三齿硝酸根受体的利记博彩app

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【专利摘要】本发明涉及一种化合物或其质子化形式或盐，其具有式I：其中Y表示任选地被取代的芳族基团；n为1或2；a为0至4；R1和R2均独立地为H；任选地被取代的烷基；任选地被取代的芳烷基；酰基；膦酰基；?SO2R12；?C(O)R13；?C(O)OR14；?C(O)NR15R16；?C(O)CH2R17；或?C(S)?NR18R19；?S(O)R20；或?SO2NR21R22，其中R12?R22均独立地为H、任选地被取代的烷基、任选地被取代的芳烷基、任选地被取代的芳基或?C(O)R23，其中R23是H、任选地被取代的烷基、任选地被取代的芳烷基或任选地被取代的芳基；并且每个R3均独立地为任选地被取代的烷基、卤素、任选地被取代的烷氧基、任选地被取代的羧基、酰胺、氨基或硝基。
【专利说明】H齿硝酸根受体
[0001] 相关申请的交叉引用
[0002] 本申请要求2013年12月13日提交的U. S.临时申请No. 61 /916，026的权益，该申请 通过引用并入本文。
[0003] 感谢政府的支持
[0004] 本发明是在美国国立卫生研究院授予的资助号GM087398和由美国国家科学基金 会授予的资助号DGE0742540下在美国政府支持下完成的。美国政府在本发明中享有一定的 权利。
[0005] 发明背景
[0006] 阴离子被日益地认为是有问题的环境污染物。例如，由过度施肥导致±壤中硝酸 根过量，运已经在世界范围内的水源中造成污染。硝酸根流失到水源中导致藻类大量繁殖 (此过程被称为水体富营养化），最终夺走水中的氧并在世界湖泊和海洋中形成死亡区域。 考虑到硝酸根对水源具有的负面影响，一直对设计和合成能够感测溶液中分子的受体具有 相当大的兴趣。大量研究已经报道了能够结合溶液中硝酸根的合成的中性受体;然而，大多 数表现出低的亲和力。一些报道已经展现出在极性溶剂(诸如CHCh)中增强的硝酸根结合 性，甚至一些展示出在更具竞争性(competitive)的溶剂中高的硝酸根结合性;然而，对硝 酸根的选择性仍然非常罕见。
[0007] 发明概述
[0008] 本文公开了结合感兴趣的目标物的主体化合物或受体化合物。在一个实施方式 中，化合物结合离子。具体地，所公开的主体化合物的实施方式结合毒性离子，包括阴离子 和阳离子。在某些实施方式中，受体化合物结合硝酸根。
[0009] 在一个实施方式中，本文公开了一种化合物或其盐或质子化形式，其具有式I:
[0010]
[0011]其中Y表示任选地被取代的芳族基团；
[0012] n为 I 或 2;
[0013] a为0 至4;
[0014] Ri和R2均独立地为H;任选地被取代的烷基；任选地被取代的芳烷基；酷基；麟酷 基；-S〇2R12;-C(0)r13 广 C(0)Or14;-C(0)NR1 日 Ris 广 C(O)C 出 R";或-C(S)-NR18r"广 S(0)r2°;或-SOsNR2V2,其中Ri2-R2咱独立地为H、任选地被取代的烷基、任选地被取代的芳烷基、任选地 被取代的芳基或-C(O)R 23,其中R23是H、任选地被取代的烷基、任选地被取代的芳烷基或任 选地被取代的芳基;并且
[0015] 每个R3均独立地为任选地被取代的烷基、面素、任选地被取代的烷氧基、任选地被 取代的簇基、酷胺、氨基或硝基。
[0016] 本文中还公开了检测感兴趣的目标物在体系中的存在的方法，其包括使本文中所 公开的化合物与来自体系的样品接触。
[0017] 在配体结合后，示例性化合物展现出在其光谱特性方面上的移动和/或阳性/阴性 的响应。因此，本文还公开了使用主体化合物来检测感兴趣的目标物(包括中性离子、阳离 子和阴离子目标物)的方法。
[0018] 从结合参考附图的下文详细描述来看，前述内容将变得更加显而易见。
[0019] 附图简要说明
[0020] 图1示出了化合物1的晶体堆积，（上图）示出了由总计八个丙酬分子封端的 (capped)二聚体，并且（下图）示出了运些二聚体大多是离散的，彼此仅通过JT-堆叠相互作 用(为清楚起见省略了溶剂）。
[0021] 图2示出了化合物1与（a，c，e，g)TBACl和(b，d，f，h)TBAN〇3的晶体堆积，突出显示 了在(a,b)单体、（c，d)堆积柱中主体与阴离子客体之间的总体1:1相互作用，W及化合物1 与共辆的体系(e，f)的晶体堆积。阳离子(蓝色)和溶剂(澄色)相互作用示于g和h中。
[0022] 图3是示出如下内容的图：将硝酸根滴定到在10%DMS0-d6/CDCl3中的ImM受体溶液 中的一个示例性堆积的Ih NMR谱。
[0023] 图4是示出如下内容的图：将(a)Cr和(b) NO3-滴定到在10 % DMSO-ds/CDCl 3中的ImM 受体溶液中的一个示例性堆积的Ih NMR谱。
[0024] 发明详述
[0025] 提供对术语和方法的W下解释，使得更好地描述本发明化合物、组合和方法，W及 指导本领域普通技术人员实施本发明。还应理解的是，本公开内容中所使用的术语仅用于 描述具体的实施方式和实施例的目的，而不意图起限制作用。
