一种甲磺酸伊马替尼的合成方法
【专利摘要】本发明提供了一种针对慢性髓性白血病和胃肠道间质瘤的分子靶向治疗药物甲磺酸伊马替尼的合成方法，属于药物合成领域。该方法首先由对氯甲基苯甲酸与乙二酰氯反应得到对氯甲基苯甲酰氯；继而，在催化剂的作用下，N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺依次与对氯甲基苯甲酰氯、N-甲基哌嗪和甲烷磺酸反应，逐步得到4-氯甲基-N-[4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基-苯基]-苯甲酰胺、4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基-苯基]-苯甲酰胺和4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基-苯基]-苯甲酰胺甲磺酸盐，即甲磺酸伊马替尼（附图）。本发明的合成方法工艺简单，操作方便，成本低，收率高。
【专利说明】
一种甲磺酸伊马替尼的合成方法
技术领域
[0001] 本发明涉及一种甲磺酸伊马替尼的合成方法，属于药物合成领域。
【背景技术】
[0002] 甲横酸伊马替尼（Imatinib Mesylate)，化学名4_[ (4_甲基-1-哌嗪基）甲 基]-N-[4-甲基-3-[4- (3-吡啶基）-2-嘧啶基]氨基-苯基]-苯甲酰胺甲磺酸盐，属于 苯胺基嘧啶类衍生物，由瑞士诺华公司首先开发，最早合成于1992年，并于2001年在美国 获得FDA批准上市销售，随后在欧洲、日本、中国等60多个国家获准上市销售，临床主要用 于治疗慢性髓性白血病和胃肠道间质瘤。
[0003] 甲磺酸伊马替尼作为全球首创的分子靶向治疗药物，是一种十分有效的小分子络 氨酸激酶抑制剂，在治疗过程中它只针对病变细胞而不会影响正常细胞，开创了肿瘤分子 靶向治疗的新纪元，同时也开启了一种疾病治疗药物发展的新方向，即作用靶开始趋向于 分子水平。基于其显著的疗效和较低的副作用，甲磺酸伊马替尼一经上市，便获得了广大患 者的认可和业界的一致好评，具有十分广阔的市场前景。
[0004] 传统的甲磺酸伊马替尼的合成方法存在着工艺冗长、操作复杂、污染环境、后处理 麻烦等诸多不利因素；与此同时，由于其价格昂贵，许多患者因无法承受高昂的治疗成本而 得不到有效治疗，一定程度上限制了其临床应用前景；因此，努力探究一种低廉高效甲磺酸 伊马替尼的合成方法，降低治疗成本，十分必要，具有重大的研究意义和现实意义。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的在于提供一种工艺简单、成本低、收率高的甲磺酸伊马替尼的合成 方法。
[0006] 本发明的甲磺酸伊马替尼的具体合成方法，包括以下步骤： (1) 在催化剂的作用下，对氯甲基苯甲酸与乙二酰氯在非质子溶剂中发生反应，生成化 合物IT对氯甲基苯甲酰氯；其中对氯甲基苯甲酸与酰氯的摩尔比为1:1 ~ 1.5,反应温度为 0 ~ 50°C，反应时间 3 ~ 16 h ; (2) 在催化剂的作用下，N-(5-氨基-2-甲基苯基）-4-(3-吡啶基）-2-嘧啶胺与化 合物Π 对氯甲基苯甲酰氯在非质子溶剂中发生反应，生成化合物ΠΙ 4-氯甲基-N-[4-甲 基-3-[4-(3-吡啶基）-2-嘧啶基]氨基-苯基]-苯甲酰胺；其中N-(5-氨基-2-甲基苯 基）-4-(3-吡啶基）-2-嘧啶胺与对氯甲基苯甲酰氯的摩尔比为1:1 ~ 