一种制备帕拉米韦中间体的方法
【专利摘要】本发明公开了一种制备帕拉米韦中间体的方法，该方法包括：1)在式C所示的化合物和三乙胺存在下，将(1S,4R)?(?)?甲基?[[(1,1?二甲基乙氧基)羰基]氨基]环戊?2?烯?1?羧酸甲酯和2?乙基?N?羟基丁亚胺酰氯在THF中进行接触反应，反应结束后，向反应液中加入氢氧化钠的水溶液，反应2～3小时，调节pH至5～7，萃取，浓缩，冷乙醇洗涤，得(3aR,4R,6S,6aS)?4?[[(1,1?二甲基乙氧基)羰基]氨基]?3?(1’?乙基丙基)?3a,5,6,6a?四氢?4H?环戊烷[d]?异噁唑?6?羧酸；2)将步骤1)得到的产物溶解于二氯甲烷，然后加入叔丁胺，在5～15℃条件下搅拌反应2小时，浓缩，冷乙醇洗涤，干燥得帕拉米韦中间体；本发明制备帕拉米韦中间体的方法收率高并且大大缩短了反应时间。
【专利说明】
一种制备帕拉米韦中间体的方法
技术领域
[0001] 本发明属于药物合成领域，具体地，涉及一种制备帕拉米韦中间体的方法。
【背景技术】
[0002] 帕拉米韦（Peramivir)，是既扎那米韦和奥司他韦研发成功之后的又一新型神经 氨酸酶(NA)抑制剂类流感病毒药物，该药物于1999年上市，由美国生物晶体药品股份有限 公司研制开发，主要用于成人和儿童的甲型和乙型流感的治疗和预防。
[0003] 帕米拉韦的化学名为（13,23,31?，41?，1'3)-(-)-3-[(1'-乙酰氨基-2'-乙基）丁 基]_4-[[(氨基亚氨基）甲基]氨基]-2-羟基环戊烷-1-羧酸三水合物，化学结构式如下：
[0004]
[0005] 从上述帕拉米韦的分子结构可以看出，分子中多个极性不同的基团，这些基团可 以分别作用于流感病毒经氨基酸酶分子的多个活性位点，阻止病毒表面血凝素和感染细胞 表面唾液酸之间的键的断裂，能够强烈抑制NA的活性，从而阻止病毒从受感染的细胞释放 及穿透细胞膜，降低病毒的凝聚和呼吸道的扩散，进而有效地预防流感和缓解流感症状。
[0006] 目前，本领域技术人员对帕拉米韦的合成方法进行了广泛的研究，例如军事医学 科学院毒性药物研究所的专利CN101367750B，以2-乙基-N-羟基丁亚酰氯为起始原料形成 异噁唑啉环，然后硼氢化钠还原开环形成氨基和羟基，接着进行乙酰基化、与三唑-甲脒反 应得到产物。虽然该方法较和其他现有技术已有较大的改进，但该方法由于步骤多、每步产 率低致使总收率特别低（只有10%左右），特别地，异噁唑啉环的成环反应产率也仅仅有 60 %左右，反应时间还特别长，拖慢了生产节奏，不利于大规模工业化生产。
[0007] 因此，本领域亟需一种反应时间短、并且收率高的帕拉米韦中间体（3aR，4R，6S， 6aS)-4-[[(l，l-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-0--乙基丙基)-3a，5,6,6a-四氢-4H-环戊 烷[d ]-异噁唑-6-羧酸叔丁基胺的制备方法。
【发明内容】
[0008] 本发明的目的在于克服现有的制备帕拉米韦中间体(3aR，4R，6S，6aS)-4-[ [ (I，1 -二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-0--乙基丙基)-3a，5,6,6a-四氢-4H-环戊烷[d]_异噁唑-6-羧酸叔丁基胺的方法产品收率低、反应时间长的缺陷，提供一种适合工业化规模生产并且 收率高、反应时间短的帕拉米韦中间体的制备方法。
[0009] 本发明的发明人在研究中意外发现，将三氮唑氟硼酸盐加入到（lS，4R)-(-)-甲 基-[[(1，1_二甲基乙氧基)羰基]氨基]环戊-2-烯-1-羧酸甲酯、2-乙基-N-羟基丁亚胺酰氯 的反应中，能够大大促进该反应的进行，并且该反应处理简单，反应收率大大提高，同时也 缩短了反应时间。这是由于式I所示的化合物三氮唑氟硼酸盐能够与反应底物中的烯双键 通过分子间作用力结合，结合后形成的过渡态，特别利于O等原子对烯碳原子的亲核，由此 提高反应的收率，另外，由于2-乙基-N-羟基丁亚胺酰氯以及无机碱在有机溶剂中溶解性不 佳，式I所示的化合物还起到相转移催化剂的作用，大大提高了反应的效率。
