一种(3aR,9bS)-叔丁基-3,3a,5,9b-四氢-1氢-吡咯[3,4-c]异喹啉-4(2氢)-羧酸酯的制 ...的利记博彩app
【专利摘要】本发明涉及一种(3aR,9bS)?叔丁基?3,3a,5,9b?四氢?1氢?吡咯[3,4?c]异喹啉?4(2氢)?羧酸酯的制备方法，主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。本发明共分七步，首先化合物1与硝基甲烷在碱性条件下反应得到化合物2，然后与碳酸二甲酯反应得到化合物3，接着与化合物8进行[3+2]反应得到化合物4，经雷尼镍还原后直接与MeONa作用得到化合物5，然后经LiAlH还原得到化合物6，接着与Boc酸酐反应得到化合物7，最后氢化脱苄得到终产品化合物9。，本发明获得的化合物为许多药物合成的有用中间体或产品。
【专利说明】
-种（3aR, 9bS)-叔丁基-3, 3a, 5, 9b-四氢-1氢-吡略 [3, 4-c]异喹啉-4 (2氢）-羧酸酯的制备方法
技术领域
[0001 ] 本发明涉及（3aR, 9bS)-叔丁基-3, 3a, 5, 9b-四氢-1氢-吡咯[3, 4-C]异喹 啉-4(2氢）-羧酸酯（CAS:1251002-37-5)的合成方法。
【背景技术】
[0002] (3aR，9bS)-叔丁基-3, 3a，5, 9b-四氢-1 氢-吡咯[3, 4-C]异喹啉-4 (2 氢）-羧 酸酯及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前关于（3aR，9bS)_叔丁 基-3, 3a, 5, 9b-四氢-1氢-批略[3, 4-c]异喹啉-4(2氢）-羧酸酯的合成还没有文献报道， 类似文献采用叠氮钠重排后再分子内成环，反应存在一定的危险性且路线长，收率较低。因 此，需要开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率适合的合成方法。
【发明内容】
[0003] 本发明的目的是开发一种具有原料易得，操作方便，反应易于控制，收率较高的 (3aR，9bS)-叔丁基-3, 3a，5, 9b-四氢-1氢-吡咯[3, 4-c]异喹啉-4 (2氢）-羧酸酯的合 成方法。主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。
[0004] 本发明的技术方案：一种（3aR，9bS)-叔丁基-3, 3a，5, 9b-四氢-1氢-吡咯 [3, 4-c]异喹啉-4 (2氢）-羧酸酯的制备方法，包括以下步骤，本发明分七步，首先化合物1 与硝基甲烷在氢氧化钠溶液条件下反应得到化合物2,然后与碳酸二甲酯在碳酸钾作用下 于丙酮中回流反应得到化合物3,接着与化合物8在三氟乙酸作用下进行[3+2]反应得到化 合物4,化合物4经雷尼镍（Raney Ni)还原后直接与甲醇钠作用得到化合物5,然后经氢化 铝锂还原得到化合物6,接着与Boc酸酐反应得到化合物7,最后氢化脱苄得到终产品化合 物9,反应式如下：
上述反应中，第一步反应硝基甲烷用量1当量；第三步反应化合物8用量1当量。
[0005] 本发明的有益效果：本发明提供了一种合成（3aR，9bS)_叔丁基-3, 3a，5, 9b-四 氢-1氢-吡咯[3, 4-c]异喹啉-4 (2氢）-羧酸酯的方法，通过引入硝基避免了大量叠氮钠 的使用，该方法路线短，收率可高达6. 9%，反应易于放大，操作方便，具有工业化应用前景。
【具体实施方式】
[0006] 本发明反应式如下：
实施例1 :a、将化合物1(50 g，0.33 mol)和硝基甲烷（44 mL，0.80 mol)溶于甲醇 (400 mL)中，在-10°C到10°C下滴加氢氧化钠水溶液（5M-15M，100 mL)。反应体系在15°C 到30°C下搅拌1小时。TLC (石油醚/乙酸乙酯=2:1，体积比，下同）显示反应结束。反 应体系在l〇°C到20°C滴加 HC1水溶液（4M-8M，800 mL)。将反应体系冷却到5°C到10°C， 有大量白色固体析出，过滤收集后，用少量清水洗涤，置于真空烘箱中干燥，得到白色固体 化合物2 (64 g)，收率100%。
