柱层析（石油醚：乙酸乙酯：三乙胺-1:1:0. 1)得产品56mg， 收率18%。
【主权项】
1. 一种合成米诺磷酸中间体的方法，其特征在于，制备米诺磷酸前体式（I)化合物，BP 烷基2-(咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基）酸酯：其包括：在酸催化作用下先将化合物II、III 缩合成V，化合物V再与化合物IV在催化剂和添加剂作用下得到成环化合物I，化合物I进 一步转化为米诺磷酸，其反应路线如下：其中R选自氢，甲氧基，乙氧基，叔丁氧基或苄氧基。2. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在第一步的化合物II与III反应中，反应 溶剂选自甲苯、四氢呋喃、二氯甲烧、1，2_二氯乙烷中、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、叔丁醇、 三乙胺的一种或几种。3. 根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，在第一步的化合物II与III反应中， 反应溶剂为甲苯。4. 根据权利1要求所述的方法，其特征在于，在第一步的化合物II与III反应中，反应 催化剂为质子酸，选自对甲基苯磺酸或樟脑磺酸。5. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在第一步的化合物II与III反应中，化合 物II与III的反应温度为溶剂的回流温度。6. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在第二步的化合物V与IV的闭环反应中， 反应溶剂选自甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、1，2_二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、叔丁 醇、三乙胺的一种或几种。7. 根据权利要求1或6所述的方法，其特征在于，在第二步的化合物V与IV的闭环反 应中，反应溶剂为甲苯或四氢呋喃。8. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在第二步的化合物V与IV的闭环反应 中，所采用的催化剂选自 CuI、CuCl、CuBr、Cu (OTf) 2、CuS04、Cu (OAc) 2、CuF2、CsF、CuF2、CaF2、 BaF2、MgF2、NiCl2、AgOTf、PdCl2、Pd (Ph3P) 2C12、Pd (Ph3) 4、FeCl3、CeCl3、Zn (OTf) 2、InCl3中的 一种或几种。9. 根据权利要求1或8所述的方法，其特征在于，在第二步的化合物V与IV的闭环反 应中，所采用的催化剂为CuI，该CuI量为化合物V摩尔量的5%~100%。10. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在第二步的化合物V与IV的闭环反应 中，添加剂选自N，N-二甲基甘氨酸、2-吡啶甲酸、噻吩-2羧酸、BF 3 · Et20、Et3N、i-Pr2NEt、 TMEDA、12、Cu、乙二醇、乙二醇二甲醚、1，10-菲绕啉、2,2' -联吡啶、N，N-二甲基乙醇胺、 R-1，P -联-2-萘酚、S-1，P -联-2-萘酚、（±)-1，广-联（2-萘酚）、1，广-联萘-2， 2'-双二苯膦、Me2S、Bu 2S、3-甲硫基丙酸乙酯、2-萘酸、笨硼酸、三异丙基硼酸酯、3-硝基笨 硼酸、苯酚、2-(羟甲基）苯硼酸环状单酯、（4,4, 5, 5-四甲基-1，3, 2-二氧杂硼烷-2-基） 苯、（R) -2-哌啶基-I，1，2-三苯基乙醇中的一种或几种。11. 根据权利要求1或10所述的方法，其特征在于，在第二步的化合物V与IV的闭环 反应中，添加剂为R-1，P -联-2-萘酚、S-l，l'-联-2-萘酚或（±)-1，1'-联-2-萘 酚，用量为化合物V摩尔量的5%~100%。12. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在第二步的化合物V与IV的闭环反 应中，反应所用试剂中含催化剂与添加剂组合，选自：CuI与R-1，" -联-2-萘酚、S-1， 广-联-2-萘酚或（±)-1，Ρ -联-2-萘酚中一种，其用量为化合物V摩尔量的5%~ 100%〇13. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在第二步的化合物V与IV的闭环反应 中，反应所用试剂选自 t-BuOCu、n-BuLi、t-BuONa、t-BuOK、ZnMe2、Cs2C0 3、AlMe3、LDA 中的一 种或几种。14. 根据权利要求1或13所述的方法，其特征在于，在第二步的化合物V与IV的闭环 反应中，反应所用试剂为t-BuONa或t-BuOK，其用量为化合物V摩尔量的5%~200%。15. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在第二步的化合物V与IV的闭环反应 中，反应温度为溶剂的回流温度。16. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在第三步反应中，化合物I经水解、双磷 酸化制备米诺磷酸。
【文档编号】C07F9/6561GK105884766SQ201410802322
【公开日】2016年8月24日
【申请日】2014年12月19日
【发明人】雷新胜, 曹坤
【申请人】复旦大学, 济宁达瑞化学科技有限公司