[0010]为了实现上述目的，本发明提供一种制备帕拉米韦中间体的方法，该方法包括以 下步骤：1)在式C所示的化合物和三乙胺存在下，将（lS，4R)-(-)-甲基-[[(1，1_二甲基乙氧 基)羰基]氨基]环戊-2-烯-1-羧酸甲酯和2-乙基-N-羟基丁亚胺酰氯在THF中进行接触反 应，反应结束后，向反应液中加入氢氧化钠的水溶液，反应2~3小时，调节pH至5~7，有机溶 剂萃取，浓缩，冷乙醇洗涤，得(3 &1?，41?，65,6&5)-4-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-0- -乙基丙基)-3a，5，6，6a-四氢-4H-环戊烷[d ]-异噁唑-6-羧酸；
[0011] 2)将步骤1)得到的（3&1?，41?，65,6&5)-4-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3- 0--乙基丙基)-3a，5,6,6a-四氢-4H-环戊烷[d]-异噁唑-6-羧酸溶解于二氯甲烷，然后加 入叔丁胺，在5~15°C条件下搅拌反应2小时，浓缩，冷乙醇洗涤，干燥得(3&1?，41?，63,6 &5)-4-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-(1'-乙基丙基)-3&，5,6,6 &-四氢-纽-环戊烷[(1]-异噁唑-6-羧酸叔T某胺：
[0012]
〇
[0013] 优选情况下，步骤1)中接触反应的过程包括：将式C所示的化合物、三乙胺、（1S， 4R)-(-)_甲基-[[(1，1_二甲基乙氧基)羰基]氨基]环戊-2-烯-1-羧酸甲酯加入THF中，然后 滴加2-乙基-N-羟基丁亚胺酰氯的THF溶液。
[0014] 在本发明中，式C所示的化合物可以根据现有技术进行制备或者商购得到，相关现 有技术例如J · Am· Chem· Soc · 2004，126 14370、Angew· Chem· Int · Ed ·，2004，43，6205等。 [0015] 优选情况下，以2-乙基-N-羟基丁亚胺酰氯的量计，滴加 2-乙基-N-羟基丁亚胺酰 氯的THF溶液的速度为0.1~0.5g/s。
[0016] 在本发明中，为了促进反应方向向帕拉米韦中间体的方向进行，优选情况下，（IS， 4R)-(-)_甲基-[[(1，1_二甲基乙氧基)羰基]氨基]环戊-2-烯-1-羧酸甲酯与2-乙基-N-羟 基丁亚胺酰氯、式C所示的化合物、三乙胺的摩尔比为1:3~5:0.4~0.7:2.5~5。
[0017] 优选情况下，（lS，4R)-(-)-甲基-[[(1，1_二甲基乙氧基)羰基]氨基]环戊-2-烯_ 1-羧酸甲酯与2-乙基-N-羟基丁亚胺酰氯式、式C所示的化合物、三乙胺的摩尔比为1:3.5~ 4:0.45~0.55:3~4。
[0018] 优选情况下，所述接触反应的温度为35-55Γ。进一步优选情况下，所述接触反应 的温度为40~45 °C。
[0019] 在步骤2)中，所述加入叔丁胺的量并没有特别的限定，只要使得将步骤1)得到的 (3&1?，41?，63,6 &3)-4-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-(1'-乙基丙基)-3&，5,6,6 &-四 氢-4H-环戊烷[d]-异噁唑-6-羧酸完全成叔丁胺盐即可，例如，所述叔丁胺盐的投入量为 (lS，4R)-(-)_甲基-[[(1，1_二甲基乙氧基)羰基]氨基]环戊-2-烯-1-羧酸甲酯的2~5倍 (摩尔量）。
[0020] 在本发明中，反应中所用溶剂的量并没有特别的限定，可以根据需要自主选择。本 发明所指的室温是指25°C±5°C。本发明使用冷乙醇进行洗涤保证了产品的纯度，同时不至 于产品损失过多，冷乙醇可以为O-HTC的乙醇。
[0021] 在本发明中，可以采用本领域常规的方法对反应进行监测跟踪，例如TLC、LCMS、 GCMS等，反应完毕指TLC监测到不过量原料已消失或者LCMS、GCMS中不过量原料剩余小于 2%〇