[0026] "酷基"指的是式RC(O)-的基团，其中R是有机基团。
[0027] 术语"脂族"包括烷基、締基、烘基、面代烷基和环烷基基团。"低级脂族基团"是具 有1至10个碳原子的支化或未支化的脂族基团。
[0028] 术语"烷氧基"是指在连接点上包含氧原子的直链、支链或环状控结构及其组合， 其包含1至20个碳原子、优选地1至10个碳原子、更优选地1至4个碳原子(被称为"低级烧氧 基。"烷氧基基团"的示例由式-OR表示，其中R可W是烷基基团，任选地被例如上文所述的 締基、烘基、芳基、芳烷基、环烷基、面化烷基或杂环烷基取代。合适的烷氧基基团包括甲氧 基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正下氧基、异下氧基、仲下氧基、叔下氧基、环丙氧基、环己 氧基等。
[0029] 术语"烷基"是指如下的脂族基团：其为I至24个碳原子的支化或未支化的饱和控 基团，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正下基、异下基、叔下基、戊基、己基、庚基、辛基、癸 基、十四烷基、十六烷基、二十烷基、二十四烷基等等。"低级烷基"基团是具有1至6个碳原子 的饱和的支化或未支化的控。优选的低级烷基基团具有1至4个碳原子。烷基基团可W是"被 取代的烷基"，其中一个或多个氨原子被取代基取代，取代基例如面素、环烷基、烷氧基、氨 基、径基、芳基、締基或簇基。例如，（C3-C6)环烷基(Ci-Cs)烷基可W是环丙基甲基、环下基甲 基、环戊基甲基、环己基甲基、2-环丙基乙基、2-环下基乙基、2-环戊基乙基或2-环己基乙 基；面代(C广Cs)烷基可W是舰甲基、漠甲基、氯甲基、氣甲基、S氣甲基、2-氯乙基、2-氣乙 基、氣乙基或五氣乙基;径(&-C6)烷基可W是径甲基、1-径乙基、2-径乙基、1-径丙 基、2-径丙基、3-径丙基、1-径下基、4-径下基、1-径戊基、5-径戊基、1-径己基或6-径己基。
[0030] 术语"酷胺"或"酷氨基"（amido)由式-C(O)NRR/表示，其中R和R/可W独立地为上 文所描述的氨、烷基、締基、烘基、芳基、芳基烷基、环烷基、面代烷基或杂环烷基基团。合适 的酷氨基基团是乙酷氨基。
[00川术语"肢'或"氨基"（amino)指由-NRR/表示的基团，其中R和R/可W独立地为氨或 烷基(具体地低级烷基）、締基、烘基、芳基、芳基烷基、幾基(例如-C(O)R",其中R"可W是氨、 烷基、締基、烘基、芳基或芳基烷基）、环烷基、面代烷基或杂环烷基基团。例如"烷基氨基"或 "烷基化的氨基"指-NRR/，其中R或R/中至少一个是烷基(具体地低级烷基）。
[0032] 术语"芳烷基"指被一个或多个芳基基团取代的烷基基团。芳烷基的一个具体例子 是苄基。
[0033] 术语"芳基"指任何碳基芳族基团，包括但不限于苯基、糞基等。术语"芳族"也包括 "杂芳基基团"，其被定义为具有至少一个渗到芳族基团的环内的杂原子的芳族基团。杂原 子的例子包括但不限于氮、氧、硫和憐。芳基基团可W用一个或多个包括但不限于如下的基 团取代:烷基、烘基、締基、芳基、面素、硝基、氨基、醋、酬、醒、径基、簇酸或烷氧基，或者芳基 可W是未被取代的。
[0034] "幾基"指式-C(O)-的基团。含幾基基团包括含有碳-氧双键(C = O)的任何取代基， 包括酷基、酷胺、簇基、醋、脈、氨基甲酸醋、碳酸醋和酬和醒，例如基于-COR或-RCHO的取代 基，其中R是脂肪族、杂脂肪族、烷基、杂烷基、径基或仲胺、叔胺或季胺。
[00对"碳酸醋"指式-OC(O)O-的基团。"被取代的碳酸醋"指式-OC(O)OR的基团。同样地， 本文所使用的术语"氨基甲酸醋"指式OC(O)N(R)-的基团，其中R是H，或脂族基团，诸如低级 烷基基团或芳烷基基团。
[0036] "簇基"指的是-COOH基团。被取代的簇基指的是-C00R，其中R是脂肪族、杂脂肪族、 烷基、杂烷基、或簇酸或醋。
[0037] 术语"环烷基"指的是由至少=个碳原子组成的非芳族的碳基环。环烷基实例包 括，但不限于，环丙基、环下基、环戊基、环己基等。术语"杂环烷基"是上文定义的环烷基基 团，其中至少一个环碳原子被杂原子取代，所述杂原子例如但不限于氮、氧、硫或憐。
[0038] 术语"径基"由式-OH表示。
[0039] 术语"径烷基"指的是至少一个氨原子被径基取代的烷基基团。术语"烷氧基烷基" 定义为至少一个氨原子被上文描述的烷氧基取代的烷基。
[0040] "任选的"或"任选地"是指随后描述的事件或环境可W发生但非必须发生，并且运 种描述包括了所述事件或环境发生的情形W及不发生的情形。任选地被取代的基团（例如 "被取代的烷基"）指是具有1-5个取代基、典型地1-3个取代基的基团（例如烷基），所述取代 基选自烷氧基、任选地被取代的烷氧基、酷基、酷基氨基、酷氧基、氨基、氨基酷基、氨基酷氧 基、芳基、簇基烷基、任选地被取代的环烷基、任选地被取代的环締基、任选地被取代的杂芳 基、任选地被取代的杂环基、径基、琉基、硫代烷氧基。
