一种(2’r)-2’-脱氧-2’-氟-2’-甲基脲苷的制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种(2’R)?2’?脱氧?2’?氟?2’?甲基脲苷(I)的制备方法，以(2'R)?2'?脱氧?2’?氟?2’?甲基尿苷3’,5’?二苯甲酸酯(Ⅱ)为原料，在无水极性溶剂中经催化剂催化脱保护，得到(2’R)?2’?脱氧?2’?氟?2’?甲基脲苷(I)，所述催化剂为无机碱与无机盐的混合物或醇的碱金属化合物。本发明的优点在于：本发明使用无机化合物或醇的碱金属化合物，使得反应时间缩短，只需4?10小时，且反应较为完全，简化了后处理方式及生产周期，并且无机化合物价格相对便宜，综合上述因素使得生产成本降低；同时，通过该制备方法制得的产品收率可达95％以上，具有极大的工业化生产前景。
【专利说明】
一种(2 ' R) -2 ' -脱氧-2 ' -氟-2 ' -甲基脲苷的制备方法
技术领域
[0001] 本发明属于药物技术领域，涉及一种药物中间体的制备，特别涉及一种(2'R)-2'-脱氧_2 氣-2 ' -甲基脈苷的制备方法。
【背景技术】
[0002] 索非布韦（Sofosbuvir)是吉利德公司开发用于治疗慢性丙肝的新药，于2013年12 月6日经美国食品药品监督管理局(FDA)批准在美国上市，2014年1月16日经欧洲药品管理 局(EMEA)批准在欧盟各国上市。还未在中国上市。
[0003]
[0004] (2'R)-2'_脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷（I)为合成索非布韦的关键中间体，在目前已 公开制备索非布韦的专利中以中间体(2'R)_2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基尿苷3'，5'-二苯甲酸 酯（Π )为原料，使用有机碱催化脱保护，反应12-20小时得到式I。
[0005] 上述路线中采用有机碱催化脱保护式Π ，反应时间较长，存在反应不完全的现象， 增加了提纯式I的难度，并且有机碱价格相对较贵，综合上述因素造成生产成本增加。
【发明内容】
[0006] 本发明要解决的技术问题是提供一种能够降低生产成本及反应时间，且能提高产 品收率的(2'R)_2'_脱氧_2'_氟_2'_甲基脲苷的制备方法。
[0007] 为解决上述技术问题，本发明的技术方案为:一种(2'R)_2'_脱氧_2'_氟_2'_甲基 脲苷（I)的制备方法，以（2'R)-2'_脱氧-2'-氟-2'-甲基尿苷3'，5'_二苯甲酸酯（Π )为原 料，在无水极性溶剂中经催化剂催化脱保护，得到(2'R)_2'_脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷(I)， 其创新点在于:所述催化剂为无机碱与无机盐的混合物或醇的碱金属类化合物，具体反应 如下：
[0008]
[0009] 进一步地，所述催化剂为无机碱与无机盐的混合物时，其用量为（2'R)_2'_脱氧-2'-氟-2'-甲基尿苷3'，5'_二苯甲酸酯（Π )的0.02-0.01倍，反应时间为5-10小时。
[0010] 进一步地，所述的无机碱为氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾或氢氧化钾，无机盐为无水 硫酸钠或无水硫酸镁。
[0011] 进一步地，所述催化剂为醇的碱金属类化合物时，其用量为（2'R)-2'_脱氧-2'-氟-2 ' -甲基尿苷3 '，5 ' -二苯甲酸酯（Π )的0.1-1.0倍，反应时间为4-10小时。
[0012] 进一步地，除去醇的碱金属类化合物催化剂及产生的盐的树脂为阳离子树脂。
[0013] 进一步地，所述的阳离子树脂为强酸性阳离子树脂。
[0014] 本发明的优点在于:本发明与现有技术相比，使用无机化合物或醇的碱金属类化 合物代替有机碱，使得反应时间缩短，只需4-10小时，且反应较为完全，简化了后处理方式 及生产周期，并且无机化合物价格相对便宜，综合上述因素使得生产成本降低；同时，通过 该制备方法制得的（2 ' R)脱氧-2 氣-2 甲基脈苷，收率最尚可达95%以上，具有极大 的工业化生产前景。
【具体实施方式】
[0015] 下面的实施例可以使本专业的技术人员更全面地理解本发明，但并不因此将本发 明限制在所述的实施例范围之中。