[0022]采用本发明提供的制备帕拉米韦中间体(3aR，4R，6S，6aS)-4-[[(I，1 -二甲基乙氧 基)羰基]氨基]-3_0--乙基丙基)-3a，5,6,6a-四氢-4H-环戊烷[d]-异噁唑-6-羧酸叔丁基 胺的方法，操作步骤简单，收率更高，并且反应时间也大大缩短。
[0023] 本发明的其它特征和优点将在随后的【具体实施方式】部分予以详细说明。
【具体实施方式】
[0024] 下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。但这些实施例仅限于说明本发明而不 是对本发明的保护范围的进一步限定。
[0025] 实施例1
[0026] -种帕拉米韦中间体的制备方法，包括以下步骤：
[0027] 1)将（lS，4R)-(-)_甲基-[[(1，1_二甲基乙氧基)羰基]氨基]环戊-2-烯-1-羧酸甲 酯24.1g (IOOmmo 1)、式C所示的化合物和三乙胺加入到THF的烧瓶中，然后滴入2-乙基-N-羟 基丁亚胺酰氯的THF溶液40°C进行接触反应1.5小时，反应结束后，向反应液中加入氢氧化 钠的水溶液，反应2小时，调节pH至6，有机溶剂萃取，浓缩，冷乙醇洗涤，得（3aR，4R，6S， 6aS)-4-[[(l，l-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-0--乙基丙基)-3a，5,6,6a-四氢-4H-环戊 烷[d]_异噁唑-6-羧酸；以2-乙基-N-羟基丁亚胺酰氯的量计，滴加2-乙基-N-羟基丁亚胺酰 氯的THF溶液的速度为0.4g/s;(lS，4R)-(-)-甲基-[[(1，1_二甲基乙氧基）羰基]氨基]环 戊-2-烯-1-羧酸甲酯与2-乙基-N-羟基丁亚胺酰氯、式C所示的化合物、三乙胺的摩尔比为 1：3.5：0.55：4〇
[0028] 2)将步骤1)得到的（3&1?，41?，65,6&5)-4-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-0--乙基丙基)-3a，5,6,6a-四氢-4H-环戊烷[d]-异噁唑-6-羧酸溶解于二氯甲烷，然后加 入叔丁胺（250mmol)，在5°C条件下搅拌反应2小时，浓缩，冷乙醇洗涤，干燥得(3aR，4R，6S， 6aS)-4-[[(l，l-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-0--乙基丙基)-3a，5,6,6a-四氢-4H-环戊 烷[d]-异噁唑-6-羧酸叔丁基胺37.8g，收率为91.5%，纯度99.10% (HPLC面积归一法）。
[0029]
[0030] 实施例2
[0031 ] -种帕拉米韦中间体的制备方法，包括以下步骤：
[0032] 1)将（lS，4R)-(-)_甲基-[[(1，1_二甲基乙氧基)羰基]氨基]环戊-2-烯-1-羧酸甲 酯24.1g (IOOmmo 1)、式C所示的化合物和三乙胺加入到THF的烧瓶中，然后滴入2-乙基-N-羟 基丁亚胺酰氯的THF溶液45°C进行接触反应2小时，反应结束后，向反应液中加入氢氧化钠 的水溶液，反应2小时，调节pH至5，有机溶剂萃取，浓缩，冷乙醇洗涤4#(3aR，4R，6S，6aS)_ 4-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-(1'-乙基丙基)-3&，5,6,6&-四氢-纽-环戊烷[(1]-异噁唑-6-羧酸；以2-乙基-N-羟基丁亚胺酰氯的量计，滴加2-乙基-N-羟基丁亚胺酰氯的 THF溶液的速度为0.3g/S;(lS，4R)-(-)-甲基-[[(l，l-二甲基乙氧基)羰基]氨基]环戊-2-烯-1-羧酸甲酯与2-乙基-N-羟基丁亚胺酰氯、式C所示的化合物、三乙胺的摩尔比为l :3.5: 0.45：4〇
