一种磺胺甲恶唑的催化制备方法
【专利摘要】本发明提供一种磺胺甲恶唑的催化制备方法，其步骤包括：对乙酰氨基苯磺酰氯的合成、3?(对乙酰氨基苯磺酰氨基)?5?甲基异恶唑的合成和磺胺甲恶唑的合成，其具备较高的收率，能够符合工业化大生产的需要。
【专利说明】
一种磺胺甲恶唑的催化制备方法
技术领域
[0001]本发明涉及一种有I个杂环的含对苯磺酰N基的化合物的含有机有效成分的医药配制品的制备方法，特别地涉及一种磺胺甲恶唑的催化制备方法。
【背景技术】
[0002]磺胺甲恶唑的中文名称为4-氨基-N(5-甲基-3-异恶唑基)苯磺酰胺，英文名称为Sulfamethoxazole，英文简写为SMZ，是较常用的抗菌药，抗菌谱与SD相似，但抗菌作用较强。
[0003]磺胺甲恶唑的结构与对氨基苯甲酸相似，与PABA竞争性作用于细菌体内的二氢叶酸合成酶，从而阻止PABA作为原料合成细菌所需叶酸，减少具有代谢活性的四氢叶酸的数量，后者缺乏能导致细菌无法合成嘌呤、胸腺嘧啶核苷和脱氧核糖核酸，抑制细菌的生长繁殖。
[0004]磺胺甲恶唑的现有制备方法，其收率较低，难以符合工业化大生产的需要。
【发明内容】
[0005]针对上述现有技术的缺陷，本发明提供了一种磺胺甲恶唑的催化制备方法，其具备收率较高，能够满足工业生产的需要。
[0006]为了达到上述优点，本发明具体采用了如下技术方案。
[0007]—种磺胺甲恶唑的催化制备方法，其特征在于，其步骤包括:
[0008]I)对乙酰氨基苯磺酰氯的合成:向15°C以下的氯磺酸中缓慢加入乙酰苯胺(乙酰苯胺:氯磺酸=I: 4.7)，加毕，于50?60°C保温2h，冷却到30°C静置8?12小时，一次水解:将上述氯磺化反应液冷至15°C以下，于20?25°C缓慢加入计算量的水(使反应液中的氯磺酸全部分解，并使硫酸浓度为90% )，二次水解:将上述一次水解液加到约20倍量水中，并保持温度在30°C以下，析出对乙酰氨基苯磺酰氯，离心，水洗得类白色对乙酰氨基苯磺酰氯粉末；
[0009]2)3-(对乙酰氨基苯磺酰氨基)-5_甲基异恶唑的合成:将3-氨基-5-甲基异噁唑水溶液中加入氯化钠和水(氨基化合物(折纯):水:氯化钠=1: 1.8: 1.53wt),于40?45°C搅拌溶解，降温至30?35°C，加入碳酸氢钠，于25?30°C在10?20min内分批加入对乙酰氨基苯磺酰氯(噁唑:碳酸氢钠:磺酰氯(含水10%以下)=1: 1.17: 3.6wt)，然后于38?42°C保温5h(其间用碳酸氢钠保持pH4?6)后，冷至室温放置即完成缩合反应；
[0010]3)磺胺甲恶唑的合成:在水解阶段，将缩合产物加到12倍量(wt)的10%氢氧化钠水溶液中，反应液的pH值应在14，然后加热至104?106°C保温2h，冷却至85°C以下，用浓盐酸中和至PHlO?11，中和最高温度应< 90°C，加活性炭脱色，趁热压滤，滤液在75?80°C再用浓盐酸调pH至4.6?4.8，冷至25?30°C以下，离心得土黄色结晶磺胺甲基异噁唑粗品；在精制阶段，将此粗品溶解在约12倍质量的石灰乳和洗炭水(上批活性炭的洗涤水)中，升温至70°C，并使其pH值稳定在10?11，加活性炭于85?90°C保温50min后过滤，滤液升温至80?84°C，加入少量保险粉和水合肼，立即用25?30%的醋酸中和至pH=5.5 (等电点)，缓慢降温至25°C，离心，洗去Cl和Ca2+等离子，干燥得磺胺甲噁唑白色结晶性粉末。