[0016] 实施例1
[0017] 在干燥洁净的IL三口瓶中加入脲苷化物140.00g(0.30mol)，无水甲醇700mL及氢 氧化钠 1.00g(0.03mol)及无水硫酸钠 I .OOg(O^Olmol)，搅拌，反应液呈白色浑池，升温至回 流，当反应体系呈棕黄色澄清以后，反应7小时，将反应液浓缩至干，用乙酸乙酯重结晶，得 化合物I粗品82.16g。
[0018] 将无水甲醇500mL加到上述粗品中搅拌至全溶后滴加 IO^H2SO4/甲醇液使体系pH 至中性，活性炭脱色浓缩干得白色颗粒状固体，使用无水乙醇及乙酸乙酯混合溶剂重结晶， 抽滤，烘干得精品化合物170.01g，收率90.02 %。
[0019] 实施例2
[0020] 在干燥洁净的IL三口瓶中加入脲苷化物140.00g(0.30mol)，无水甲醇700mL及氢 氧化钠1 ·〇〇g(〇·03mol)及无水硫酸镁1 ·00g(0 ·Olmol)，搅拌，反应液呈白色浑浊，升温至回 流，当反应体系呈棕黄色澄清以后，反应7小时，将反应液浓缩至干，用乙酸乙酯重结晶，得 化合物I粗品81.19g。
[0021] 将无水甲醇500mL加到上述粗品中搅拌至全溶后滴加 IO^H2SO4/甲醇液使体系pH 至中性，活性炭脱色浓缩干得白色颗粒状固体，使用无水乙醇及乙酸乙酯混合溶剂重结晶， 抽滤，烘干得精品化合物170.11 g，收率90.15 %。
[0022] 实施例3
[0023] 在干燥洁净的IL三口瓶中加入脲苷化物140.00g(0.30mol)，无水甲醇700mL及碳 酸钠 1.0 Og (〇· Olmol)及无水硫酸钠 1.0 Og (0· Olmol),搅拌，反应液呈白色浑浊，升温至回 流，当反应体系呈棕黄色澄清以后，反应8小时，将反应液浓缩至干，用乙酸乙酯重结晶，得 化合物I粗品78.17g。
[0024] 将无水甲醇500mL加到上述粗品中搅拌至全溶后滴加 IO^H2SO4/甲醇液使体系pH 至中性，活性炭脱色浓缩干得白色颗粒状固体，使用无水乙醇及乙酸乙酯混合溶剂重结晶， 抽滤，烘干得精品化合物168.12g，收率87.59 %。
[0025] 实施例4
[0026] 在干燥洁净的IL三口瓶中加入脲苷化物140.00g(0.30mol)，无水甲醇700mL及碳 酸钠 I .OOg(0 .Olmol)及无水硫酸镁I .OOg(0 .Olmol)，搅拌，反应液呈白色浑池，升温至回 流，当反应体系呈棕黄色澄清以后，反应8小时，将反应液浓缩至干，用乙酸乙酯重结晶，得 化合物I粗品78.23g。
[0027] 将无水甲醇500mL加到上述粗品中搅拌至全溶后滴加 IO^H2SO4/甲醇液使体系pH 至中性，活性炭脱色浓缩干得白色颗粒状固体，使用无水乙醇及乙酸乙酯混合溶剂重结晶， 抽滤，烘干得精品化合物168.01g，收率87.45 %。
[0028] 实施例5
[0029] 在干燥洁净的IL三口瓶中加入脲苷化物140.00g(0.30mol)，无水甲醇700mL及碳 酸钾1.0 Og (0· Olmol)及无水硫酸钠 1.0 Og (0· Olmol),搅拌，反应液呈白色浑浊，升温至回 流，当反应体系呈棕黄色澄清以后，反应5小时，将反应液浓缩至干，用乙酸乙酯重结晶，得 化合物I粗品83.44g。
[0030] 将无水甲醇500mL加到上述粗品中搅拌至全溶后滴加 IO^H2SO4/甲醇液使体系pH 至中性，活性炭脱色浓缩干得白色颗粒状固体，使用无水乙醇及乙酸乙酯混合溶剂重结晶， 抽滤，烘干得精品化合物175.01g，收率96.45 %。
[0031] 实施例6
[0032] 在干燥洁净的IL三口瓶中加入脲苷化物140 · 00g(0 · 30mol)，无水甲醇700mL及碳 酸钾I .OOg(0· Olmol)及无水硫酸镁I .OOg(0· Olmol )，搅拌，反应液呈白色浑池，升温至回 流，当反应体系呈棕黄色澄清以后，反应5小时，将反应液浓缩至干，用乙酸乙酯重结晶，得 化合物I粗品83.41g。
[0033] 将无水甲醇500mL加到上述粗品中搅拌至全溶后滴加 IO^H2SO4/甲醇液使体系pH 至中性，活性炭脱色浓缩干得白色颗粒状固体，使用无水乙醇及乙酸乙酯混合溶剂重结晶， 抽滤，烘干得精品化合物175.11g，收率96.58 %。
[0034] 实施例7