1.8,反应温度为0 ~ 90°C，反应时间1 ~ 20 h ; (3) 化合物Μ? 4-氯甲基-N- [4-甲基-3- [4- (3-吡啶基）-2-嘧啶基]氨基-苯基]-苯 甲酰胺与N-甲基哌嗪在非质子溶剂中反应，生成化合物IV 4-[ (4-甲基-1-哌嗪基）甲 基]-N-[4-甲基-3-[4-(3-吡啶基）-2-嘧啶基]氨基-苯基]-苯甲酰胺，即伊马替尼；其 中4-氯甲基-N-[4-甲基-3-[4-(3-吡啶基）-2-嘧啶基]氨基-苯基]-苯甲酰胺与N-甲 基哌嗪的摩尔比为1:1 ~ 10,反应温度为室温至100°c，反应时间2 ~ 15 h ; ⑷化合物找4-[(4-甲基-1-哌嗪基）甲基]-N-[4-甲基-3-[4-(3-吡啶基）-2-嘧 啶基]氨基-苯基]-苯甲酰胺与甲烷磺酸在质子溶剂中直接发生反应，生成目标产物化 合物?: 4-[(4_甲基-1-哌嗪基）甲基]-N-[4-甲基-3-[4-(3-吡啶基）-2-嘧啶基]氨 基-苯基]-苯甲酰胺甲磺酸盐，即甲磺酸伊马替尼；其中4-[(4_甲基-1-哌嗪基）甲 基]-N-[4-甲基-3-[4-(3-吡啶基）-2-嘧啶基]氨基-苯基]-苯甲酰胺与甲烷磺酸的摩 尔比为I: I ~ 1. 5,反应温度为室温至120°C，反应时间2 ~ 20 h。
[0007] 步骤（1)的反应中，所用的催化剂为二甲基甲酰胺、吡啶和路易斯酸氯化锌、氯 化锡、氟化硼、三氯化铁、三氯化铝、三溴化铝、三氯化硼和三溴化硼等，其中二甲基甲酰胺 和氯化锌最为常用，而以二甲基甲酰胺的催化效果最佳；所用的非质子溶剂为二氯甲烷、氯 仿、四氯化碳、石油醚、苯、甲苯、氯苯、四氢呋喃、乙酸乙酯等的一种或几种。
[0008] 步骤（2)的反应中，所用的催化剂为二甲胺、二乙胺、三乙胺、吡陡、甲基吡啶、 Ν' N-二甲苯胺、Ν' N-二甲基甲酰胺、Ν' N-二甲基乙酰胺、四丁基溴化铵、甲基三辛基氯化 铵、喹啉、吡咯等有机碱，其中以三乙胺的催化效果最佳；所用的非质子溶剂为丙酮、二氯甲 烷、氯仿、四氯化碳、石油醚、苯、甲苯、氯苯、四氢呋喃、乙酸乙酯等的一种或几种。
[0009] 步骤（3)的反应中，所用的非质子溶剂为丙酮、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、石油 醚、苯、甲苯、氯苯、四氢呋喃、乙酸乙酯等的一种或几种。
[0010] 步骤（4)的反应中，所用的质子溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇等醇 类溶剂的一种或几种。
【附图说明】
[0011] 图1本发明的甲磺酸伊马替尼合成路线图。
【具体实施方式】
[0012] 以下结合具体实例进一步阐述本发明。
[0013] 实施例1 对氯甲基苯甲酰氯的合成：向1000 ml反应瓶中依次加入二氯甲烷400 ml和对氯甲基 苯甲酸100 g，置于冰水浴中搅拌均匀，待温度降至〇°C，开始缓慢滴加草酰氯90 g，滴加过 程中控温至20°C以内；滴毕，加入二甲基甲酰胺4. 8 g，然后缓慢升温至25°C，并保温搅拌 反应6 h;反应结束，控温40°C减压蒸馏，得棕黄色油状液体；向1000 ml反应瓶中继续加入 石油醚200 ml，混合均匀，置于冰盐水浴中降温至-10°C，保温搅拌结晶4 h，结晶完毕，快速 抽滤，滤饼置于真空干燥箱中40°C真空干燥12 h，得到类白色结晶性粉末98.4 g，即为对氯 甲基苯甲酰氯，收率为88. 8%。