[0041] 术语"憐酷基"指式-P(O)OR-的片段，其中R可W是H、脂族或芳族片段、阳离子或孤 对电子。憐酷基片段可W被进一步取代，W形成氨基憐酸醋(Phosphoramidate)、憐酸醋和 麟酸醋。
[0042] 术语"聚酸片段"可W是低聚物(其包括二聚体和更高的重复单元)或高聚物。说明 性聚酸片段包括衍生自脂族聚酸的那些（例如多聚甲醒、聚乙二醇(PEG)、聚丙二醇和聚四 亚甲基二醇，W及衍生自芳族聚酸的那些（例如聚苯酸或聚（对亚苯基氧化物）（P〇ly(p-地enylene oxide))。一个优选的聚酸片段衍生自PEG,其在本文中也被称为聚(环氧乙烧）。 阳G可W是直链阳G或支链PEG。阳G也包括甲氧基聚乙二醇。在某些实施方式中，在阳G片段 中的环氧乙烧重复单元的数目可W在2至50、更具体地2至10的范围内。聚酸片段可W经由 PEG化过程与核基序(motif)共价键连。
[0043] 术语"横酷基"指基团-S化-。横酷基可W被各种基团进一步取代，W形式例如横 酸、横酷胺、横酸醋和讽。
[0044] 也设及所公开的化合物的经保护的衍生物。用于本公开化合物的多种合适的保护 基团公开于Greene和Wuts在第S版有机合成（(Organic Synthesis)的Protective Groups; ]〇11]1胖;[1巧&50]13，化￥￥〇'4，1999中。
[0045] 应理解本文中记载的化合物的取代基和取代形式可W由本领域普通技术人员选 择，W提供化学稳定且可通过本领域已知技术来简单合成和本发明中阐述的方法进一步简 单合成的化合物。
[0046] 所公开的主体化合物是有用的，尤其用作离子结合化合物。举例而言，被所公开的 化合物结合的具体阴离子包括但不限于毒性金属阴离子、面素阴离子、簇酸根、憐酸根、硫 酸根、草酸根、对苯二甲酸根、憐脂、核巧酸、寡核巧酸、DNA、RNA、多金属氧酸盐阴离子 (anionic polyoxometalates)或含氧阴离子（oxoanions)例如高得酸根（pe;rtechne1:ate)。
[0047] 本文中提供的结构式包括所说明的化合物的盐。当所公开的主体化合物具有至少 一个碱性基团且所述碱性基团能够与酸形成酸-碱盐时，可W形成运种盐。在示例性公开的 主体化合物中存在的碱性基团的实例包括氨基基团或亚氨基基团。能够与运种碱性基团形 成盐的无机酸的实例包括但不限于矿物酸诸如盐酸、氨漠酸、硫酸或憐酸。碱性基团也可W 与有机簇酸、横酸、硫代酸、憐酸或N-取代的氨基横酸形成盐，例如乙酸、丙酸、乙醇酸、班巧 酸、马来酸、径基马来酸、甲基马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、葡糖酸、葡糖二酸、葡糖醒 酸、巧樣酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、2-苯氧基苯甲酸、2-乙酷氧基 苯甲酸、扑酸、烟酸或异烟酸，并且此外，与氨基酸(例如与a-氨基酸)形成盐，还可W与甲横 酸、乙横酸、2-径基甲烧横酸、乙烧-1，2-二横酸、苯二横酸、4-甲基苯横酸、糞-2-横酸、2-憐 酸甘油酸或3-憐酸甘油酸（911〇3911〇旨17。6脚16)、葡萄糖-6-憐酸（旨111(3〇36-6-911〇3911日16)或 N-环己基氨基横酸(形成环己基氨基横酸盐)形成盐，或者与其它酸性有机化合物如抗坏血 酸形成盐。
[0048] 类似地，当所公开的主体化合物具有至少一个酸性基团且所述酸性基团能够与碱 形成酸-碱盐时，可W形成盐。在示例性公开的主体化合物中存在的酸性基团的实例包括簇 酸片段和横酷胺基团。包含至少一个酸性基团的化合物能够与无机或有机碱形成酸-碱盐。 由无机碱形成的盐的例子包括本文公开的化合物与碱金属(诸如钟和钢）的盐W及与碱± 金属(包括巧和儀等)的盐。类似地，还设及酸性化合物与有机碱(例如胺(本文中使用时，除 非上文中明确指出意图指的是游离胺，否则设及"胺"的术语应被理解为包括它们的共辆 酸））的盐，包括与碱性氨基酸、脂族胺、杂环胺、芳族胺、邮晚、脈和脉形成的盐。此外，也可 W使用季锭抗衡离子。
[0049] 此外，本文中的结构式意欲涵盖（当适用时)化合物的溶剂化形式W及非溶剂化形 式。"溶剂合物"指与一个或多个溶剂分子物理地缔合的化合物。该物理缔合设及不同程度 的离子键合和共价键合，包括通过例如共价加合物和氨键合溶剂合物。在某些情况下，溶剂 合物能够分离，例如当一个或多个溶剂分子被包含在结晶固体的晶格内时。"溶剂合物"包 括溶液相和可分离的溶剂合物二者。典型的溶剂合物包括与乙醇缔合的化合物，与甲醇缔 合的化合物等。"水合物"是其中溶剂分子是出0的溶剂合物。溶剂合物复合物可W W简写形 式描述，例如描述为(1 ?出0)2,其指水合物、更具体地化合物1与水的2巧复合物。
[0050] 本文中公开的化合物可W被结晶，并且可W W单一晶体形式或者作为不同晶体多 晶型物的组合来提供。就本身而言，化合物可W W-种或多种物理形式来提供，例如不同的 晶型、晶体、液晶或非晶体(无定形)形式。运种不同物理形式的化合物可W使用例如用于重 结晶的不同溶剂或不同溶剂混合物来制备。替换性地或者另外，可W制备不同的多晶型物， 例如通过在不同溫度下进行重结晶和/或通过重结晶时改变冷却速率。多晶型物的存在可 W通过X-射线晶体学来确定，或者在一些情况下通过其他光谱技术诸如固相NM时普、IR光谱 法或者通过差示描述量热法来确定。
