二氟亚甲基菲啶衍生物及其制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种二氟亚甲基菲啶衍生物及其制备方法，该化合物的结构为：其中，R1为?H、?CH3、?CF3；R2为?H、?CH3、?COCH3。本发明实现了在银促进的条件下，三甲基硅基二氟乙酸乙酯脱三甲基硅基去后与二芳基异腈发生关环，完成了含二氟亚甲基菲啶杂环类化合物的合成。
【专利说明】
二氟亚甲基菲啶衍生物及其制备方法
技术领域
[0001 ]本发明涉及一种二氟亚甲基菲啶衍生物及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 菲啶是一类重要的氮杂稠环类杂环化合物。其分子结构为平面结构，具有芳香性。 此类衍生物由于其较大的共辄体系，具有较好的光电特性，经常用于光电材料中，同时还具 有生物活性。比如，白屈菜红碱(Chelerythrine)具有抗细胞毒素、抗菌、清热解毒等特性。 两面针碱(Nitidine)及花椒宁碱(Fagaronine)具有抗癌活性。它们都属于含菲啶分子骨架 的生物碱。因此，探索菲啶化合物的高效选择性合成方法在医药化学和材料科学领域中具 有重要意义。氟原子具有比较特殊的性质。在有机物分子中引入氟原子会显著改变分子的 极性、偶极矩和亲脂性等，在化学性质和生物活性上有较大地改变。利用这些特殊性质，含 氟化合物被广泛应用于生物、医药、材料等方面，并且取得了丰硕的成果。
[0003] 三甲基硅基二氟乙酸乙酯易制备，储备和操作。近年来，二氟亚甲基化反应得到了 快速的发展，并通过使用二氟乙酸乙酯类化合物实现分子结构的多样性。在二氟乙酸乙酯 类化合物中，二氟亚甲基官能团可以作为氢键的供体和氧原子的等电子体，同样可以作为 环醇和糖类体系中的CHOH的连接基团，在新型抗癌活性药物的发现和发展过程中，这一连 接基团能很好地抑制生物降解和分解。到目前为止，尚未见有银促进的使用三甲基硅基二 氟乙酸乙酯的二氟乙酸酯化/环化的报道。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的之一在于提供一种二氟亚甲基菲啶衍生物。
[0005] 本发明的目的之二在于提供该衍生物的制备方法，该方法实现了在银促进的条件 下使用二芳基异腈与三甲基硅基二氟乙酸乙酯关环合成含氟菲啶类衍生物的方法。
[0006] 为达上述目的，本发明采用了以下的反应方程式：
其中，Ri 为-H、-CH3、-CF3; R2 为-H、-CH3、-C0CH3; 根据上述反应原理，本发明采用如下技术方案： 一种二氟亚甲基菲啶衍生物，其特征在于该衍生物的结构为：
其中，Ri 为-H、-CH3 或-CF3; R2 为-H、-CH3 或-COCH3 〇
[0007] 一种制备上述的二氟亚甲基菲啶衍生物的方法，其特征在于该方法具有如下步 骤:将二芳基异腈和三甲基硅基二氟乙酸乙酯溶于溶剂中，再加入催化剂、氧化剂以及碱， 在室温下反应24-36小时，反应结束后，去除溶剂，经纯化得到含氟菲啶类化合物;所述的二 芳基苯异腈、三甲基硅基二氟乙酸乙酯、催化剂、氧化剂以及碱的摩尔比为：（1~2):(1~5): (2.5~5):(1~2) :(0.5~3.0)，所述的催化剂为碳酸银、三氟磺酸银、醋酸银或硝酸银;所述的 氧化剂为过硫酸铵、醋酸碘苯或三氟醋酸碘苯;所述的碱性物质为氢氧化钠、碳酸钾、碳酸 钠或碳酸氢钾;所述的溶剂为二甲亚砜、N，N-二甲酰胺、1，4_二氧六烷或三氯甲烷;所述的 二芳基异腈的结构为
：所述的三甲基硅基二氟乙酸乙酯的结构为：
[0008] 本发明将各种二芳基异腈与三甲基硅基二氟乙酸乙酯在碳酸银催化下，以M-二 氧六烷作溶剂，醋酸碘苯为氧化剂，碳酸钾为碱，采用一锅法合成了一系列含二氟亚甲基的 菲啶衍生物。此方法具有反应条件温和、操作方便、底物适用性广等特点。
【具体实施方式】
[0009] 实施例一： 制备二氟(8-甲基菲啶-6-)乙酸乙酯采用如下步骤:在50毫升反应瓶中依次加入3.45 克碳酸银，3.22克醋酸碘苯，2.07克碳酸钾，1.23克醋酸钠，0.97克2-异氰基-4 甲基-1， Γ-联苯，氮气保护，然后加入4.91克三甲基硅基二氟乙酸乙酯和25毫升1，4_二氧六环，在 室温下搅拌24小时，反应结束后除去溶剂，用硅胶柱层析分离，洗脱剂为20:1的石油醚和乙 酸乙酯混合溶剂，得到淡棕色固体0.83克，收率52.7%。
