α芳基氨基酸的制备方法
【专利摘要】本发明涉及制药领域，具体涉及α芳基氨基酸的新合成工艺路线，通过过渡金属催化的卤代芳基化合物与金属络合物之间的偶联反应，构建芳基化金属络合物；再经过芳基化金属络合物的解离实现α芳基氨基酸的制备，该方法简便经济，适合合成结构类型新颖的α芳基氨基酸。
【专利说明】
α芳基氨基酸的制备方法
技术领域
[0001] 本发明涉及制药领域，具体涉及α芳基氨基酸的新合成工艺路线，该方法简便经 济，适合合成结构类型新颖的α芳基氨基酸。
【背景技术】
[0002] 非天然氨基酸在以重组蛋白质为主的基因工程药物，在诸如重组细胞因子、蛋白 质激素、重组血浆蛋白、重组溶血栓药物、可溶性受体、治疗性抗体、重组药用动植物蛋白等 以及预防或治疗用疫苗、核酸药物、小分子多肽药物等生物药物和疫苗方面有重要的应用。 另一方面，非天然氨基酸自身也是重要的药物，它们是很多市售以及在研药物的重要结构 单元，被广泛用于例如抗菌、抗病毒、抗炎、抗惊厥、抑制细胞生长和抗肿瘤等各个方面。目 前，α非天然氨基酸在蛋白质、核苷和核酸的研究中得到了广泛应用：它们能限制多肽构 象的灵活性、提供具有稳定二级结构的脱氧核糖核酸或核糖核酸分子、增强多肽对酶的稳 定性以及提高药代动力学和生物活性。将α非天然氨基酸掺入蛋白序列是合成生物学设 计新蛋白的一个策略。这种策略对研究天然蛋白质的折叠和功能有重要作用。现在已有大 约超过30种非天然氨基酸被人工插入到生物体合成的天然蛋白质中。此外，α非天然氨 基酸在天然产物的全合成中也被广泛用做起始的模块构建单元。因此，如何高效地合成光 学纯的α非天然氨基酸已经成为了放在合成化学家面前的重要课题。
[0003] α芳基甘氨酸化合物式（I)化合物是一种重要的非天然氨基酸，其中苯基甘氨酸 式（II)化合物是合成氨苄青霉素、头胞氨苄及左旋双氢苯甘氨酸等药物的重要原料。
[0004]
[0005]目前光学活性氨基酸制备方法主要包括生物酶法、外消旋拆分法以及不对称合成 法。其中生物酶法的后提取工艺繁琐，过程中产生的蛋白含量较高且难去除，以致光活性 氨基酸的旋光度和下游的应用受到了影响；外消旋拆分法由于其原子经济性较差、对于不 同的底物适应性差、首次析晶的对映选择性普遍不高等不足，限制了其应用；近年来已经发 展了多种方法来合成光学纯的α非天然氨基酸，其中比较有代表性的方法包括：对丙氨 酸烯醇盐的ct烷基化，其中双内酰亚胺醚、噁唑烷酮和咪唑啉酮、二苯基嗪酮、二酮哌嗪、 嗪酮、吡嗪等是一些具有代表性的环状手性模板分子，这些分子在用碱拔氢后烯醇化再与 亲电试剂反应，可以得到具有较高非对映选择性的产物；通过手性辅基，手性助剂以及手性 催化剂诱导的不对称strecker反应，得到具有氨基腈化合物再经水解得到氨基酸产物，其 中ct苯甘氨醇、α苯丙胺、樟脑磺酸衍生物以及薄荷醇衍生物等是一些具有代表性的辅助 分子，这些产物通过后续的水解反应可以得到光学纯度较高的 α非天然氨基酸；通过使用 金鸡纳碱衍生物手性相转移催化剂催化，甘氨酸等当体合成不对称的手性氨基酸等。以上 合成光学纯的α非天然氨基酸的方法中，普遍存在以下几个问题：1)环状的手性模板分 子的合成步骤较长，需要使用一些不常见的试剂，这一方面增加了合成的成本，另一方面也 使规模生产的可能性微乎其微；2)双环状的手性模板分子的烯醇化反应通常都要在很低 的温度下使用强碱例如正丁基锂、二异丙基胺基锂或六甲基二硅基胺锂来进行；3)不对称 strecker反应对映选择性较差，使用剧毒的氰化物；4)相转移催化剂反应的时间较长，转 化率较低等。