[0051] 本文中公开了新的=齿受体，其展现出在极性、竞争性溶剂(例如丙酬、二甲亚讽 和水）中对硝酸根的强结合性质。在某些实施方式中，受体还表现出与普通干扰物(例如氯 离子)相比对硝酸根的适度选择性。受体2(如下所示)缺乏缺电子芳香环，其没有展现出对 硝酸根的运种选择性。在受体内烘和硝酸根的紧密接触表明阴离子-K-型相互作用可W增 强硝酸根结合性质。
[0052] 最近，已经出现表明在溶液中存在阴离子-31相互作用的例子，其往往伴随互补性 固态证据出现。官能化的糞二酷亚胺链已经表现出与乙酸根相比对在囊泡中传输硝酸根具 有高的选择性化awson等，Nat. Chem. 2010，2，533-538)。类似地，尽管没有经由19F NMR谱检 测到氯结合，但基于全氣苯杯芳控的双配位(ditopic)受体表明氯离子穿过脂质膜传输 (Jentzsch等，Angew.Qiem. Int.Ed. 2011，50,11675-11678)。已经证明试图量化非电荷转移 阴离子相互作用是非常困难的，运是因为它们具有内在弱点；但是，已经使用一种"被迫 接近"（"enforced proximity")的方法来量化在硝基取代的八甲基杯[4]化咯中的运种小 且有利的阴离子相互作用(GU-Ramirez等，Angew.Che. Int.Ed.2008,47,4114-4118)。最 近，已经对一系列二取代的杯[4]化咯进一步量化硝酸根-JI相互作用，其中硝酸根很可能被 夹在两个缺电子芳基取代基之间（Adrianes sens等，J .Am.畑em. Soc . 2013，135，8324-8330)。两种运样的受体表现出与面化物相比对硝酸根传输穿过脂质膜具有选择性 (A化ianessens等，J.Am.Chem. Soc. 2013，135,8324-8330)。本文中所公开的工作表明了阴 离子-n-型相互作用对所观察的硝酸根选择性的影响。
[0053] 分子模型表明=齿结构和脈官能团很可能结合平面=角形阴离子。硝酸根应当能 够容纳六个氨键供体，运更容易与双质子供体(例如脈)来完成。此外，=齿受体的缺电子中 屯、芳控会提高=重对称结合基序的机会。
[0054] 在一个实施方式中，本文公开了化合物或其盐或质子化形式，其具有式I:
[0化5]
[0056]其中Y表示任选地被取代的芳族基团；
[0化7] n为1或2;
[0化引 a为0至4;
[0059] Ri和R2均独立地为H;任选地被取代的烷基；任选地被取代的芳烷基；酷基；麟酷 基；-502护；-(：(0)1?13;-(：(0)0护广(：（0^1?151?16;-(：(0)邸2护；或-(：(5)-顺181?";-5(0)1?2°;或-S化NR21r22，其中R12-R22均独立地为H、任选地被取代的烷基、任选地被取代的芳烷基、任选地 被取代的芳基或-C(O)R 23,其中R23是H、任选地被取代的烷基、任选地被取代的芳烷基或任 选地被取代的芳基;并且
[0060] 每个R3均独立地为任选地被取代的烷基、面素、任选地被取代的烷氧基、任选地被 取代的簇基、酷胺、氨基或硝基。
[0061] 在某些实施方式中，公开了化合物或其盐或质子化形式，其具有式II:
[0062
[0063] 其中n、a、Y、Ri、R哺R3与式忡相同。
[0064] 在式I或II的某些实施方式中，n为1。
[0065] 在式I或II的某些实施方式中，a为1，并且R3基团位于相对于NRiR2基团的位置的对 位上。
[0066] 在式I或II的某些实施方式中，NRiR2是双质子供体。
[0067] 在式I或II的某些实施方式中，Ri或R2中至少一个独立地选自：
[0化
[0化
[0070] R4是H或任选地被取代的烷基；
[0071 ] R5是H或任选地被取代的芳基；
[0072] R6是H、酷基、任选地被取代的芳基或任选地被取代的烷基；
[0073] R7和R8均独立地为H或任选地被取代的烷基；
[0074] 每个X均独立地选自低级烷基、面素、硝基、任选地被取代的烷氧基、任选地被取代 的簇基或酷胺；
[00对 Z是0或S;并且 [0076] b是0至5。
[0077 ^ 化甘nl曰"44~單每个R2均独立地选自；
[0078
[0079
[0080] R4是H或任选地被取代的烷基；
[0081 ] R5是H或任选地被取代的芳基；
[0082] R6是H、酷基、任选地被取代的芳基或任选地被取代的烷基；
[0083] R7和R8均独立地为H、任选地被取代的芳基或任选地被取代的烷基；
[0084] 每个X均独立地选自任选地被取代的低级烷基、面素、硝基、任选地被取代的低级 烷氧基、任选地被取代的芳氧基、任选地被取代的簇基、叠氮化物、横酸醋/盐、横酸或酷胺； [00化]Z是0或S;并且
[0086] b是0至5。
[0087] 在某些实施方式中，R4是H.