[0033] 2)将步骤1)得到的（3&1?，41?，65,6&5)-4-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3- 0--乙基丙基)-3a，5,6,6a-四氢-4H-环戊烷[d]-异噁唑-6-羧酸溶解于二氯甲烷，然后加 入叔丁胺(250mmol)，在HTC条件下搅拌反应2小时，浓缩，冷乙醇洗涤，干燥得(3aR，4R，6S， 6aS)-4-[[(l，l-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-0--乙基丙基)-3a，5,6,6a-四氢-4H-环戊 烷[d]-异噁唑-6-羧酸叔丁基胺37.6g，收率为90.8%，纯度98.89% (HPLC面积归一法）。 [0034] 实施例3
[0035] -种帕拉米韦中间体的制备方法，包括以下步骤：
[0036] 1)将（lS，4R)-(-)_甲基-[[(1，1_二甲基乙氧基)羰基]氨基]环戊-2-烯-1-羧酸甲 酯24.1g (IOOmmo 1)、式C所示的化合物和三乙胺加入到THF的烧瓶中，然后滴入2-乙基-N-羟 基丁亚胺酰氯的THF溶液40°C进行接触反应1.5小时，反应结束后，向反应液中加入氢氧化 钠的水溶液，反应2小时，调节pH至6，有机溶剂萃取，浓缩，冷乙醇洗涤，得（3aR，4R，6S， 6aS)-4-[[(l，l-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-0--乙基丙基)-3a，5,6,6a-四氢-4H-环戊 烷[d]_异噁唑-6-羧酸；以2-乙基-N-羟基丁亚胺酰氯的量计，滴加2-乙基-N-羟基丁亚胺酰 氯的THF溶液的速度为0.4g/s;(lS，4R)-(-)-甲基-[[(1，1_二甲基乙氧基）羰基]氨基]环 戊-2-烯-1-羧酸甲酯与2-乙基-N-羟基丁亚胺酰氯、式C所示的化合物、三乙胺的摩尔比为 1 ： 4 ： 0.5 ： 4 〇
[0037] 2)将步骤1)得到的（3&1?，41?，65,6&5)-4-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3- 0--乙基丙基)-3a，5,6,6a-四氢-4H-环戊烷[d]-异噁唑-6-羧酸溶解于二氯甲烷，然后加 入叔丁胺（250mmol)，在5°C条件下搅拌反应2小时，浓缩，冷乙醇洗涤，干燥得(3aR，4R，6S， 6aS)-4-[[(l，l-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-0--乙基丙基)-3a，5,6,6a-四氢-4H-环戊 烷[d]-异噁唑-6-羧酸叔丁基胺37.3g，收率为90.3%，纯度99.20% (HPLC面积归一法）。
[0038] 实施例4
[0039] 一种帕拉米韦中间体的制备方法，包括以下步骤：
[0040] 1)将（lS，4R)-(-)_甲基-[[(1，1_二甲基乙氧基)羰基]氨基]环戊-2-烯-1-羧酸甲 酯24.1g (IOOmmo 1)、式C所示的化合物和三乙胺加入到THF的烧瓶中，然后滴入2-乙基-N-羟 基丁亚胺酰氯的THF溶液55°C进行接触反应2.5小时，反应结束后，向反应液中加入氢氧化 钠的水溶液，反应3小时，调节pH至7，有机溶剂萃取，浓缩，冷乙醇洗涤，得（3aR，4R，6S， 6aS)-4-[[(l，l-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-0--乙基丙基)-3a，5,6,6a-四氢-4H-环戊 烷[d]_异噁唑-6-羧酸；以2-乙基-N-羟基丁亚胺酰氯的量计，滴加2-乙基-N-羟基丁亚胺酰 氯的THF溶液的速度为0.1g/s;(lS，4R)-(-)-甲基-[[(1，1_二甲基乙氧基）羰基]氨基]环 戊-2-烯-1-羧酸甲酯与2-乙基-N-羟基丁亚胺酰氯、式C所示的化合物、三乙胺的摩尔比为 1:5:0.4:2.5〇