[0006] 因而发展一种原料简单易得、合成方法温和易行、产物光学纯度较高且易于放大 的制备方法显得尤其重要。
【发明内容】
[0007] 1.本发明的目的是提供一种利用过渡金属配合物制备手性非天然α芳基氨基酸 的方法，具体包括以下步骤：
[0008] (1)将式（III)化合物：
[0009]
[0010] 在过渡金属催化的偶联反应条件下，生成式（V)化合物：
[0011]
[0012] (2)由式（IV)化合物在解离条件下，生成式（I)化合物：
[0013]
[0014] 其中，Μ为金属原子，包括铁、钴、镍、铜过渡金属；Ar为芳香性基团，包括苯基、多 环芳香性基团和含有N、0、S杂原子的芳香性基团以及取代的苯基、芳香性基团、含有N、0、 S杂原子的芳香性基团；X为任意的卤素原子或三氟甲磺酰氧基和对甲苯磺酰氧基；式（I) 化合物或盐为消旋体或光学纯化合物。
[0015] 2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，偶联条件为使用过渡金属催化剂以及 适当的配体在适当的碱性条件下发生的交叉偶联，使用过渡金属催化剂包括零价或二价钯 试剂、零价或二价镍试剂以及铁试剂；使用的配体包括膦配体如三叔丁基膦、三苯基膦、三 环己基膦、Buchwald型膦配体或其他含有杂环、手性的膦配体，卡宾类配体如PEPPSI类配 体，氨基酸配体如L-脯氨酸，L-缬氨酸以及二胺配体；使用的碱包括有机或无机碱，如碳酸 钾、碳酸铯、碳酸钠、磷酸钾、磷酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、三乙胺、吡啶、N-甲基 吗啉、二异丙基乙胺、四丁基乙酸铵；溶剂为四氢呋喃、二氧六环、N，N二甲基甲酰胺、N甲基 吡咯烷酮、氯仿、乙酸乙酯、甲苯、二甲基亚砜、六甲基磷酰胺；反应温度为0_150°C。
[0016] 3.如权利要求1所述的方法，解离条件为酸性条件包括如盐酸，硫酸，甲烷磺酸， 对甲苯磺酸有机、无机酸类的甲醇、四氢呋喃或水溶液以及使用金属离子螯合剂包括乙二 胺四乙酸（EDTA)，氨基三乙酸（又称次氮基三乙酸NTA)，二亚乙基三胺五乙酸及其盐。
[0017] 本发明的关键步骤包括：将式（III)化合物在金属催化偶联下制得式（IV)化合 物；将式（IV)化合物解离制得式（IV)化合物，下面将分别阐述之。
[0018] 参照已有方法可以得到消旋或光学纯的式（III)化合物。
[0019] 在上述基础上，式（III)化合物通过过渡金属催化的交叉偶联反应，与活性较差 的卤代芳基化合物或者芳基化合物的三氟甲磺酸酯、对甲基苯磺酸反应，令人惊喜的是采 用本发明涉及的金属催化的方式，以极低的催化剂用量1-10% _〇1可以实现传统方式难 以实现的芳基与亚甲基的直接偶联，而且通过式（III)化合物构型的变化可以获得S构型 或者R构型的式（IV)化合物，所得到的的式（IV)具有较好的化学收率和光学纯度。
[0020] 在式（IV)的基础上通过解离即可获得高化学纯度、高光学纯度的式（I)化合物， 经简单的萃取分离即可分别回收配体以及式（I)化合物，配体回收率高达99%，可反复再 次使用。
[0021] 综上所述，本发明提供的一种α芳基氨基酸的合成方法其特征在于：
[0022] (1)通过控制配体构型，既可以获得S型氨基酸衍生物也可以制得R型氨基酸衍生 物，极大丰富了该类化合物的结构多样性。
[0023] (2)合成方法对于各类芳基底物均适用，是一种高效通用的合成方法。
[0024] (3)配体回收率高，反应后处理简单，产物的具有较好的光学纯度以及化学收率。