[0011]本发明的优点为，具备较高的收率，符合工业化大生产的需要。
【具体实施方式】
[0012]下面结合【具体实施方式】对本发明做进一步详细说明。
[0013]实施例1
[0014]一种磺胺甲恶唑的催化制备方法，其特征在于，其步骤包括:
[0015]I)对乙酰氨基苯磺酰氯的合成:向15°C以下的氯磺酸中缓慢加入乙酰苯胺(乙酰苯胺:氯磺酸=I: 4.7)，加毕，于50°C保温2h，冷却到30°C静置8小时，一次水解:将上述氯磺化反应液冷至15°C以下，于20°C缓慢加入计算量的水(使反应液中的氯磺酸全部分解，并使硫酸浓度为90% )，二次水解:将上述一次水解液加到约20倍量水中，并保持温度在30°C以下，析出对乙酰氨基苯磺酰氯，离心，水洗得类白色对乙酰氨基苯磺酰氯粉末；
[0016]2)3-(对乙酰氨基苯磺酰氨基)-5_甲基异恶唑的合成:将3-氨基-5-甲基异噁唑水溶液中加入氯化钠和水(氨基化合物(折纯):水:氯化钠=1: 1.8: 1.53wt),于40°C搅拌溶解，降温至30°C，加入碳酸氢钠，于25°C在1min内分批加入对乙酰氨基苯磺酰氯(噁唑:碳酸氢钠:磺酰氯(含水10%以下)=I: 1.17: 3.6wt)，然后于38°C保温5h(其间用碳酸氢钠保持pH4)后，冷至室温放置即完成缩合反应；
[0017]3)磺胺甲恶唑的合成:在水解阶段，将缩合产物加到12倍量(wt)的10%氢氧化钠水溶液中，反应液的pH值应在14，然后加热至104°C保温2h，冷却至85°C以下，用浓盐酸中和至pH1，中和最高温度应< 90°C，加活性炭脱色，趁热压滤，滤液在75°C再用浓盐酸调pH至4.6，冷至25°C以下，离心得土黄色结晶磺胺甲基异噁唑粗品；在精制阶段，将此粗品溶解在约12倍质量的石灰乳和洗炭水(上批活性炭的洗涤水)中，升温至70°C，并使其pH值稳定在10，加活性炭于85°C保温50min后过滤，滤液升温至80°C，加入少量保险粉和水合肼，立即用25%的醋酸中和至pH = 5.5 (等电点)，缓慢降温至25°C，离心，洗去Cl和Ca2+等离子，干燥得磺胺甲噁唑白色结晶性粉末。
[0018]实施例2
[0019]一种磺胺甲恶唑的催化制备方法，其特征在于，其步骤包括:
[0020]I)对乙酰氨基苯磺酰氯的合成:向15°C以下的氯磺酸中缓慢加入乙酰苯胺(乙酰苯胺:氯磺酸=I: 4.7)，加毕，于60°C保温2h，冷却到30°C静12小时，一次水解:将上述氯磺化反应液冷至15°C以下，于25°C缓慢加入计算量的水(使反应液中的氯磺酸全部分解，并使硫酸浓度为90% )，二次水解:将上述一次水解液加到约20倍量水中，并保持温度在30°C以下，析出对乙酰氨基苯磺酰氯，离心，水洗得类白色对乙酰氨基苯磺酰氯粉末；
[0021]2)3-(对乙酰氨基苯磺酰氨基)-5_甲基异恶唑的合成:将3-氨基-5-甲基异噁唑水溶液中加入氯化钠和水(氨基化合物(折纯):水:氯化钠=1: 1.8: 1.53wt),于45°C搅拌溶解，降温至35°C，加入碳酸氢钠，于30°C在20min内分批加入对乙酰氨基苯磺酰氯(噁唑:碳酸氢钠:磺酰氯(含水10%以下)=I: 1.17: 3.6wt)，然后于42°C保温5h(其间用碳酸氢钠保持pH4?6)后，冷至室温放置即完成缩合反应；