[0088] 在某些实施方式中，R5是苯基或用低级烷基、面素、硝基、任选地被取代的烷氧基、 任选地被取代的簇基或酷胺取代的苯基。
[0089] 在某些实施方式中，R6是H、任选地被取代的苯基或任选地被取代的低级烷基。
[0090] 在某些实施方式中，R7或R8中至少一个为任选地被取代的低级烷基。
[0091] 在某些实施方式中，b是1。在某些实施方式中，b是1并且X基团位于相对于NR4C (O)-NH基团或NR4S(0)2基团的位置的对位上。
[0092] 选择X基团用于多种目的。典型地，通过选择给电子基团或吸电子基团和/或共辆 基团，来选择X，W调整或定制环的电子性质。在其他例子中，选择X用于检测目的，或者例如 用于影响蒋个分子的溶解麼。合适的X基闭巧巧巧不限于表1中所列出的那些。
[0093]
在式I或II的某些实施方式中，R3是低级烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正 下基、异下基、叔下基、戊基或己基
[00M]在式I或II的某些实施方式中，Y是任选地被取代的芳基或杂芳基、具体地N-杂芳 基。在某些实施方式中，Y是缺电子芳族基团。尤其优选的Y是任选地被取代的亚苯基。例如， Y可W是
[009d
[0097]其中R9、RW或Rii中的每一个均独立地选自H、烷基或吸电子基团，例如面素、腊、S 氣甲基。在某些实施方式中，R9、RW和Rii中的每一个均为吸电子基团。在某些实施方式中， R9、RW和Rii中的每一个均为面素、具体地相同面素诸如F。
[009引说明性的N-杂芳基包括：
[0<
[0100]在式I或II的某些实施方式中，n为1 ;a为1 ;Ri是H;R2是
R3是位于相对于NRiR2基团的位置的对位上 的低级烷基;R4是H;X位于相对于NR4C(O)-NH基团的位置的对位上;并且Y是
[01
[0102] 其中R9、RW或Rii中的每一个均为面素或烷基。在某些实施方式中，R9、RW和Rii中的 每一个均为面素、具体地相同面素诸如F。
[0103] 说明性=齿受体化合物包括：
[0104]
12 本文中所公开的化合物包括它们的质子化形式、盐形式或N-氧化物形式。 2 所公开的主体化合物可用于结合和/或检测配体、具体地离子配体，包括阴离子配 体、尤其包括含氧阴原子。配体可W是无机的或有机的，但通常是无机的。本文公开的主体 化合物结合和/或识别的阴离子配体的具体例子包括但不限于硫酸根(例如硫酸氨根）、憐 酸根(例如憐酸氨根或憐酸二氨根）、高氯酸根、高鍊酸根、硝酸根、氯离子或漠离子。示例性 主体化合物展现出配体结合选择性或识别性，尤其对硝酸根(例如硝酸钢或硝酸钟)来说。 主体化合物可W展现出在配体结合中的选择性或报告配体的存在。
[0107] 在某些实施方式中，可W使用本文中所公开的受体检测样品（例如从水体得到的 样品诸如河流、湖泊或池塘，或者±壤样品）中硝酸根或感兴趣的其他阴离子的存在(包括 定量水平）。例如，受体可W被嵌入到聚合物/膜/支持物中用于对分析物进行感测和/或预 浓缩。 实施例
[0108] 经由 1，3，5-S氣-2，4，6-S舰苯化ennriCh等Tetr址e化on Lett. 2004，45，1147-1149)与4-叔下基-2-乙烘基苯胺在70°C下进行SonogasMra交叉偶联(方案I)，W93%的产 率获得了1，3,5-^氣苯核（3)(〔日''〇11等如6111.(：〇1111111111.2009,2520-2522;胖日11等 J.Org.Chem.2001，66,3893-3901)。类似地，由S舰苯W60%的产率合成未被取代的核(4) (化aikovskii等Russ. J.0巧.化em. 2007,43,1291-1296)。为了进行比较，合成未被取代的 更加富电子的版本(2)。随后在甲苯中使3和4与对硝基苯基异氯酸醋反应，分别W67%产率 和57 %产率提供受体1和受体2。
[0109
12 方案 I 2 通过戊烧蒸气扩散到丙酬中，来获得化合物I的单晶。固态结构示出了通过错综复 杂的氨键网络保持在一起的紧密二聚体（图1)。两个单体经由中屯、苯的滑移堆叠的相互 作用彼此堆叠。一个主体分子上的两个脈臂与第二主体上的两个脈臂结合，一个作为供体， 另一个作为受体。脈质子不参与自缔合结合丙酬分子的相互作用。每个单体的第=个臂伸 出由核和其他两个臂所限定的平面。二聚体在每一侧均被总计八个丙酬分子封端。每个二 聚体通过伸出的第S臂的堆叠与另一个二聚体相互作用。