[0041 ] 2)将步骤1)得到的（3&1?，41?，65,6&5)-4-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3- 0--乙基丙基)-3a，5,6,6a-四氢-4H-环戊烷[d]_异噁唑-6-羧酸溶解于二氯甲烷，然后加 入叔丁胺(250mmol)，在15°C条件下搅拌反应2小时，浓缩，冷乙醇洗涤，干燥得(3aR，4R，6S， 6aS)-4-[[(l，l-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-0--乙基丙基)-3a，5,6,6a-四氢-4H-环戊 烷[d]-异噁唑-6-羧酸叔丁基胺36. Ig，收率为87.4%，纯度98.74% (HPLC面积归一法）。
[0042] 实施例5
[0043] -种帕拉米韦中间体的制备方法，包括以下步骤：
[0044] 1)将（lS，4R)-(-)_甲基-[[(1，1_二甲基乙氧基)羰基]氨基]环戊-2-烯-1-羧酸甲 酯24.1g (IOOmmo 1)、式C所示的化合物和三乙胺加入到THF的烧瓶中，然后滴入2-乙基-N-羟 基丁亚胺酰氯的THF溶液35°C进行接触反应3小时，反应结束后，向反应液中加入氢氧化钠 的水溶液，反应2.5小时，调节pH至7，有机溶剂萃取，浓缩，冷乙醇洗涤，得（3aR，4R，6S， 6aS)-4-[[(l，l-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-0--乙基丙基)-3a，5,6,6a-四氢-4H-环戊 烷[d]_异噁唑-6-羧酸；以2-乙基-N-羟基丁亚胺酰氯的量计，滴加2-乙基-N-羟基丁亚胺酰 氯的THF溶液的速度为0.2g/s;(lS，4R)-(-)-甲基-[[(1，1_二甲基乙氧基）羰基]氨基]环 戊-2-烯-1-羧酸甲酯与2-乙基-N-羟基丁亚胺酰氯、式C所示的化合物、三乙胺的摩尔比为 1 ： 3 ： 0.7 ： 4 〇
[0045] 2)将步骤1)得到的（3&1?，41?，65,6&5)-4-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3- 0--乙基丙基)-3a，5,6,6a-四氢-4H-环戊烷[d]-异噁唑-6-羧酸溶解于二氯甲烷，然后加 入叔丁胺(250mmol)，在HTC条件下搅拌反应2小时，浓缩，冷乙醇洗涤，干燥得(3aR，4R，6S， 6aS)-4-[[(l，l-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-0--乙基丙基)-3a，5,6,6a-四氢-4H-环戊 烷[d]-异噁唑-6-羧酸叔丁基胺35. Ig，收率为84.9%，纯度99.44% (HPLC面积归一法）。
[0046] 实施例6
[0047]如实施例1中的帕拉米韦的制备方法，所不同的是，步骤1)中，2-乙基-N-羟基丁亚 胺酰氯的滴加速度为1.5g/s，最后得(3&1?，41?，65,6&5)-4-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨 基]-3-( Γ -乙基丙基)-3a，5，6，6a-四氢-4H-环戊烷[d]-异噁唑-6-羧酸叔丁基胺31.9g，收 率为77.2%，纯度99.61 % (HPLC面积归一法）。
[0048] 实施例7
[0049]如实施例1中的帕拉米韦的制备方法，所不同的是，步骤1)中，2-乙基-N-羟基丁亚 胺酰氯为一次性加入，最后得(3&1?，41?，63,633)-4-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-0- -乙基丙基)-3a，5，6，6a-四氢-4H-环戊烷[d]-异噁唑-6-羧酸叔丁基胺31.8g，收率为 76 · 9%，纯度98 · 54% (HPLC面积归一法）。
[0050] 对比例1
[0051] 如实施例1中的帕拉米韦的制备方法，所不同的是，不使用式I所示的化合物，接触 反应时间为8小时，最后得(3&1?，41?，63,633)-4-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-(1'-乙基丙基）-3a，5,6,6a-四氢-4H-环戊烷[d]-异噁唑-6-羧酸叔丁基胺18.1g，收率为 43.8 %，纯度95.47 % (HPLC面积归一法）。