[0022]3)磺胺甲恶唑的合成:在水解阶段，将缩合产物加到12倍量(wt)的10%氢氧化钠水溶液中，反应液的pH值应在14，然后加热至106°C保温2h，冷却至85°C以下，用浓盐酸中和至phll，中和最高温度应< 90°C，加活性炭脱色，趁热压滤，滤液在80°C再用浓盐酸调PH至4.8，冷至30°C以下，离心得土黄色结晶磺胺甲基异噁唑粗品；在精制阶段，将此粗品溶解在约12倍质量的石灰乳和洗炭水(上批活性炭的洗涤水)中，升温至70°C，并使其pH值稳定在11，加活性炭于90°C保温50min后过滤，滤液升温至84°C，加入少量保险粉和水合肼，立即用30%的醋酸中和至pH = 5.5 (等电点)，缓慢降温至25°C，离心，洗去Cl和Ca2+等离子，干燥得磺胺甲噁唑白色结晶性粉末。
[0023]实施例3
[0024]一种磺胺甲恶唑的催化制备方法，其特征在于，其步骤包括:
[0025]I)对乙酰氨基苯磺酰氯的合成:向15°C以下的氯磺酸中缓慢加入乙酰苯胺(乙酰苯胺:氯磺酸=I: 4.7)，加毕，于52°C保温2h，冷却到30°C静置9小时，一次水解:将上述氯磺化反应液冷至15°C以下，于21°C缓慢加入计算量的水(使反应液中的氯磺酸全部分解，并使硫酸浓度为90% )，二次水解:将上述一次水解液加到约20倍量水中，并保持温度在30°C以下，析出对乙酰氨基苯磺酰氯，离心，水洗得类白色对乙酰氨基苯磺酰氯粉末；
[0026]2)3-(对乙酰氨基苯磺酰氨基)-5_甲基异恶唑的合成:将3-氨基-5-甲基异噁唑水溶液中加入氯化钠和水(氨基化合物(折纯):水:氯化钠=1: 1.8: 1.53wt),于41°C搅拌溶解，降温至31°C，加入碳酸氢钠，于26°C在Ilmin内分批加入对乙酰氨基苯磺酰氯(噁唑:碳酸氢钠:磺酰氯(含水10%以下)=I: 1.17: 3.6wt)，然后于39°C保温5h(其间用碳酸氢钠保持pH4?6)后，冷至室温放置即完成缩合反应；
[0027]3)磺胺甲恶唑的合成:在水解阶段，将缩合产物加到12倍量(wt)的10%氢氧化钠水溶液中，反应液的pH值应在14，然后加热至105°C保温2h，冷却至85°C以下，用浓盐酸中和至pH1，中和最高温度应< 90°C，加活性炭脱色，趁热压滤，滤液在77°C再用浓盐酸调pH至4.7，冷至25?30°C以下，离心得土黄色结晶磺胺甲基异噁唑粗品；在精制阶段，将此粗品溶解在约12倍质量的石灰乳和洗炭水(上批活性炭的洗涤水)中，升温至70°C，并使其PH值稳定在10，加活性炭于86°C保温50min后过滤，滤液升温至81°C，加入少量保险粉和水合肼，立即用26%的醋酸中和至pH = 5.5 (等电点)，缓慢降温至25°C，离心，洗去Cl和。C a2+等离子，干燥得磺胺甲噁唑白色结晶性粉末。
[0028]实施例4
[0029]一种磺胺甲恶唑的催化制备方法，其特征在于，其步骤包括:
[0030]I)对乙酰氨基苯磺酰氯的合成:向15°C以下的氯磺酸中缓慢加入乙酰苯胺(乙酰苯胺:氯磺酸=I: 4.7)，加毕，于52°C保温2h，冷却到30°C静置9小时，一次水解:将上述氯磺化反应液冷至15°C以下，于22°C缓慢加入计算量的水(使反应液中的氯磺酸全部分解，并使硫酸浓度为90% )，二次水解:将上述一次水解液加到约20倍量水中，并保持温度在30°C以下，析出对乙酰氨基苯磺酰氯，离心，水洗得类白色对乙酰氨基苯磺酰氯粉末；