[0014] 实施例2 4_氯甲基-N-[4-甲基-3-[4-(3-吡啶基）-2-嘧啶基]氨基-苯基]-苯甲酰胺的合 成：向2000 ml反应瓶中依次加入四氢呋喃850 ml和N-(5-氨基-2-甲基苯基）-4-(3-批 啶基）-2-嘧啶胺70 g，置于冰水浴中搅拌均匀，降温至0°C，缓慢滴加三乙胺45 g，滴毕， 控温至5°C，保温搅拌I h;继续缓慢加入对氯甲基苯甲酰氯50 g，加毕，缓慢升温至25°C， 保温搅拌反应5 h;保温反应结束，抽滤，弃去滤液，将滤饼转移至2000 ml反应瓶中，加水 800 ml，室温搅拌2 h;搅拌结束，抽滤，弃去滤液，将滤饼转移至2000 ml反应瓶中，加入丙 酮500 ml，缓慢加热升温至回流，保温搅拌反应2 h ;反应结束，停止搅拌，自然降温至室温， 快速抽滤，滤饼置于真空干燥箱中60°C真空干燥12 h，得到黄色结晶性粉末98.9 g，即为 4_氯甲基-N-[4-甲基-3-[4-(3-吡啶基）-2-嘧啶基]氨基-苯基]-苯甲酰胺，收率为 91. 2%〇
[0015] 实施例3 伊马替尼的合成：向1000 ml反应瓶中加入N-甲基哌嗪200 ml，缓慢加热升温至65°C， 然后分批次加入4-氯甲基-N-[4-甲基-3-[4-(3-吡啶基）-2-嘧啶基]氨基-苯基]-苯 甲酰胺80 g，加料过程中温度控制至65 ~ 70°C，加毕，保温搅拌3 h;反应结束，关闭加热， 向反应瓶中加入纯化水400 ml,搅拌2 h,静置，自然冷却至室温；抽滤,并用纯化水淋洗滤 饼至滤液无色；将滤饼转移至反应瓶中，加入丙酮400 ml，缓慢加热升温至回流，保温搅拌 反应2 h;反应结束，自然冷却至室温，抽滤，滤饼于60°C条件下真空干燥12 h，得浅黄色至 乳白色结晶性粉末85. 9,即为4-[ (4-甲基-1-哌嗪基）甲基]-N-[4-甲基-3-[4-(3-吡啶 基）-2-嘧啶基]氨基-苯基]-苯甲酰胺，收率为93. 5%。
[0016] 实施例4 甲磺酸伊马替尼的合成：向2000 ml反应瓶中加入异丙醇600 ml和4-[(4_甲基-1-哌 嗪基）甲基]-N-[4-甲基-3-[4-(3-吡啶基）-2-嘧啶基]氨基-苯基]-苯甲酰胺50 g， 室温搅拌I h至均匀，快速滴加甲烷磺酸10 g，滴毕，继续加入异丙醇300 ml，缓慢加热升温 至65°C，保温搅拌3 h;反应结束，缓慢降至室温，关闭搅拌，静置12 h;静置结束，继续搅拌 I h，抽滤，滤饼于60°C条件下真空干燥12 h，得乳白色结晶性粉末54.9 g，即为4-[(4_甲 基-1-哌嗪基）甲基]-N-[4-甲基-3-[4-(3-吡啶基）-2-嘧啶基]氨基-苯基]-苯甲酰 胺甲磺酸盐，即甲磺酸伊马替尼，收率为92. 1%。
[0017] 以上内容是结合具体的实例对本发明所作的进一步详细说明，不能认定本发明的 合成方法只局限于这些说明。在不脱离本发明方法构思的前提下，本发明领域的相关技术 人员还可以做出若干简单的变更替换，都应当视为本发明合成方法的保护范围。
【主权项】