[0112] 通过IH醒R谱研究溶液中I与阴离子的相互作用。尽管潜在溶剂作为氨键受体进 行竞争，但是由于1在其他溶剂中的溶解度有限，在〇.5mM的在丙酬-d6中的1下进行初始滴 定实验。添加氯离子、漠离子和硝酸根的四下基锭(TBA)盐导致两种脈质子巧和巧(标记指的 是方案1中所示出的归属）的低场位移。还观察到W和Hd的化学位移发生变化，但程度较轻， 其中Hd向高场移动。脈质子的低场位移较大表明脈与阴离子的氨键作为主要的结合模型。 对应于N03^或Br^添加的化学位移的变化在大约0.5当量客体处开始最大化，运表明在丙酬 中可能是2:1结合模型。对运些数据进行线性回归分析没能提供对N03^或化-来说1:1或2:1 模型的可再现的缔合常数。在结合曲线中所观察到的尖峰过渡通常表明Ka>104M^i的强结 合，运通常过于大，而无法由醒R谱精确地测定。用cr滴定表明A S最大接近于1当量客体。 对运些数据进行线性回归分析得出对Cr来说的1:1缔合常数为8620±1170M^1。该证据单独 不足W证实所提出的对于1来说对N〇3l勺结合比对Cr的结合更强;然而，其确实说明在丙酬 中NCV的结合非常强，并且表明了NCV缔合常数的下限。相比较而言，据我们所知，文献中前 面所报道的在丙酬中中性受体的硝酸根结合的最大缔合常数为3470M-1(对于基于脈化晚的 受体来说)和910M^ (对于1,4-二芳基S挫低聚物来说）。
[0113] 在固态中也证实了，与竞争溶剂丙酬相比，氯离子和硝酸根对1优先结合（图2)。通 过戊烧蒸气扩散到丙酬，生长出结合TBACl和TBAN03的1的单晶。对固态结构进行比较，表明 1与N03(图2c，g)和与Cr(图2d，h)的堆积(packing)相当近似。经由结合于两个臂的脈的氨 键，单个主体分子结合两个阴离子（图2a和化）。1与N03-之间的氨键比1与Cl-之间的氨键短， 其中对一个脈来说N腺…0欄觀距离为2.874(6)和3.089(6)1，对另一个来说为3.008(5)和 2.887(5) A，与之相比，对一个脈来说N腺…Cr距离为3.324(3)和3.244(3)A，对另一个来说 为3.175(3)和3.314(3) A。每个阴离子位于单个单体的整个烘基上方。再次，如图2e和2f中 可W看出，与Cr相比，m)3-更靠近单体。Cr与单体最近的相互作用是与一个烘基碳的距离 为3.796A。然而，对于硝酸根来说，阴离子体系似乎与受体的体系对齐，从而有助于一 些分子间距离<3.7A(图2f)。结晶堆积表明总的1:1结合，其中主体与阴离子被排列在主 体:客体:主体:客体等等的无限链中（图2c)。如所提到，经由对在结构的单个臂上的两个脈 氨的氨键，阴离子被结合于主体。同一臂的脈幾基被氨键结合于受体上的臂，所述受体同时 结合阴离子。TBA配对阳离子与NCV(图2g)和Cr(图化)形成溶剂分离的离子对，并且在每个 晶体结构中牌大约相同的位置。
[0114] 为了简化运些受体中的结合模型并降低硝酸根和漠离子的缔合常数至可测量的 量，研究其他溶剂体系。=齿受体的低溶解度限制其溶剂可能性。我们也旨在维持阴离子和 溶剂分子的结合之间的竞争，W进一步提供在竞争性溶剂(在环境监测中应用的关键特征） 中硝酸根结合非常强的证据。提高DMSO在氯仿中的浓度已经表现出，通过破坏自缔合简化 结合模型，从而获得较高阶的结合。此外，DMSO是强的氨键受体，因此将预期的是较低的缔 合常数。在向化合物1在2 % DMSO-ds/CDCl 3和5 % DMSO-ds/CDCl 3中的ImM溶液添加 TBAN03后， 观察到脈质子初始高场位移，随后是脈质子的低场位移。滴定曲线表明比1:1模型更复杂的 体系；但是，数据仍然不能拟合到标准的模型。将DMSO浓度提高至10%DMS0-d6/CDCl3,则降 低脈质子化学位移的总体变化（图3)，但观察到平滑的结合曲线，表明不再发生自聚集（W 及可能的离子配对）。如所怀疑，当在10 % DMSO-ds/CDCl3 (表1)中进行时，滴定硝酸根、漠离 子、氯离子和舰离子的TBA盐拟合至I: I模型。
[0115] 在10%DMS0-d6/CDCl3中的滴定是在恒定ImM浓度的化合物1上进行的。监测在整个 滴定中的化学位移变化，并使用线性回归分析拟合至1:1模型。采用1进行N〇3\cr和化-的 滴定表明A S稳定在大约1当量的客体，而厂开始最大化接近3当量。所研究的每种阴离子的 缔合常数和基于所测定的常数计算的总A S值示于表2中。对于每种阴离子来说，在1的脈质 子巧和巧中观察到最大的化学位移变化。巧向低场移动最快，运表明阴离子与该质子之间的 氨键最强。虽然面化物在Hb中具有最大的位移，但其测得的12200M-1的Ka在所观察到的与1 的缔合中并不是最高的。