[0031]2)3-(对乙酰氨基苯磺酰氨基)-5_甲基异恶唑的合成:将3-氨基-5-甲基异噁唑水溶液中加入氯化钠和水(氨基化合物(折纯):水:氯化钠=1: 1.8: 1.53wt),于42°C搅拌溶解，降温至32°C，加入碳酸氢钠，于27°C在10?20min内分批加入对乙酰氨基苯磺酰氯(噁唑:碳酸氢钠:磺酰氯(含水10%以下)=I: 1.17: 3.6wt)，然后于40°C保温5h(其间用碳酸氢钠保持pH6)后，冷至室温放置即完成缩合反应；
[0032]3)磺胺甲恶唑的合成:在水解阶段，将缩合产物加到12倍量(wt)的10%氢氧化钠水溶液中，反应液的pH值应在14，然后加热至104°C保温2h，冷却至85°C以下，用浓盐酸中和至pH1，中和最高温度应< 90°C，加活性炭脱色，趁热压滤，滤液在77°C再用浓盐酸调PH至4.8，冷至27°C以下，离心得土黄色结晶磺胺甲基异噁唑粗品；在精制阶段，将此粗品溶解在约12倍质量的石灰乳和洗炭水(上批活性炭的洗涤水)中，升温至70°C，并使其pH值稳定在11，加活性炭于87°C保温50min后过滤，滤液升温至82°C，加入少量保险粉和水合肼，立即用27%的醋酸中和至pH = 5.5 (等电点)，缓慢降温至25°C，离心，洗去Cl和Ca2+等离子，干燥得磺胺甲噁唑白色结晶性粉末。
[0033]实施例5
[0034]一种磺胺甲恶唑的催化制备方法，其特征在于，其步骤包括:
[0035]I)对乙酰氨基苯磺酰氯的合成:向15°C以下的氯磺酸中缓慢加入乙酰苯胺(乙酰苯胺:氯磺酸=I: 4.7)，加毕，于531:保温211，冷却到301:静置11小时，一次水解:将上述氯磺化反应液冷至15°C以下，于23°C缓慢加入计算量的水(使反应液中的氯磺酸全部分解，并使硫酸浓度为90% )，二次水解:将上述一次水解液加到约20倍量水中，并保持温度在30°C以下，析出对乙酰氨基苯磺酰氯，离心，水洗得类白色对乙酰氨基苯磺酰氯粉末；
[0036]2)3-(对乙酰氨基苯磺酰氨基)-5_甲基异恶唑的合成:将3-氨基-5-甲基异噁唑水溶液中加入氯化钠和水(氨基化合物(折纯):水:氯化钠=1: 1.8: 1.53wt),于43°C搅拌溶解，降温至33°C，加入碳酸氢钠，于28°C在13min内分批加入对乙酰氨基苯磺酰氯(噁唑:碳酸氢钠:磺酰氯(含水10%以下)=I: 1.17: 3.6wt)，然后于41°C保温5h(其间用碳酸氢钠保持pH4?6)后，冷至室温放置即完成缩合反应；
[0037]3)磺胺甲恶唑的合成:在水解阶段，将缩合产物加到12倍量(wt)的10%氢氧化钠水溶液中，反应液的pH值应在14，然后加热至105°C保温2h，冷却至85°C以下，用浓盐酸中和至pHll，中和最高温度应< 90°C，加活性炭脱色，趁热压滤，滤液在78°C再用浓盐酸调PH至4.8，冷至28°C以下，离心得土黄色结晶磺胺甲基异噁唑粗品；在精制阶段，将此粗品溶解在约12倍质量的石灰乳和洗炭水(上批活性炭的洗涤水)中，升温至70°C，并使其pH值稳定在11，加活性炭于88°C保温50min后过滤，滤液升温至83°C，加入少量保险粉和水合肼，立即用28%的醋酸中和至pH = 5.5 (等电点)，缓慢降温至25°C，离心，洗去Cl和Ca2+等离子，干燥得磺胺甲噁唑白色结晶性粉末。