[0035] 在干燥洁净的IL三口瓶中加入脲苷化物140 · 00g(0 · 30mol)，无水甲醇700mL及氢 氧化钾1.0 Og(0.02mo 1)及无水硫酸钠 1.0 Og(O. OImo 1 )，搅拌，反应液呈白色浑浊，升温至回 流，当反应体系呈棕黄色澄清以后，反应6小时，将反应液浓缩至干，用乙酸乙酯重结晶，得 化合物I粗品79.77g。
[0036] 将无水甲醇500mL加到上述粗品中搅拌至全溶后滴加 IO^H2SO4/甲醇液使体系pH 至中性，活性炭脱色浓缩干得白色颗粒状固体，使用无水乙醇及乙酸乙酯混合溶剂重结晶， 抽滤，烘干得精品化合物172.11g，收率92.72 %。
[0037] 实施例8
[0038] 在干燥洁净的IL三口瓶中加入脲苷化物140.0(^(0.30111〇1)，无水甲醇7001^及氢 氧化钾1.0 Og(0.02mo 1)及无水硫酸钠 1.0 Og(O. OImo 1 )，搅拌，反应液呈白色浑浊，升温至回 流，当反应体系呈棕黄色澄清以后，反应6小时，将反应液浓缩至干，用乙酸乙酯重结晶，得 化合物I粗品79.22g。
[0039] 将无水甲醇500mL加到上述粗品中搅拌至全溶后滴加 IO^H2SO4/甲醇液使体系pH 至中性，活性炭脱色浓缩干得白色颗粒状固体，使用无水乙醇及乙酸乙酯混合溶剂重结晶， 抽滤，烘干得精品化合物172.21g，收率92.85 %。
[0040] 实施例1-8制备出的（2 ' R)-2 ' -脱氧-2 ' -氟-2 ' -甲基脲苷，收率在87.45 %~ 96.58%之间，且各实施例相比较，实施例6的收率最高，为96.58%，即实施例中无机碱优选 碳酸钠，无机盐优选无水硫酸镁。
[0041 ] 实施例9
[0042] 在干燥洁净的IL三口瓶中加入脲苷化物140.00g(0.30mol)，无水甲醇700mL及甲 醇钾15.75g(0.23mol)，搅拌，反应液呈白色浑浊，升温至回流，当反应体系呈棕黄色澄清以 后，反应4小时，加入732型强酸性阳离子树脂，过滤，将反应液浓缩至干，用甲基叔丁基醚重 结晶，烘干得化合物175.01g，收率96.45 %。
[0043] 实施例10
[0044] 在干燥洁净的IL三口瓶中加入脲苷化物140.00g(0.30mol)，无水甲醇700mL及甲 醇钠12.15g(0.23mol)，搅拌，反应液呈白色浑浊，升温至回流，当反应体系呈棕黄色澄清以 后，反应4小时，加入732型强酸性阳离子树脂，过滤，将反应液浓缩至干，用甲基叔丁基醚重 结晶，烘干得化合物175.11g，收率96.58 %。
[0045] 实施例11
[0046] 在干燥洁净的IL三口瓶中加入脲苷化物140.00g(0.30mol)，无水甲醇700mL及乙 醇钾20.16g(0.24mol)，搅拌，反应液呈白色浑浊，升温至回流，当反应体系呈棕黄色澄清以 后，反应5小时，加入732型强酸性阳离子树脂，过滤，将反应液浓缩至干，用甲基叔丁基醚重 结晶，烘干得化合物174.21g，收率95.42 %。
[0047] 实施例12
[0048] 在干燥洁净的IL三口瓶中加入脲苷化物140.00g(0.30mol)，无水甲醇700mL及乙 醇钠16.32g(0.24mol)，搅拌，反应液呈白色浑浊，升温至回流，当反应体系呈棕黄色澄清以 后，反应6小时，加入732型强酸性阳离子树脂，过滤，将反应液浓缩至干，用甲基叔丁基醚重 结晶，烘干得化合物173.74g，收率94.81 %。
[0049] 实施例13
[0050] 在干燥洁净的IL三口瓶中加入脲苷化物140.00g(0.30mol)，无水甲醇700mL及丙 醇钾29.40g(0.30mol)，搅拌，反应液呈白色浑浊，升温至回流，当反应体系呈棕黄色澄清以 后，反应7小时，加入732型强酸性阳离子树脂，过滤，将反应液浓缩至干，用甲基叔丁基醚重 结晶，烘干得化合物171.01 g，收率91.31 %。
[0051 ] 实施例14
[0052] 在干燥洁净的IL三口瓶中加入脲苷化物140.00g(0.30mol)，无水甲醇700mL及丙 醇钠24.60g(0.30mol)，搅拌，反应液呈白色浑浊，升温至回流，当反应体系呈棕黄色澄清以 后，反应7小时，加入732型强酸性阳离子树脂，过滤，将反应液浓缩至干，用甲基叔丁基醚重 结晶，烘干得化合物171.81g，收率92.33 %。
[0053] 实施例15