【具体实施方式】
[0025] 通过以下具体实施方法将有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容。本领域 的技术人员应理解，对本发明的技术特征所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的 保护范围之内。
[0026] 实施例1
[0027] 苯基取代的Ni配体合成方法
[0028] 将50mg Ni(II)螯合物，IlyL碘苯，63.68mg磷酸钾，11.55mg四三苯基膦钯以及 3. 9mg四三苯基膦溶解于2ml的二氧六环中，氮气保护下回流20小时，反应液经过滤、浓缩、 硅胶柱纯化得到目标产物 42.4mg，收率 74%/H NMR(300MHz，CDC13) : δ8·21-8· 10(m，3H)， 7· 81-7. 72 (m，2H)，7· 61-7. 35 (m，5H)，7· 28-7. 23 (m，5H)，7· 21-7. 19 (m，1H)，7· 03-6. 98 (m， 1H)，6· 69-6. 68 (m，2H)，6· 13-6. 10 (m，1H)，4· 84 (s，1H)，4· 55-4. 51 (d，1H)，3· 67-3. 59 (d， 2H)，3. 57-3. 47 (m，3H)，2. 87-2. 82 (m，2H)，2. 59-2. 55 (m，1H)，2. 09-2. 02 (m，2H) ;ESI-MS m/ z = 596. 1[M+Na] +
[0029] 实施例2
[0030] 3-氯苯基取代的Ni配体合成方法
[0031] 将50mg Ni(II)螯合物，IlyL 3-氯溴苯，63.68mg磷酸钾，11.55mg四三苯基 膦钯以及3. 9mg四三苯基膦溶解于2ml的二氧六环中，氮气保护下回流20小时，反应 液经过滤、浓缩、硅胶柱纯化得到目标产物39. 8mg，收率65%。虫NMR(300MHz，⑶Cl3): δ 8. 18-8. 08 (m，3H)，8. 10 (s，1H)，7. 70-7. 63 (m，2H)，7. 57-7. 38 (m，5H)，7. 43-7. 38 (m，3H)， 7. 24-7. 16 (m，3H)，7. 07-7. 02 (m，1H)，6. 68-6. 67 (m，2H)，6. 16-6. 13 (m，1H)，4. 84 (s，1H)， 4. 55-4. 51 (d，1H)，3. 67-3. 59 (d，2H)，3. 57-3. 47 (m，3H)，2. 87-2. 82 (m，2H)，2. 59-2. 55 (m， 1H)，2. 09-2. 02 (m，2H) ;ESI-MS m/z = 608. 1 [M+l]+
[0032] 实施例3
[0033] 4-甲基苯基取代的Ni配体合成方法
[0034] 将50mg Ni (II)整合物，11 μ L4_甲基漠苯，63. 68mg憐酸钟，11. 55mg四三 苯基膦钯以及3. 9mg四三苯基膦溶解于2ml的二氧六环中，氮气保护下回流20小时， 反应液经过滤、浓缩、硅胶柱纯化得到目标产物32. 4mg，收率56 %。虫NMR(300MHz， CDC13) : δ 8. 19-8. 08 (m，3H)，7. 79-7. 77 (s，1H)，7. 68-7. 66 (s，1H)，7. 50-7. 45 (m，2H)， 7· 42-7. 35 (m，3H)，7· 30-7. 27 (m，2H)，7· 23-7. 