[0010] 二氟(8-甲基菲啶-6-)乙酸乙酯，其特征在于该化合物的结构为：
分子式:C18H15F2NO2 中文命名：二氟(8-甲基菲啶-6-)乙酸乙酯 英文命名：Difluor〇-(8-methyl-phenanthridin_6-yl )_acetic acid ethyl ester 分子量:315 外观:淡棕色固体 红外光谱（采用Perkin-Elmer983G红外光谱仪，KBr压片法）：01^2986,2916,1768， 1449，1374，1291，1152，1097，776，738。
[0011] 核磁共振氢谱（500 MHz, CDCl3) :δ 8.55 - 8.45 (m，2H), 8.35 - 8.27 (m， 1H), 8.15 - 8.04 (m, 1H), 7.73 - 7.69 (m, 2H), 7.68 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 4.61 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.61 (s, 3H), 1.52 (t, J = 7.1 Hz, 3H)〇
[0012] 核磁共振氟谱（471ΜΗζ，ΟΧη3):δ -98.83 (s，2F)。
[0013] 核磁共振碳谱（126MHz, CDCl3) :δ 163.80 (t, J = 30.8 Hz), 149.80 (t, J = 28.9 Hz), 141.40, 137.98, 132.99, 131.73, 130.72, 128.77, 128.50, 125.47 (t, J = 4.6 Hz), 124.90, 122.44, 122.32, 121.85, 116.00 (t, J = 254.0 Hz), 62.98, 21.90， 14.13。
[0014] 高分辨质谱（高分辨气质联用仪Premier CAB088):理论值：315.1109;实测值： 315.Illlo
[0015] 实施例二： 制备（8-乙酰基菲啶-6-)二氟乙酸乙酯采用如下步骤：在50毫升反应瓶中依次加入 3.45克碳酸银，3.22克醋酸碘苯，2.07克碳酸钾，1.23克醋酸钠，1. 11克2-异氰基-4 乙酰 基-1，Γ-联苯，氮气保护，然后加入4.91克三甲基硅基二氟乙酸乙酯和25毫升1，4_二氧六 环，在室温下搅拌24小时，反应结束后除去溶剂，用硅胶柱层析分离，洗脱剂为5:1的石油醚 和乙酸乙酯混合溶剂，得到淡黄色固体0.88克，收率51.2%。
[0016] (8-乙酰基菲啶-6-)二氟乙酸乙酯，其特征在于该化合物的结构为：
分子式:C19H15F2NO3 中文命名：（8-乙酰基菲啶-6-)二氟乙酸乙酯 英文命名：（8-Acetyl-phenanthridin_6-yl )-difluoro_acetic acid ethyl ester 分子量:343 外观:淡黄色固体 红外光谱（采用Perkin-Elmer983G红外光谱仪，KBr压片法）：cm-4990，2927，2859， 1771，1683，1615，1404,1361，1298，1256,1148，1095，770,739。
[0017] 核磁共振氢谱（500 MHz, CDCl3)j 9.05 (d，J = 1.9 Hz, 1H)，8.63 (d，J =8.7 Hz, 1H), 8.51 (dd, J = 7.5, 2.1 Hz, 1H), 8.38 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 8.11 - 8.04 (m, 1H), 7.81 - 7.71 (m, 2H), 4.58 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.76 (s, 3H), 1.49 (t, J = 7.1 Hz, 3H). 