舒尼替尼的盐、晶型及其制备方法
【专利摘要】舒尼替尼的盐、晶型及其制备方法说明书摘要本发明涉及舒尼替尼的盐、盐的结晶形式及其制备方法，具有如下式(II)结构所示：其中HA为酸，选自丙三羧酸、1,5-戊二酸、2-羟基乙基磺酸、4-羟基苯甲酸、4-氯苯磺酸和2,5-二羟基苯甲酸。
【专利说明】
舒尼替尼的盐、晶型及其制备方法
技术领域
[0001] 本发明涉及舒尼替尼的新盐。
【背景技术】
[0002] 舒尼替尼（Sunitinib)，化学名为N-(2-(二乙基氨基）乙基）-5-((Z)-(5-氟-1， 2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基）甲基）-2,4-二甲基-IH-吡咯-3-甲酰胺，其结构如 式（I)所示：
舒尼替尼(商品名为索坦）由辉瑞公司（Pf izer)研制开发，是一种新型多靶向性的治疗 肿瘤的口服药物。辉瑞在专利W001/60814中报道了相关的盐，例如盐酸盐、硫酸盐、苹果酸 盐、柠檬酸盐和琥珀酸盐等。
[0003] 专利W003/016305报道了舒尼替尼其他的盐，包括L-苹果酸、氢溴酸、马来酸、扁 桃酸、酒石酸、富马酸、抗坏血酸、磷酸、对甲苯磺酸等。
[0004] 本发明在相关文献的基础上，筛选了多种不同的酸，得到了舒尼替尼新盐，为改善 药物的物理化学性质和设计新的药物配方提供了更多的选择。
【发明内容】
[0005] 本发明筛选出的舒尼替尼新盐，具有式（II)结构：
其中，HA为酸，选自丙三羧酸、1，5-戊二酸、2-羟基乙基磺酸、4-羟基苯甲酸、4-氯苯 磺酸、2, 5-二羟基苯甲酸、4-氯苯甲酸。
[0006] 进一步的，所述的舒尼替尼丙三羧酸盐（1:1)结构如式（IIa):
所述的舒尼替尼1，5-戊二酸盐（1:1)结构如式（IIb):
所述的舒尼替尼羟乙基磺酸盐（1:1)结构如式（IIc):
所述的舒尼替尼2, 5-二羟基苯甲酸盐（I: I)结构如式（I If):
本发明还公开了上述新盐的结晶形式，其中所述结晶形式中的每一种的特征在于其 X-射线粉末衍射图具有如下表（表1)所示的主要特征峰。
其中2 Θ值为± 〇. 2 °。
[0008] 又，式II的结晶形式中的每一种的特征在于其X-射线粉末衍射图除了表1中的 那些主要特征峰以外，还具有如下表（表2)所示的次要特征峰。
[0009] 表 2 :
其中2 Θ值为± 0. 2 °。
[0010] 进一步的，舒尼替尼盐的结晶形式，其特征还可用差示扫描量热（DSC)分析进行表 征： 舒尼替尼丙三羧酸盐（1:1)晶型I，其特征在于，其差示扫描量热（DSC)分析在 119.3°〇，163.81：和177.71：附近出现吸热峰，如图8所示； 舒尼替尼1，5_戊二酸盐（1:1)晶型I，其特征在于，其差示扫描量热（DSC)分析在 192. 2°C附近出现吸热峰，如图9所示； 舒尼替尼2-羟基乙基磺酸（1:1)晶型I，其特征在于，其差示扫描量热（DSC)分析在 236. (TC附近出现吸热峰，如图10所示； 舒尼替尼4-羟基苯甲酸（1:1)晶型I，其特征在于，其差示扫描量热（DSC)分析在 163. 1°C，175. 5°C和193. 3°C附近出现吸热峰，如图11所示； 舒尼替尼4-氯苯磺酸（1:1)晶型I，其特征在于，其差示扫描量热（DSC)分析在 171. 1°C附近出现吸热峰，如图12所示； 舒尼替尼2, 5-二羟基苯甲酸（1:1)晶型I，其特征在于，其差示扫描量热（DSC)分析在 232. 3°C附近出现吸热峰，如图13所示。
[0011] 本发明还提供了制备上述舒尼替尼新盐的方法，即将舒尼替尼游离碱与酸在溶剂 中成盐得到。
[0012] 进一步的，所述的溶剂选自含10个碳原子以下的醇类、醚类、酯类、酮类、腈类、烷 烃类、芳烃类、酰胺类和水的一种或组合，优选醇类、酮类、腈类和水的一种或组合。 舒尼替尼游离碱与酸的比例为1:1~1:1. 5,优选比例2。
[0013]