[0038]显然，本发明的上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而并非是对本发明实施方式的限定。对于所述领域的技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而这些属于本发明的精神所引申出的显而易见的变化或变动仍处于本发明的保护范围之中。
【主权项】
1.一种磺胺甲恶唑的催化制备方法，其特征在于，其步骤包括: .1)对乙酰氨基苯磺酰氯的合成:向15°c以下的氯磺酸中缓慢加入乙酰苯胺(乙酰苯胺:氯磺酸=I: 4.7)，加毕，于50?60°C保温2h，冷却到30°C静置8?12小时，一次水解:将上述氯磺化反应液冷至15°C以下，于20?25°C缓慢加入计算量的水(使反应液中的氯磺酸全部分解，并使硫酸浓度为90% )，二次水解:将上述一次水解液加到约20倍量水中，并保持温度在30°C以下，析出对乙酰氨基苯磺酰氯，离心，水洗得类白色对乙酰氨基苯磺酰氯粉末； .2)3-(对乙酰氨基苯磺酰氨基)-5-甲基异恶唑的合成:将3-氨基-5-甲基异噁唑水溶液中加入氯化钠和水(氨基化合物(折纯):水:氯化钠=1: 1.8: 1.53wt),于40?.45°C搅拌溶解，降温至30?35°C，加入碳酸氢钠，于25?30°C在10?20min内分批加入对乙酰氨基苯磺酰氯(噁唑:碳酸氢钠:磺酰氯(含水10%以下)=I: 1.17: 3.6wt)，然后于38?42°C保温5h(其间用碳酸氢钠保持pH4?6)后，冷至室温放置即完成缩合反应； .3)磺胺甲恶唑的合成:在水解阶段，将缩合产物加到12倍量(wt)的10%氢氧化钠水溶液中，反应液的pH值应在14，然后加热至104?106°C保温2h，冷却至85°C以下，用浓盐酸中和至PHlO?11，中和最高温度应< 90°C，加活性炭脱色，趁热压滤，滤液在75?80°C再用浓盐酸调pH至4.6?4.8，冷至25?30°C以下，离心得土黄色结晶磺胺甲基异噁唑粗品；在精制阶段，将此粗品溶解在约12倍质量的石灰乳和洗炭水(上批活性炭的洗涤水)中，升温至70°C，并使其pH值稳定在10?11，加活性炭于85?90°C保温50min后过滤，滤液升温至80?84°C，加入少量保险粉和水合肼，立即用25?30%的醋酸中和至pH =.5.5 (等电点)，缓慢降温至25°C，离心，洗去Cl和Ca2+等离子，干燥得磺胺甲噁唑白色结晶性粉末。2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其步骤包括: .1)对乙酰氨基苯磺酰氯的合成:向15°C以下的氯磺酸中缓慢加入乙酰苯胺(乙酰苯胺:氯磺酸=I: 4.7)，加毕，于50°C保温2h，冷却到30°C静置8小时，一次水解:将上述氯磺化反应液冷至15°C以下，于20°C缓慢加入计算量的水(使反应液中的氯磺酸全部分解，并使硫酸浓度为90% )，二次水解:将上述一次水解液加到约20倍量水中，并保持温度在30°C以下，析出对乙酰氨基苯磺酰氯，离心，水洗得类白色对乙酰氨基苯磺酰氯粉末； .2)3-(对乙酰氨基苯磺酰氨基)-5-甲基异恶唑的合成:将3-氨基-5-甲基异噁唑水溶液中加入氯化钠和水(氨基化合物(折纯):水:氯化钠=1: 