核磁共振氟谱(471MHz ,CDCl3) :δ -98.08 (s, 2F) 核磁共振碳谱（126MHz, CDCl3) :δ 196.99, 163.30 (t, J = 30.8 Hz), 150.46 (t, J = 28.8 Hz), 142.45, 136.68, 135.73, 130.92, 130.24, 129.45, 129.37, 127.40 (t, J = 5.0 Hz), 124.05, 123.09, 122.65, 121.73, 115.59 (t, J = 254.3 Hz), 63.21, 26.62， 14.11。
[0018] 高分辨质谱（高分辨气质联用仪Premier CAB088):理论值：343.1045 ;实测值： 343.1040。
[0019] 实施例三： 制备(2,8_二甲基菲啶-6-)二氟乙酸乙酯采用如下步骤:在50毫升反应瓶中依次加入 3.45克碳酸银，3.22克醋酸碘苯，2.07克碳酸钾，1.23克醋酸钠，1.03克2-异氰基-2，8-二甲 基-1，Γ-联苯，氮气保护，然后加入4.91克三甲基硅基二氟乙酸乙酯和25毫升1，4_二氧六 环，在室温下搅拌24小时，反应结束后除去溶剂，用硅胶柱层析分离，洗脱剂为20:1的石油 醚和乙酸乙酯混合溶剂，得到淡黄色固体0.65克，收率39.6%。
[0020] (2,8_二甲基菲啶-6-)二氟乙酸乙酯，其特征在于该化合物的结构为： 分子式:C19H17F2NO2
中文命名：（2,8_二甲基菲啶-6-)二氟乙酸乙酯 英文命名：（2，8-Dimethyl-phenanthridin_6-yl )-difluoro_acetic acid ethyl ester 分子量:329 外观:淡黄色固体 红外光谱（采用Perkin-Elmer983G红外光谱仪，KBr压片法）：01^2923,1715,1425， 1362,1222,902,530〇
[0021] 核磁共振氢谱（500 MHz, CDCl3) :δ 8.42 (d，J = 8.5 Hz, 1H), 8.26 (s， 1H), 8.21 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 4.58 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 1.49 (t, J = 7.2 Hz, 3H)〇
[0022] 核磁共振氟谱(471MHz,CDCl3)j -98.71 (s, 2F)。
[0023] 核磁共振碳谱（126MHz, CDCl3)j 163.89 (t, J = 30.9 Hz), 148.78 (t, J = 29.1 Hz), 139.73, 138.94, 137.73, 132.69, 131.39, 130.39, 130.22, 125.33 (t, J = 4.6 Hz), 124.72, 122.50, 122.24, 121.41, 116.14 (t, J = 253.7 Hz), 62.92, 22.11, 21.87, 14.13. 高分辨质谱（高分辨气质联用仪Premier CAB088):理论值：329.1237;实测值： 329.1239。
[0024] 实施例四： 制备二氟-(2-三氟甲基菲啶-6-)乙酸乙酯采用如下步骤:在50毫升反应瓶中依次加入 3.45克碳酸银，3.22克醋酸碘苯，2.07克碳酸钾，1.23克醋酸钠，1.27克2-异氰基-5-三氟甲 基-1，Γ-联苯，氮气保护，然后加入4.91克三甲基硅基二氟乙酸乙酯和25毫升1，4_二氧六 环，在室温下搅拌24小时，反应结束后除去溶剂，用硅胶柱层析分离，洗脱剂为50:1的石油 醚和乙酸乙酯混合溶剂，得到红棕色固体0.51克，收率28.1%。
[0025]二氟-(2-三氟甲基菲啶-6-)乙酸乙酯，其特征在于该化合物的结构为：