[0116] 表2.通过在Ih NMR滴定中监测脈质子巧和Hb测定的化合物1和2与四下基锭阴离子 在10 % DMSO-ds/CDCl3中的缔合常数化a，M-I)。
[01171
[0118] 采用N03-，获得24100M-1的最大缔合常数，其也是在r中所观察到的最大位移， 0.26ppm，相比而言对于Cr、Br-和F来说分别为0.21、0.16和0.12ppm。将r的其他值与缔合 常数作比较，观察到一个趋势:沪中位移越大，测得的1:1缔合常数越高。不仅1能够从竞争 性介质中结合阴离子，而且硝酸根的结合比氯离子高得多。发明人所知的在10%DMS0-d6/ CDCb中仅有的比较是具有126M可勺1:1N03屬合常数的中性；齿环肤，并且没有观察到对 N03-的选择性。在100%DMS0-d6中用于具有20M-1的N03-缔合常数的NHBoc-取代的大环S酷 胺，已经证实了与Cr和F相比对N03^的选择性。据我们所知，S齿主体1展现出在竞争性溶 剂中对于中性受体来说最强的硝酸根结合，并且阴离子相互作用表现出促进(如果不是 增强)运种结合。
[0119] 缔合常数的运种趋势对应于所观察到的r的A S值。A S值越大通常会表明脈质子 对阴离子的氨键更强更短，运将对应于阴离子更靠近芳基核。运也证明了存在阴离子相 互作用。结合硝酸根的主体的晶体结构支持了运种假说，并且掲示出硝酸根阴离子与芳基 核和烘基的体系之间存在明确的相互作用(例如参见图2f，其示出了 N/05離fg…切遥接触距 离为3.596和3.650A )。如之前所讨论，^3^与芳基核和烘基的距离(：1-的那些距离短得多。1 的静电电位图表明在芳控中W及共辆烘中电子密度低。提出的问题是为何硝酸根会比氯离 子具有与JT-体系更强的相互作用。硝酸根本身具有共辆的JT-体系，因此运可能暗示了有利 的K-JT型相互作用；尽管如此，运种相互作用的搭档之一是阴离子，使得运成为某种类型或 "n-Ji-辅助阴离子-31"相互作用的阴离子-31相互作用的一个明确例子。
[0120] 为了进一步调查运种说法，使用了未被取代的且更富电子的受体2,来与缺电子的 1相比较。除了电子特征方面的变化提供弱化的阴离子相互作用外，2中的额外质子1#还 可W提供对结合模型的进一步了解。
[0121] 与1类似，通过在10%DMS0-d6/CDCl3中的IH NMR谱滴定来研究2的主体:客体复合 物。滴定在约ImM 2下采用Cr和N03^勺TB A盐进行。在整个滴定中监测脈质子(r和Hb)、硝基 苯基质子化。和Hd似及核质子(#)。为了保持一致性，如采用I时所做，仅使用巧、116^。和114 来将数据拟合至1:1模型。化学位移的所有变化开始稳定在接近1当量的阴离子，并且列于 表1中，并给出对n〇3^和Cr的相应缔合常数。所报道的r、Hb、HK和Hd的值是由每次滴定的各 个缔合常数获得的平均值，而的值则是由滴定中所观察到的变化获得的平均值。用氨替 换氣原子不仅改变电子特性，而且改变氨键供体的数目。运种组合导致相比于Cr时对NCV 的选择性损失。现在加强氯结合，对2来说缔合常数为63700M-1，而硝酸根结合力被减弱到 11800M-1。由于中性环内的电子特性改变，任何阴离子-JI相互作用均会被减弱或者现在是排 斥的，因此预期的将是结合减弱，正如采用MV时所看到的。对于Cr来说Ka的最大增加可W 归因于添加与的氨键，该氨键归属于2的滴定（图4a)。观察到运种氨键比r的氨键更强 (AS = 〇.31ppm，与之相比的是0.12ppm)，H3的氨键与1的Ka相关联。NCV与2的缔合常数倾向 于具有所指出的相关性，并且表明2可W通过与1相类似的模式结合N(V，但经由不同的模式 结合cr。更重要的是，在向2添加硝酸根后，没有发生的明显位移，因而没有形成阴离子 与11@的氨键，运表明尽管存在更富电子芳控，但阴离子-JT相互作用可能仍然是优选的结合 模式。从2的研究中得出=个重要的结果:硝酸根选择性损失，硝酸根的缔合常数减小，并且 硝酸根经由与氯不同的模式结合。运些数据支持了硝酸根经由阴离子相互作用与受体结 合的模式，与电子特性无关，而氯离子倾向于经由氨键而非体系来与2的核结合，从而有 效地提高了缔合常数。
[0122] 本文中所呈现的S齿受体证实了与竞争性氨键溶剂（丙酬-d6和10%DMS0-d6/ CDCI3)相比优先结合阴离子。在丙酬-d6中不能精确地测定1与硝酸根和漠离子的结合。事实 上，氯离子与1的缔合在10%DMS0-d6/CDCl3溶液中比在丙酬-d6中更高，而漠离子和硝酸根 二者的缔合均较低。受体1和拟1:1化学计量从10 % DMS0-d6/CDCl3中结合出阴离子。甚至在 DMso-d6存在下观察到对阴离子的强亲合力，并且1的结合趋势为:N〇3->cr>^->r，硝酸 根的适度选择性可W由阴离子相互作用引起的。通过证实硝酸根选择性的损失并指明阴 离子型相互作用对硝酸根来说仍然是优选模式，2的结合研究支持了有利的阴离子-JT相 互作用的存在。