1.8: 1.53wt),于40°C搅拌溶解，降温至30°C，加入碳酸氢钠，于25°C在1min内分批加入对乙酰氨基苯磺酰氯(噁唑:碳酸氢钠:磺酰氯(含水10%以下)=I: 1.17: 3.6wt)，然后于38°C保温5h (其间用碳酸氢钠保持PH4)后，冷至室温放置即完成缩合反应； .3)磺胺甲恶唑的合成:在水解阶段，将缩合产物加到12倍量(wt)的10%氢氧化钠水溶液中，反应液的pH值应在14，然后加热至104°C保温2h，冷却至85°C以下，用浓盐酸中和至pH1，中和最高温度应< 90°C，加活性炭脱色，趁热压滤，滤液在75°C再用浓盐酸调pH至.4.6，冷至25°C以下，离心得土黄色结晶磺胺甲基异噁唑粗品；在精制阶段，将此粗品溶解在约12倍质量的石灰乳和洗炭水(上批活性炭的洗涤水)中，升温至70°C，并使其pH值稳定在10，加活性炭于85°C保温50min后过滤，滤液升温至80°C，加入少量保险粉和水合肼，立即用25%的醋酸中和至pH = 5.5 (等电点)，缓慢降温至25°C，离心，洗去Cl和Ca2+等离子，干燥得磺胺甲噁唑白色结晶性粉末。3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其步骤包括: .1)对乙酰氨基苯磺酰氯的合成:向15°C以下的氯磺酸中缓慢加入乙酰苯胺(乙酰苯胺:氯磺酸=I: 4.7)，加毕，于601:保温211，冷却到301:静置12小时，一次水解:将上述氯磺化反应液冷至15°C以下，于25°C缓慢加入计算量的水(使反应液中的氯磺酸全部分解，并使硫酸浓度为90% )，二次水解:将上述一次水解液加到约20倍量水中，并保持温度在30°C以下，析出对乙酰氨基苯磺酰氯，离心，水洗得类白色对乙酰氨基苯磺酰氯粉末； .2)3-(对乙酰氨基苯磺酰氨基)-5-甲基异恶唑的合成:将3-氨基-5-甲基异噁唑水溶液中加入氯化钠和水(氨基化合物(折纯):水:氯化钠=1: 1.8: 1.53wt),于45°C搅拌溶解，降温至35°C，加入碳酸氢钠，于30°C在20min内分批加入对乙酰氨基苯磺酰氯(噁唑:碳酸氢钠:磺酰氯(含水10%以下)=I: 1.17: 3.6wt)，然后于42°C保温5h (其间用碳酸氢钠保持PH4?6)后，冷至室温放置即完成缩合反应； .3)磺胺甲恶唑的合成:在水解阶段，将缩合产物加到12倍量(wt)的10%氢氧化钠水溶液中，反应液的pH值应在14，然后加热至106°C保温2h，冷却至85°C以下，用浓盐酸中和至pHlI，中和最高温度应< 90°C，加活性炭脱色，趁热压滤，滤液在80°C再用浓盐酸调pH至.4.8，冷至30°C以下，离心得土黄色结晶磺胺甲基异噁唑粗品；在精制阶段，将此粗品溶解在约12倍质量的石灰乳和洗炭水(上批活性炭的洗涤水)中，升温至70°C，并使其pH值稳定在11，加活性炭于90°C保温50min后过滤，滤液升温至84°C，加入少量保险粉和水合肼，立即用30%的醋酸中和至pH = 5.5 (等电点)，缓慢降温至25°C，离心，洗去Cl和Ca2+等离子，干燥得磺胺甲噁唑白色结晶性粉末。
【文档编号】C07D261/16GK105884705SQ201410550145
【公开日】2016年8月24日
【申请日】2014年10月17日
【发明人】杨军
【申请人】北京海吉星医疗科技有限公司