分子式:C19H12F5N02 中文命名：二氟-(2-三氟甲基菲啶-6-)乙酸乙酯 英文命名：Difluoro-(2-trifluoromethyl-phenanthridin_6-yl)-acetic acid ethyl ester 分子量:369 外观:红棕色固体 红外光谱（采用Perkin-Elmer983G红外光谱仪，KBr压片法）：01^2996,2949,1762， 1430，1368，1306，1175，1124，1016，766，741。
[0026] 核磁共振氢谱（500 MHz, CDCl3) :δ 8.89 (s，1H)，8.75 (d，J = 8.3 Hz, 1H), 8.63 (dd, J = 6.4, 4.2 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.01 (ddd, J = 8.3, 7.0, 1.2 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 8.6, 1.9 Hz, 1H), 7.87 (ddd, J = 8.3, 7.1， 1.2 Hz, 1H), 4.60 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.50 (t, J = 7.1 Hz, 4H)〇
[0027] 核磁共振氟谱(471ΜΗζ，ΟΧη3):δ -62.08 (s，3F)，-98.95 (s，2F)。
[0028] 核磁共振碳谱（126MHz, CDCl3) :δ 163.30 (t, J = 30.7 Hz), 152.38 (t, J = 29.3 Hz), 143.07 , 133.59 , 132.01 , 131.77 , 130.48 (q, J = 32.7 Hz), 129.15 ,128.83 , 126.59 (t, J = 4.9 Hz), 125.03 (q, J = 3.4 Hz), 124.55 , 124.01 (q, J = 272.7 Hz), 122.55 , 119.91 (q, J = 4.3 Hz), 115.42 (t, J = 254.6 Hz), 63.18 , 14.08。
[0029] 高分辨质谱（高分辨气质联用仪Premier CAB088):理论值：369.0821;实测值： 369.0818。
[0030]应用前景：菲啶是一类重要的氮杂稠环类杂环化合物，具有菲啶骨架的化合物往 往具有特殊的生理活性，如：白屈菜红碱(Chelerythrine)具有抗细胞毒素、抗菌、清热解毒 等特性。两面针碱(Nitidine)及花椒宁碱(Fagaronine)具有抗癌活性。本发明中的化合物 实现了在含菲啶分子骨架的生物碱上引入含氟基团，将显著改变分子的极性、偶极矩和亲 脂性等，使该类含氟菲啶化合物在化学性质和生物活性上有较大地改变。该类含氟菲啶化 合物将广泛应用于含氟新药、含氟材料的开发。
【主权项】
1. 一种二氟亚甲基菲啶衍生物，其特征在于该衍生物的结构为：其中，Ri 为-H、-CH3 或-CF3; R2 为-H、-CH3 或-C0CH3。2. -种制备根据权利要求1所述的二氟亚甲基菲啶衍生物的方法，其特征在于该方法 具有如下步骤:将二芳基异腈和三甲基硅基二氟乙酸乙酯溶于溶剂中，再加入催化剂、氧化 剂以及碱，在室温下反应24-36小时，反应结束后，去除溶剂，经纯化得到含氟菲啶类化合 物;所述的二芳基苯异腈、三甲基硅基二氟乙酸乙酯、催化剂、氧化剂以及碱的摩尔比为：（1 ~2) : (1~5) : (2.5~5) : (1~2) : (0.5~3.0)，所述的催化剂为碳酸银、三氟磺酸银、醋酸银或硝 酸银;所述的氧化剂为过硫酸铵、醋酸碘苯或三氟醋酸碘苯;所述的碱性物质为氢氧化钠、 碳酸钾、碳酸钠或碳酸氢钾;所述的溶剂为二甲亚砜、N，N-二甲酰胺、1，4_二氧六烷或三氯 甲烷;所述的二芳基异腈的结构为：；所述的三甲基硅基二氟乙酸乙酯的结 构为
【文档编号】C07D221/12GK105859621SQ201610315272
【公开日】2016年8月17日
【申请日】2016年5月14日
【发明人】万文, 徐骁晨, 麻国斌, 蒋海珍, 郝健
【申请人】上海大学