[0007] δ 7.780-7.760 (m, 1H), 7.581-7.603 (m, 1H), 7.501-7.488 (m, 1H), 7.480- 7.469 (m, 1H), 5.301-5.103 (m, 2H), 5.260-5.253 (m, 1H)。
[0008] b、将化合物2(73 g, 0.38 mol)与碳酸钾（89 g, 0.64 mol)溶解于丙酮（500 mL)中，将碳酸二甲酯（81 g，0.9 mol)在10°C到20°C下滴加到该反应体系中。之后该反 应体系在20°C到30°C条件下搅拌4-6小时。TLC (石油醚/乙酸乙酯=3/1)显示反应结 束。反应液用水（500mL)稀释后用二氯甲烷（200mLx3)萃取。合并二氯甲烷相后用Na 2S04 干燥，浓缩后的粗品经柱层析纯化（石油醚/乙酸乙酯=40/1到20/1)得到化合物3(20 g)，收率 26%。
[0009] δ 8.13 (s, 1H), 8.011-7.989 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.651-7.599 (m, 1H), 7.501-7.489 (m, 1H), 7.456-7.438 (m, 1H), 3.900 (s，3H)。
[0010] c、将化合物3 (20 g，97 mmol)与化合物8 (25 g，106 mmol)溶解于二氯甲烷 (200 mL)中，控制反应体系在-10°C到10°C，滴加 TFA (2. 2 g，19 mmol)。结束后，反应体 系在20°C到30°C下搅拌16小时。TLC (石油醚/乙酸乙酯=5/1)显示反应结束。反应 体系用水（100 mL)洗涤，然后用Na2S04干燥，过滤后浓缩得到粗产品。经柱层析纯化（石 油醚/乙酸乙酯=40/1到20/1)得到化合物4 (17. 3 g)，收率53%。
[0011] δ 7.771-7.758 (m, 1H), 7.592-7.578 (m, 1H), 7.416-7.408 (m, 1H), 7.385-7.379 (m, 1H), 7.350-7.231 (m, 5H), 4.302-4.300 (m, 1H), 4.012 (s, 2H), 3.900 (s，3H), 3.011-2.992 (m, 2H), 2.761-2.505 (m, 3H)。
[0012] d、将化合物 4(15. 3 g, 45 mmol)和 Raney Ni (5 g)置于甲醇（200 mL)中，在 30°C到80°C下，加氢气（30Psi到50Psi)反应16小时。TLC (石油醚/乙酸乙酯=3/1) 显示反应结束。将反应体系去除氢气压力后，加入NaOMe (4. 9g，90臟〇1)在501：到801： 下反应2小时。将反应体系经硅藻土层过滤，滤液浓缩后得到化合物5的粗品，直接用于下 一步反应。
[0013] e、将LiAlH4(3. 4 g, 90 mmol)混悬于四氢呋喃（80 mL)中，氮气保护下控制温度 在-10°c到10°C，滴加化合物5 (12. 5 g，45 mmol)的四氢呋喃（50 mL)溶液。之后，将反 应体系加热到回流状态，维持3小时到6小时。TLC (二氯甲烷/甲醇=10/1)显示反应 结束。将反应体系降温到l〇°C，缓慢加入水（3.4 mL)和质量百分浓度为10% NaOH水溶液 (6.8 mL)，然后过滤。滤饼用二氯甲烷洗涤三次。将滤液合并后浓缩得到化合物6的粗品， 并直接用于下一步反应。
[0014] f、将化合物6与三乙胺（9. 1 g，90 mmol)溶解于二氯甲烷（200mL)中，在0°C到 l〇°C下滴加 Boc酸酐（10. 2 g，49 mmol)。反应体系在20°C到30°C下搅拌16小试。TLC (石油醚/乙酸乙酯=3/1)显示反应结束。反应体系经水（100 mL)洗涤后，干燥浓缩得到 粗品，经柱层析纯化（石油醚/乙酸乙酯=15/1到5/1)得到白色固体的化合物7 (10.9 g)，d，e，f三步总收率66%。
[0015] 5 7.501-7.302 (m, 5H), 7.302-7.288 (m, 3H), 7.089-7.072 (m, 1H), 4.953 (s, 1H), 4.346-4.309 (d, J = 14.8, 1H), 4.020 (m, 2H), 3.745 (s, 1H), 3.593-3.554 (m, 2H), 3.269-3.254 (m, 2H), 3.241-3.230 (m, 1H), 3.218-2.955 (m, 1H), 1.958 (s, 1H), 1.500 (s, 9H)。