[0054] 在干燥洁净的IL三口瓶中加入脲苷化物140.00g(0.30mol)，无水甲醇700mL及丁 醇钾33.60g(0.30mol)，搅拌，反应液呈白色浑浊，升温至回流，当反应体系呈棕黄色澄清以 后，反应7小时，加入732型强酸性阳离子树脂，过滤，将反应液浓缩至干，用甲基叔丁基醚重 结晶，烘干得化合物170.11 g，收率90.15 %。
[0055] 实施例16
[0056] 在干燥洁净的IL三口瓶中加入脲苷化物140.00g(0.30mol)，无水甲醇700mL及丁 醇钠28.80g(0.30mol)，搅拌，反应液呈白色浑浊，升温至回流，当反应体系呈棕黄色澄清以 后，反应8小时，加入732型强酸性阳离子树脂，过滤，将反应液浓缩至干，用甲基叔丁基醚重 结晶，烘干得化合物170.01g，收率90.02 %。
[0057] 实施例9-16制备出的（2'R)-2'_脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷，收率在90.02%~ 96.58%之间，且各实施例相比较，实施例9的收率最高，为96.58%，即实施例中催化剂为甲 醇钠。
[0058]以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征以及本发明的优点。本行业的技 术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明 本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些 变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及 其等效物界定。
【主权项】
1 · 一种(2 ' R) -脱氧-2 ' -氣-2 ' -甲基脈苷（I)的制备方法，以（2 ' R) -2 ' -脱氧-2 ' -氣- 2'-甲基尿苷3'，5'_二苯甲酸酯（Π )为原料，在无水极性溶剂中经催化剂催化脱保护，得到 (2 ' R) -2 脱氧-2 氟-2 甲基脲苷（I )，其特征在于:所述催化剂为无机碱与无机盐的混 合物或醇的碱金属类化合物，具体反应如下：2. 根据权利要求1所述的（2'R)-2'_脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷（I)的制备方法，其特征 在于:所述催化剂为无机碱与无机盐的混合物时，其用量为(2'R)_2'_脱氧-2'-氟-2'-甲基 尿苷3 '，5 ' -二苯甲酸酯（Π )的0.02-0.01倍，反应时间为5-10小时。3. 根据权利要求1或2所述的（2'R)-2'_脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷（I)的制备方法，其特 征在于:所述的无机碱为氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾或氢氧化钾，无机盐为无水硫酸钠或无 水硫酸镁。4. 根据权利要求1所述的（2'R)-2'_脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷（I)的制备方法，其特征 在于:所述催化剂为醇的碱金属类化合物时，其用量为(2'R)_2'_脱氧-2'-氟-2'-甲基尿苷 3 '，5 ' -二苯甲酸酯（Π )的0 · 1-1 · 0倍，反应时间为4-10小时。5. 根据权利要求1或4所述的(2'R)-2'_脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷 (I)的制备方法，其特征在于:所述的醇的碱金属类化合物为甲醇钾、乙醇钾、丙醇钾、 丁醇钾、甲醇钠、乙醇钠、丙醇钠或丁醇钠。6. 根据权利要求1或5所述的(2'R)-2'_脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷 (I)的制备方法，其特征在于:除去醇的碱金属类化合物催化剂及产生的盐的树脂为阳 呙子树脂。7. 根据权利要求6所述的(2 ' R)-2 ' -脱氧-2 ' -氟-2 ' -甲基脲苷(I) 的制备方法，其特征在于:所述的阳离子树脂为强酸性阳离子树脂。
【文档编号】C07H19/073GK105859811SQ201610292810
【公开日】2016年8月17日
【申请日】2016年5月5日
【发明人】严宾, 朱春林, 吴玉祥
【申请人】精华制药集团南通有限公司