【附图说明】： 图1 :舒尼替尼丙三羧酸盐（1:1) (IIa)晶型I的X-射线粉末衍射图 图2 :舒尼替尼1，5-戊二酸盐（1:1) (IIb)晶型I的X-射线粉末衍射图 图3 :舒尼替尼2-羟基乙基磺酸盐（I: I) (IIc)晶型I的X-射线粉末衍射图 图4 :舒尼替尼4-羟基苯甲酸盐（I: I) (IId)晶型I的X-射线粉末衍射图 图5 :舒尼替尼4-氯苯磺酸盐（I: I) (lie)晶型I的X-射线粉末衍射图 图6 :舒尼替尼2, 5-二羟基苯甲酸盐（I: I) (IIf)晶型I的X-射线粉末衍射图 图7 :舒尼替尼2-羟基乙基磺酸盐（I: I) (IIc)无定型的X-射线粉末衍射图 图8 :舒尼替尼丙三羧酸盐（I: I) (IIa)晶型I的差示扫描量热（DSC)分析图 图9 :舒尼替尼1，5-戊二酸盐（1:1) (IIb)晶型I的差示扫描量热（DSC)分析图 图10舒尼替尼2-羟基乙基磺酸盐（1:1) (IIc)晶型I的差示扫描量热（DSC)分析图 图11 :舒尼替尼4-羟基苯甲酸盐（1:1) (IId)晶型I的差示扫描量热（DSC)分析图 图12 :舒尼替尼4-氯苯磺酸盐（1:1) (lie)晶型I的差示扫描量热（DSC)分析图 图13:舒尼替尼2, 5-二羟基苯甲酸盐（1:1) (IIf)晶型I的差示扫描量热（DSC)分析 图
【具体实施方式】
[0014] 以下以具体实施例是为了更详尽地说明本发明的效果，但本发明的保护范围不受 以下实施例的限制。
[0015] 本发明所述的X-射线粉末衍射图在Panalytical Empyrean X-射线粉末衍射仪 上采集。本发明所述的X-射线粉末衍射的方法参数如下： X-射线粉末参数=CuKa Kal (A) ：1, 54060 Ka 2 (A) ： 1. 54443 Κβ (A) ：1. 39225 Ka I / Ka 1 强度比例：〇· 50000 电压：45千伏 电流：40 _安 发散狭缝：自动 扫描模式：连续 扫描范围：自3.0至60.0度 取样步长：〇. 02度 扫描速率：60度/分钟 本发明所述的差示扫描量热（DSC)分析图在差示扫描量热仪上采集。本发明所述的差 示扫描量热分析的参数如下： 保护气体：氮气 温度范围：20-300°C 扫描速率：KTC /分钟 实施例1 :舒尼替尼丙三羧酸盐（1:1) (IIa)晶型I 舒尼替尼游离碱（40mg，0.1 mmol)与丙三羧酸（20mg，0.1 lmmol)加入到2ml甲醇中，搅 拌溶清，继续搅拌12小时，析出橙色固体，过滤得舒尼替尼丙三羧酸盐（I: I) (IIa) 50mg， X-射线粉末衍射图如图1所示，差示扫描量热（DSC)分析图如图8所示。
[0016] 实施例2 :舒尼替尼1，5-戊二酸盐（1:1) (IIb)晶型I 舒尼替尼游离碱（40mg，0.1 mmol)与1，5-戊二酸（15mg，0.1 lmmol)加入到2ml乙醇 中，搅拌溶清，继续搅拌12小时，析出橙色固体，过滤得舒尼替尼1，5-戊二酸盐46mg( I: I) (lib), X-射线粉末衍射图如图2所示，差示扫描量热（DSC)分析图如图9所示。
[0017] 实施例3 :舒尼替尼2-羟基乙基磺酸盐（1:1) (IIc)无定型 舒尼替尼游离碱（40mg，0.1 mmol)与2-羟基乙基磺酸（15mg，0. 12mmol)加入到2ml甲 醇中，搅拌溶清，真空下浓缩至干，得到舒尼替尼2-羟基乙基磺酸盐（I: I)(IIc)43mg，X-射 线粉末衍射图如图7所示。
[0018] 实施例4 :舒尼替尼2-羟基乙基磺酸盐（1:1) (IIc)晶型I 将根据实施例3的方法制得的无定型舒尼替尼2-羟基乙基磺酸盐（40mg)悬浮在2ml 乙醇中，加热至60°C，固体完全溶解，缓慢降温至10°C，有固体析出，过滤得到舒尼替尼 2-羟基乙基磺酸盐（1:1) (IIc)32mg，X-射线粉末衍射图如图3所示，差示扫描量热（DSC) 分析图如图10所示。
[0019] 实施例5 :舒尼替尼2-羟基乙基磺酸盐（1:1) (IIc)晶型I 将根据实施例3的方法制得的无定型舒尼替尼2-羟基乙基磺酸盐（40mg)悬浮在2ml 丙酮中，在20~ 30°C打浆24小时，过滤得到舒尼替尼2-羟基乙基磺酸盐（I: I)(IIc)35mg。