[0016] g、将化合物7(10. 9 g, 30 mmol)与钯碳催化剂（4 g)置于甲醇（150 mL)中，在 25°C到60°C下，加氢气（15Psi到50Psi)反应16小时。TLC (石油醚/乙酸乙酯=1/1) 显示反应结束。反应体系经硅藻土层过滤，滤液浓缩后得到终产品化合物9 (6. 2 g)，收率 76% 〇
[0017] 5 7.302-7.288 (m, 3H), 7.089-7.072 (m, 1H), 4.953 (s, 1H), 4.346-4.309 (d, J = 14.8, 1H), 3.745 (s, 1H), 3.593-3.554 (m, 2H), 3.269-3.254 (m, 2H), 3.241-3.230 (m, 1H), 3.218-2.955 (m, 1H), 1.958 (s, 1H), 1.500 (s, 9H)。
[0018] 实施例2 :a、将化合物1(200 g, L 323 mol)和硝基甲烷（176 mL, 3. 2 mol)溶 于甲醇（1.6 L)中，在-10°C到10°C下滴加 NaOH水溶液（5M-15M, 400 mL)。反应体系在 15°C到30°C下搅拌1小时。TLC (石油醚/乙酸乙酯=2:1)显示反应结束。反应体系在 10°C到20°C滴加 HC1水溶液（4M-8M，3. 2 L)。将反应体系冷却到5°C到10°C，有大量白色 固体析出，过滤收集后，用少量清水洗涤，置于真空烘箱中干燥，得到白色固体化合物2 (264 g)，收率 100%。
[0019] δ 7.780-7.760 (m, 1H), 7.581-7.603 (m, 1H), 7.501-7.488 (m, 1H), 7.480- 7.469 (m, 1H), 5.301-5.103 (m, 2H), 5.260-5.253 (m, 1H)。
[0020] b、将化合物 2(292 g, 1. 52 mol)与 K2C03(356 g, 2. 56 mol)溶解于丙酮（2. 0 L)中，将碳酸二甲酯（324 g，3.6 mol)在10°C到20°C下滴加到该反应体系中。之后该反 应体系在20°C到30°C条件下搅拌4-6小时。TLC (石油醚/乙酸乙酯=3/1)显示反应结 束。反应液用水（2. 0 L)稀释后用二氯甲烷（800mLx3)萃取。合并二氯甲烷相后用Na2S04 干燥，浓缩后的粗品经柱层析纯化（石油醚/乙酸乙酯=40/1到20/1)得到化合物3(80 g)，收率 26%。
[0021] δ 8.13 (s, 1H), 8.011-7.989 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.651-7.599 (m, 1H), 7.501-7.489 (m, 1H), 7.456-7.438 (m, 1H), 3.900 (s，3H)。
[0022] c、将化合物3 (80 g，0· 38 mol)与化合物8 (100 g，0.42 mol)溶解于二氯甲烷 (800 mL)中，控制反应体系在-10°C到10°C，滴加 TFA (8.8 g，76 mmol)。结束后，反应体 系在20°C到30°C下搅拌16小时。TLC (石油醚/乙酸乙酯=5/1)显示反应结束。反应 体系用水（400 mL)洗涤，然后用Na2S04干燥，过滤后浓缩得到粗产品。经柱层析纯化（石 油醚/乙酸乙酯=40/1到20/1)得到化合物4 (69. 2 g)，收率53%。
[0023] δ 7.771-7.758 (m, 1H), 7.592-7.578 (m, 1H), 7.416-7.408 (m, 1H), 7.385-7.379 (m, 1H), 7.350-7.231 (m, 5H), 4.302-4.300 (m, 1H), 4.012 (s, 2H), 3.900 (s，3H), 3.011-2.992 (m, 2H), 2.761-2.505 (m, 3H)。