[0052] 以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中 的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这 些简单变型均属于本发明的保护范围。
[0053]另外需要说明的是，在上述【具体实施方式】中所描述的各个具体技术特征，在不矛 盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可 能的组合方式不再另行说明。此外，本发明的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组 合，只要其不违背本发明的思想，其同样应当视为本发明所公开的内容。
【主权项】
1. 一种制备帕拉米韦中间体的方法，其特征在于，该方法包括： 1) 在式C所示的化合物和三乙胺存在下，将（lS，4R)-(-)_甲基-[[(1，1_二甲基乙氧基） 羰基]氨基]环戊-2-烯-1-羧酸甲酯和2-乙基-N-羟基丁亚胺酰氯在THF中进行接触反应，反 应结束后，向反应液中加入氢氧化钠的水溶液，反应2~3小时，调节pH至5~7，有机溶剂萃 取，浓缩，冷乙醇洗涤，得(3 &1?，41?，65,6&5)-4-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-(1'-乙基丙基)_3a，5，6，6a-四氢-4H-环戊烷[d ]-异噁唑-6-羧酸； 2) 将步骤1)得到的（3&1?，41?，65,6&5)-4-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-(1'-乙 基丙基)-3a，5,6,6a-四氢-4H-环戊烷[d]-异噁唑-6-羧酸溶解于二氯甲烷，然后加入叔丁 胺，在5~15 °C条件下搅拌反应2小时，浓缩，冷乙醇洗涤，干燥得(3aR，4R，6S，6aS) -4- [ [ (1， 1- 二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-0--乙基丙基)-3a，5,6,6a-四氢-4H-环戊烷[d]_异噁唑-6_羧酸叔丁基胺；2. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1)中接触反应的过程包括:将式C所示 的化合物、三乙胺、（lS，4R)-(-)_甲基-[[(1，1_二甲基乙氧基)羰基]氨基]环戊-2-烯-1-羧 酸甲酯加入THF中，然后滴加2-乙基-N-羟基丁亚胺酰氯的THF溶液。3. 根据权利要求2所述的方法，其特征在于，以2-乙基-N-羟基丁亚胺酰氯的量计，滴加 2- 乙基-N-羟基丁亚胺酰氯的THF溶液的速度为0.1~0.5g/s。4. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，（lS，4R)-(-)_甲基-[[(1，1_二甲基乙氧 基)羰基]氨基]环戊-2-烯-1-羧酸甲酯与2-乙基-N-羟基丁亚胺酰氯、式C所示的化合物、三 乙胺的摩尔比为1:3~5:0.4~0.7:2.5~5。5. 根据权利要求4所述的方法，其特征在于，（lS，4R)-(-)_甲基-[[(1，1_二甲基乙氧 基)羰基]氨基]环戊-2-烯-1-羧酸甲酯与2-乙基-N-羟基丁亚胺酰氯式、式C所示的化合物、 三乙胺的摩尔比为1:3.5~4:0.45~0.55:3~4。6. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述接触反应的温度为35-55 °C。7. 根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述接触反应的温度为40~45 °C。
【文档编号】C07D261/20GK105859648SQ201610293430
【公开日】2016年8月17日
【申请日】2016年5月5日
【发明人】陈令浩
【申请人】青岛辰达生物科技有限公司