[0020] 实施例6 :舒尼替尼2-羟基乙基磺酸盐（1:1) (lie)晶型I 将根据实施例3的方法制得的无定型舒尼替尼2-羟基乙基磺酸盐（40mg)悬浮在2ml 四氢呋喃中，在20~ 30°C打浆24小时，过滤得到舒尼替尼2-羟基乙基磺酸盐（1:1) (lie) 36mg〇
[0021] 实施例7 :舒尼替尼2-羟基乙基磺酸盐（1:1) (lie)晶型I 将根据实施例3的方法制得的无定型舒尼替尼2-羟基乙基磺酸盐（40mg)悬浮在2ml 乙酸乙酯中，在20~ 30°C打浆24小时，过滤得到舒尼替尼2-羟基乙基磺酸盐（1:1) (lie) 34mg〇
[0022] 实施例8 :舒尼替尼4-羟基苯甲酸盐（I :1) (IId)晶型I 舒尼替尼游离碱（40mg，0.1 mmol)与4-羟基苯甲酸（15mg，0.1 lmmol)加入到2ml乙 腈中，搅拌溶清，继续搅拌12小时，析出橙色固体，过滤得舒尼替尼4-羟基苯甲酸盐（1:1) (IId) 43mg，X-射线粉末衍射图如图4所示，差示扫描量热（DSC)分析图如图11所示。
[0023] 实施例9 :舒尼替尼4-氯苯磺酸盐（1:1) (lie)晶型I 舒尼替尼游离碱（40mg，0.1 mmol)与4-氯苯磺酸（20mg，0.1 mmol)加入到2ml四氢呋喃 中，搅拌溶清，继续搅拌12小时，析出橙色固体，过滤得舒尼替尼4-氯苯磺酸盐（I: I)(IIe) 38mg，X-射线粉末衍射图如图5所示，差示扫描量热（DSC)分析图如图12所示。
[0024] 实施例10 :舒尼替尼2, 5-二羟基苯甲酸盐（1:1) (IIf)晶型I 舒尼替尼游离碱（40mg，0.1 mmol)与2, 5-二羟基苯甲酸（20mg，0. 13mmol)加入到2ml 甲醇中，搅拌溶清，继续搅拌12小时，析出橙色固体，过滤得舒尼替尼2, 5-二羟基苯甲酸盐 (I: I) (IIf) 44mg，X-射线粉末衍射图如图6所示，差示扫描量热（DSC)分析图如图13所 /Jn 〇
【主权项】
1. 舒尼替尼的盐，具有式（II)的结构：其中HA为酸，选自丙三羧酸（1:1)、1，5-戊二酸（1:1)、2-羟基乙基磺酸（1:1)、4-羟基 苯甲酸（1:1)、4_氯苯磺酸（1:1)和2, 5-二羟基苯甲酸（1:1)。2. 根据权利要求1所述的式II，其特征在于，所述的结晶形式包括以下几种：丙三羧酸 盐（1:1)晶型1、1，5-戊二酸盐（1:1)晶型1、2_羟基乙基磺酸盐（1:1)晶型1、4_羟基苯甲 酸盐（1:1)晶型1、4_氯苯磺酸盐（1:1)晶型I和2, 5-二羟基苯甲酸盐（1:1)晶型I。3. 根据权利要求2所述的式II的结晶形式，其中所述结晶形式中的每一种的特征在于 其X-射线粉末衍射图具有如下表(表1)所示的峰； 表1 :其中2 Θ值为± 〇. 2 °。4. 根据权利要求3所述的式II的结晶形式，其中所述结晶形式中的每一种的特征在于 其x-射线粉末衍射图除了权利要求3中的那些峰以外，还具有如下表(表2)所示的峰； 表2 :其中2 Θ值为± 〇. 2 °。5. 根据权利要求2,无定型舒尼替尼2-羟基乙基磺酸盐（1:1 )。6. 根据权利要求6,其特征在于，其X-射线粉末衍射图基本上如图7所示。7. 根据权利要求1所述的舒尼替尼的盐，其制备方法为舒尼替尼游离碱与丙三羧酸、 1，5-戊二酸、2-羟基乙基磺酸、4-羟基苯甲酸、4-氯苯磺酸、4-氯苯甲酸和2, 5-二羟基苯 甲酸在溶剂中成盐得到。8. 根据权利要求7,所述的溶剂选自含10个碳原子以下的醇类、醚类、酯类、酮类、腈 类、烷烃类、芳烃类、酰胺类和水的一种或组合，优选醇类、酮类、腈类和水的一种或组合。9. 根据权利要求7,舒尼替尼游离碱与酸的比例为1:1~1:1. 5,优选比例1:1~1:1. 2。
【文档编号】C07D403/06GK105859690SQ201510032165
【公开日】2016年8月17日
【申请日】2015年1月22日
【发明人】熊志刚, 资春鹏, 胡涛, 蔡成书, 张席妮
【申请人】常州方楠医药技术有限公司