1. 一种甲磺酸伊马替尼的合成方法，其特征在于：在催化剂的作用下，对氯甲基苯甲 酸与乙二酰氯在非质子溶剂中发生反应，生成化合物11: :对氯甲基苯甲酰氯；其中对氯甲基 苯甲酸与酰氯的摩尔比为1:1 ~ 1. 5,反应温度为0 ~ 50°C，反应时间3 ~ 16 h。2. -种甲磺酸伊马替尼的合成方法，其特征在于：在催化剂的作用下，N-(5-氨 基-2-甲基苯基）-4- (3-吡啶基）-2-嘧啶胺与化合物??对氯甲基苯甲酰氯在非质子溶剂中 发生反应，生成化合物廠4-氯甲基-Ν- [4-甲基-3- [4- (3-吡啶基）-2-嘧啶基]氨基-苯 基]-苯甲酰胺；其中Ν-(5-氨基-2-甲基苯基）-4-(3-吡啶基）-2-嘧啶胺与对氯甲基苯 甲酰氯的摩尔比为1:1 ~ 1. 8,反应温度为0 ~ 90°C，反应时间1 ~ 20 h。3. -种甲磺酸伊马替尼的合成方法，其特征在于：化合物Ι? 4-氯甲基-N-[4-甲 基-3-[4-(3-吡啶基）-2-嘧啶基]氨基-苯基]-苯甲酰胺与N-甲基哌嗪在非质子溶剂中 反应，生成化合物伊马替尼，即4- [ (4-甲基-1-哌嗪基）甲基]-N- [4-甲基-3- [4- (3-批 啶基）-2_嘧啶基]氨基-苯基]-苯甲酰胺；其中4-氯甲基-N-[4-甲基-3-[4-(3-吡啶 基）-2_嘧啶基]氨基-苯基]-苯甲酰胺与N-甲基哌嗪的摩尔比为1:1 ~ 10,反应温度 为室温至l〇〇°C，反应时间2 ~ 15 h。4. 一种甲磺酸伊马替尼的合成方法，其特征在于：化合物投4-[(4_甲基-1-哌嗪基） 甲基]-N-[4-甲基-3-[4-(3-吡啶基）-2-嘧啶基]氨基-苯基]-苯甲酰胺与甲烷磺酸在 质子溶剂中直接发生反应，生成目标产物化合物4-[ (4-甲基-1-哌嗪基）甲基]-N-[4-甲 基-3- [4- (3-吡啶基）-2-嘧啶基]氨基-苯基]-苯甲酰胺甲磺酸盐，即甲磺酸伊马替尼， 见下式；其中4-[(4_甲基-1-哌嗪基）甲基]-N-[4-甲基-3-[4-(3-吡啶基）-2-嘧啶基] 氨基-苯基]-苯甲酰胺与甲烷磺酸的摩尔比为1:1 ~ 1.5,反应温度为室温至120°C，反应 时间2 ~ 20 h。5. 根据权利1所述的甲磺酸伊马替尼的合成方法，其特征是：所用的催化剂为二甲基 甲酰胺、吡啶和路易斯酸氯化锌、氯化锡、氟化硼、三氯化铁、三氯化铝、三溴化铝、三氯化硼 和三溴化硼等，其中二甲基甲酰胺和氯化锌最为常用，而以二甲基甲酰胺的催化效果最佳； 所用的非质子溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、石油醚、苯、甲苯、氯苯、四氢呋喃、乙酸乙 酯等的一种或几种。6. 根据权利2所述的甲磺酸伊马替尼的合成方法，其特征是：所用的催化剂为二甲胺、 二乙胺、三乙胺、吡陡、甲基吡啶、Ν' N-二甲苯胺、Ν' N-二甲基甲酰胺、Ν' N-二甲基乙酰胺、 四丁基溴化铵、甲基三辛基氯化铵、喹啉、吡咯等有机碱，其中以三乙胺的催化效果最佳；所 用的非质子溶剂为丙酮、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、石油醚、苯、甲苯、氯苯、四氢呋喃、乙酸 乙酯等的一种或几种。7. 根据权利3所述的甲磺酸伊马替尼的合成方法，其特征是：所用的非质子溶剂为丙 酮、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、石油醚、苯、甲苯、氯苯、四氢呋喃、乙酸乙酯等的一种或几 种。8. 根据权利4所述的甲磺酸伊马替尼的合成方法，其特征是：所用的质子溶剂为甲醇、 乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇等醇类溶剂的一种或几种。
【文档编号】C07C63/70GK105859682SQ201510022641
【公开日】2016年8月17日
【申请日】2015年1月18日
【发明人】杨俊 , 段振晓, 孙方杰, 崔庆, 马瑞清, 何雪玲
【申请人】杨俊