[0123] 鉴于公开的试剂和方法的原则可适用的许多可能的实施方案，应认识到所示例的 实施方案仅仅是本发明的优选实施例且不应被用于限制本发明的范围。
【主权项】
1. 一种化合物或其质子化形式或盐，其具有式I:其中Y表示任选地被取代的芳族基团； η为1或2; a为0至4; R1和R2均独立地为Η;任选地被取代的烷基；任选地被取代的芳烷基；酰基；膦酰基；_ S02R12;-C(0)R13;-C(0)0R14;-C(0)NR 15R16;-C(0)CH2R17;S-C(S)-NR 18R19;-S(0)R2();S-S02NR21R 22，其中R12-R22均独立地为H、任选地被取代的烷基、任选地被取代的芳烷基、任选地 被取代的芳基或_C(0)R 23,其中R23是H、任选地被取代的烷基、任选地被取代的芳烷基或任 选地被取代的芳基;并且 每个R3均独立地为任选地被取代的烷基、卤素、任选地被取代的烷氧基、任选地被取代 的羧基、酰胺、氨基或硝基。2. 根据权利要求1所述的化合物，其具有式II:3. 根据权利要求1或2所述的化合物，其中η为1。4. 根据权利要求1至3中任意一项所述的化合物，其中a为1，并且R3基团位于相对于 NR1!?2基团的位置的对位上。5. 根据权利要求1至4中任意一项所述的化合物，其中NR1!?2是双质子供体。6. 根据权利要求1至4中任意一项所述的化合物，其中R1或R2中至少一个独立地选自：R4是Η或任选地被取代的烷基； R5是Η或任选地被取代的芳基； R6是Η、酰基、任选地被取代的芳基或任选地被取代的烷基； R7和R8均独立地为Η或任选地被取代的烷基； 每个X均独立地选自低级烷基、卤素、硝基、任选地被取代的烷氧基、任选地被取代的羧 基或酰胺； Ζ是0或S;并且 b是0至5。7. 根据权利要求1至4中任意一项所述的化合物，其中R1是Η并且每个R2均独立地选自：R4是Η或任选地被取代的烷基； R5是Η或任选地被取代的芳基； R6是Η、酰基、任选地被取代的芳基或任选地被取代的烷基； R7和R8均独立地为Η、任选地被取代的芳基或任选地被取代的烷基； 每个X均独立地选自任选地被取代的低级烷基、卤素、硝基、任选地被取代的低级烷氧 基、任选地被取代的羧基或酰胺； Ζ是0或S;并且 b是0至5。8. 根据权利要求1至7中任意一项所述的化合物，其中R4是H。9. 根据权利要求6或7所述化合物，其中R7或R8中至少一个为任选地被取代的低级烷基。10. 根据权利要求6或7所述化合物，其中X是卤素或硝基。11. 根据权利要求6、7或10中任意一项所述的化合物，其中b是1并且X基团位于相对于 NR4C (0) -NH基团或NR4S (0) 2基团的位置的对位上。12. 根据权利要求1至11中任意一项所述的化合物，其中R3是低级烷基，例如甲基、乙基、 正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基或己基。13. 根据权利要求1至12中任意一项所述的化合物，其中Y是任选地被取代的芳基或杂 芳基。14. 根据权利要求1至12中任意一项所述的化合物，其中Y是缺电子芳族基团。15. 根据权利要求1至14中任意一项所述的化合物，其中Y是任选地被取代的亚苯基。16. 根据权利要求1至15中任意一项所述的化合物，其中Y是 其中R9、R1Q或R11中的每一曰Η、阮港现u汉电·^港团。17. 根据权利要求16所述的化合物，其中R9、R1()和R11中的每一个均为卤素或烷基。18. 检测感兴趣的目标物在体系中的存在的方法，其包括使根据权利要求1至17中任意 一项所述的化合物与来自所述体系的样品接触。19. 根据权利要求18所述的方法，其中所述体系包含水性体系。20. 根据权利要求18或19所述的方法，其中所述方法包括检测卤素阴离子的存在。21. 根据权利要求18至20中任意一项所述的方法，其中所述方法包括检测硝酸根的存 在。22. 根据权利要求18至21中任意一项所述的方法，其中所述化合物是能够与感兴趣的 目标物结合的主体化合物。
【文档编号】G01N31/22GK105873903SQ201480067676
【公开日】2016年8月17日
【申请日】2014年12月11日
【发明人】米歇尔·瓦特, 达伦·W·约翰逊, 迈克·M·哈利
【申请人】俄勒冈大学