18 (m，2H)，7· 11-6. 99 (m，2H)，6· 67 (s，2H)， 6· 15-6. 09 (m，1H)，4· 84 (s，1H)，4· 55-4. 51 (d，1H)，3· 67-3. 59 (d，2H)，3· 57-3. 47 (m，3H)， 2. 87-2. 82 (m,2H) ,2. 59-2. 55 (m, 1H) ,2. 32(s. 3H) ,2. 09-2. 02(m,2H) ；ESI-MS m/z = 610. 2[M+Na] +
[0035] 实施例4
[0036] 4-氰基苯基取代的Ni配体合成方法
[0037] 将50mg Ni(II)螯合物，IlyL 4氰基-溴苯，63.68mg磷酸钾，11.55mg四三 苯基膦钯以及3. 9mg四三苯基膦溶解于2ml的二氧六环中，氮气保护下回流20小时， 反应液经过滤、浓缩、硅胶柱纯化得到目标产物15. 6mg，收率27 %。虫NMR(300MHz， CDC13) : δ 8. 21-8. 08 (m，3H) · 7. 88-7. 85 (m，2H)，7. 70-7. 62 (m，5H)，7. 50-7. 43 (m，3H)， 7. 41-7. 34 (m，3H)，7. 04-6. 99 (m，1H)，6. 68-6. 67 (m，2H)，6. 10-6. 07 (m，1H)，4. 84 (s，1H)， 4. 55-4. 51 (d，1H)，3. 67-3. 59 (d，2H)，3. 57-3. 47 (m，3H)，2. 87-2. 82 (m，2H)，2. 59-2. 55 (m， 1H) ,2.09-2. 02 (m，2H) ;ESI-MS m/z = 621.2 [M+Na]+。
【主权项】
1. 一种式（I)化合物或其盐的制备方法：其中，M为金属原子，包括铁、钴、镍、铜过渡金属；Ar为芳香性基团，包括苯基、多环芳 香性基团和含有N、0、S杂原子的芳香性基团以及取代的苯基、芳香性基团、含有N、0、S杂 原子的芳香性基团；X为任意的卤素原子或三氟甲磺酰氧基和对甲苯磺酰氧基；式（I)化合 物或盐为消旋体或光学纯化合物。2. 如权利要求1所述的方法，其特征在于，偶联条件为使用过渡金属催化剂以及适当 的配体在适当的碱性条件下发生的交叉偶联，使用过渡金属催化剂包括零价或二价钯试 剂、零价或二价镍试剂以及铁试剂；使用的配体包括膦配体如三叔丁基膦、三苯基膦、三环 己基膦、Buchwald型膦配体或其他含有杂环、手性的膦配体，卡宾类配体如PEPPSI类配体， 氨基酸配体如L-脯氨酸，L-缬氨酸以及二胺配体；使用的碱包括有机或无机碱，如碳酸钾、 碳酸铯、碳酸钠、磷酸钾、磷酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、三乙胺、吡啶、N-甲基吗 啉、二异丙基乙胺、四丁基乙酸铵；溶剂为四氢呋喃、二氧六环、N，N二甲基甲酰胺、N甲基吡 咯烷酮、氯仿、乙酸乙酯、甲苯、二甲基亚砜、六甲基磷酰胺；反应温度为0_150°C。3. 如权利要求1所述的方法，解离条件为酸性条件包括如盐酸，硫酸，甲烷磺酸，对甲 苯磺酸有机、无机酸类的甲醇、四氢呋喃或水溶液以及使用金属离子螯合剂包括乙二胺四 乙酸（EDTA)，氨基三乙酸（又称次氮基三乙酸NTA)，二亚乙基三胺五乙酸及其盐。
【文档编号】C07C253/30GK105884636SQ201410489603
【公开日】2016年8月24日
【申请日】2014年9月19日
【发明人】孙宏斌, 张帆, 孙恒之
【申请人】中国药科大学