[0024] d、将化合物 4(61. 2 g, 180 mmol)和 Raney Ni (10 g)置于甲醇（800 mL)中，在 30°C到80°C下，加氢气（30Psi到50Psi)反应16小时。TLC (石油醚/乙酸乙酯=3/1) 显示反应结束。将反应体系去除氢气压力后，加入NaOMe (4. 9g，90臟〇1)在501：到801： 下反应2小时。将反应体系经硅藻土层过滤，滤液浓缩后得到化合物5的粗品，直接用于下 一步反应。
[0025] e、将LiAlH4(13.6 g，0.36 mol)混悬于四氢呋喃（320 mL)中，氮气保护下控制 温度在-10°C到10°C，滴加化合物5的四氢呋喃（200 mL)溶液。之后，将反应体系加热到 回流状态，维持3小时到6小时。TLC (二氯甲烷/甲醇=10/1)显示反应结束。将反应 体系降温到l〇°C，缓慢加入水（13.6 mL)和质量百分浓度为10% NaOH水溶液（27. 2 mL)， 然后过滤。滤饼用二氯甲烷洗涤三次。将滤液合并后浓缩得到化合物6的粗品，并直接用 于下一步反应。
[0026] f、将化合物6与三乙胺（36. 4 g，0. 36 mol)溶解于二氯甲烷（800mL)中，在0°C 到l〇°C下滴加 Boc酸酐（40. 4 g，196 mmol)。反应体系在20°C到30°C下搅拌16小试。 TLC (石油醚/乙酸乙酯=3/1)显示反应结束。反应体系经水（100 mL)洗涤后，干燥浓 缩得到粗品，经柱层析纯化（石油醚/乙酸乙酯=15/1到5/1)得到白色固体的化合物7 (43. 6 g)，d，e，f 三步总收率 66%。
[0027] δ 7.501-7. 302 (m，5H), 7.302-7.288 (m，3H), 7.089-7.072 (m，1H)， 4.953 (s, 1H), 4.346-4.309 (d, J = 14.8, 1H), 4.020 (m, 2H), 3.745 (s, 1H), 3.593-3.554 (m, 2H), 3.269-3.254 (m, 2H), 3.241-3.230 (m, 1H), 3.218-2.955 (m, 1H), 1.958 (s, 1H), 1.500 (s, 9H)。
[0028] g、将化合物 7(43. 6 g, 0· 12 mol)与 Pd/C (10 g)置于甲醇（600 mL)中，在 25°C 到60°C下，加氢气（15Psi到50Psi)反应16小时。TLC (石油醚/乙酸乙酯=1/1)显示 反应结束。反应体系经硅藻土层过滤，滤液浓缩后得到终产品化合物9 (24. 8 g)，收率76%。
[0029] 5 7.302-7.288 (m, 3H), 7.089-7.072 (m, 1H), 4.953 (s, 1H), 4.346-4.309 (d, J = 14.8, 1H), 3.745 (s, 1H), 3.593-3.554 (m, 2H), 3.269-3.254 (m, 2H), 3.241-3.230 (m, 1H), 3.218-2.955 (m, 1H), 1.958 (s, 1H), 1.500 (s, 9H)。
【主权项】
1. 一种（3aR，9bS)-叔丁基-3, 3a，5, 9b-四氢-1 氢-吡咯[3, 4-C]异喹啉-4 (2 氢）-羧 酸酯的制备方法，其特征是包括以下步骤：首先，化合物1与硝基甲烷在氢氧化钠溶液条件 下反应得到化合物2,化合物2与碳酸二甲酯反应得到化合物3,接着化合物3与化合物8 进行[3+2]反应得到化合物4,化合物4经雷尼镍还原后直接与甲醇钠作用得到化合物5， 化合物5经氢化铝锂还原得到化合物6,接着化合物6与Boc酸酐反应得到化合物7,最后 化合物7氢化脱苄得到终产品化合物9,反应式如下：2. 根据权利要求1所述的一种（3aR，9bS)_叔丁基-3, 3a，5, 9b-四氢-1氢-吡咯 [3, 4-c]异喹啉-4(2氢）-羧酸酯的制备方法，其特征是第一步反应硝基甲烷用量为1当 量；第三步反应化合物8用量为1当量。
【文档编号】C07D471/04GK105884762SQ201410185144
【公开日】2016年8月24日
【申请日】2014年5月5日
【发明人】沈万军, 毕增梁, 王海慧, 万晓军, 彭雁南, 程圆, 邵文庆, 陈玉燕, 袁晓斌, 于凌波, 李磊, 哈维杰, 柴艳萍, 周乐乐, 吴璇, 朱喜雯, 马坤艳, 陈远丽, 何振民, 马汝建, 陈民章, 傅小勇, 王文贵
【申请人】上海合全药业股份有限公司