一种索拉菲尼的制备方法
【专利摘要】本发明涉及索拉菲尼制备技术领域，特别涉及一种索拉菲尼的制备方法：以4-氯-3-三氟甲基苯胺、对氨基苯酚与三光气发生亲核取代反应得到化合物Ⅳ；以4-氯-2-吡啶甲醛与甲胺醇溶液反应发生希夫碱反应得到化合物Ⅵ；化合物Ⅳ和化合物Ⅵ在碱及相转移催化剂作用下反应得到索拉菲尼。本发明的制备索拉菲尼的方法，路线大为缩短，仅有三步，简化了操作工艺，反应条件较为温和，后处理简便易行，更适合工业化生产要求，不仅节省生产时间和劳动成本，而且降低了生产成本，大幅度提高了反应的收率，本路线总收率达到60%以上。
【专利说明】
一种索拉菲尼的制备方法
技术领域
[0001] 本发明涉及一种药物的制备技术，具体涉及一种新型抗肿瘤药索拉菲尼 (Sorafenib)的制备方法。
[0002]
【背景技术】
[0003] 索拉菲尼（Sorafenib),商品名为Nexavar(多吉美)，由拜耳/Onyx公司联合开发， 2005年12月20日获得FDA批准上市用于治疗对标准疗法没有响应或不能耐受之胃肠道基 质肿瘤和转移性肾细胞癌；2006年9月，多吉美第一个经过了中国国家食品药品监督管理 局批准，用于不可手术的晚期肾细胞癌患者的治疗，并于2006年11月正式上市；2008年 6月，SFDA批准索拉菲尼用于治疗无法手术或远处转移的原发肝细胞癌，2008年7月正式 上市。索拉菲尼化学名称为4-[4-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基）-酰脲]-苯氧基]-吡 啶-2-羧酸甲胺，CAS号：284461-73-0。结构式如I所示： (I)
索拉非尼是一种可口服的新颖靶向治疗药物，是第一种口服的多激酶抑制剂，能靶向 作用于肿瘤细胞和肿瘤血管上的丝氨酸/苏氨酸和酪氨酸激酶受体，这两种激酶会影响 肿瘤细胞增生及血管生成，这些激酶包括RAF激酶、VEGFR-2 (血管内皮生长因子受体)、 VEGFR-3、TOGFR-β (血小板衍生生长因子受体)、KIT和FLT-3 (属III型酪氨酸激酶受体 家族）能抑制RAF-I、B-RAF的丝氨酸/苏氨酸激酶活性，以及VGFR-2、VEGF-3、TOGF- β、 KIT、FLT-3多种受体的酪氨酸激酶活性，索拉菲尼具有双重的抗肿瘤作用：既可通过阻断 由RAF/MEK/ERK介导的细胞信号传导通路而直接抑制肿瘤细胞的增殖，还可通过作用于 VEGFR，抑制新生血管的形成和切断肿瘤细胞的营养供应而达到遏制肿瘤生长的目的。 目前，对于索拉菲尼的制备方法国内外已有文献报道，美国专利（US7235576)及世界专 利TO0042012公开了采用2-吡啶甲酸为起始原料，与草酰氯或氯化亚砜等酰氯化试剂反应 生成4-氯-2-吡啶甲酰氯，后者与甲醇反应成酯、得到的产物再次与甲胺醇溶液发生亲核 取代反应得到酰胺，后者经与4-氨基苯酚反应，与4-氯-3-三氟甲基异氰酸苯酯反应得到 目标物I。
[0004] 美国专利（US2003144278)及世界专利W00041698公开了以4-氯吡啶为起始原 料，经Menisci反应得到4-氯-N-甲基-2-吡啶-甲酰胺，后者经与4-氨基苯酚反应，与 4-氯-3-三氟甲基异氰酸苯酯反应得到目标物I ;同时还公开了以4-氯-2-吡啶甲酰氯 为起始原料，与甲醇反应成酯、得到的产物再次与甲胺醇溶液发生亲核取代反应得到酰胺， 后者经与4-氨基苯酚反应，与4-氯-3-三氟甲基异氰酸苯酯反应得到目标物I。
[0005] 世界专利W02009111061公开了以4-氯-3-三氟甲基苯胺为起始原料，与羰基二 睐B巫i CDTsI 75 4- ?Ν-田其氙其田WW-D卜卜晾其氣）犋刭日烷物T _ Fig. 4 W02009111061 报道的路线
以上现有技术公开的制备索拉菲尼的合成方法，Fig. 1的步骤繁多，合成过程中使用 的氯化亚砜，对环境不友好，氯化亚砜分解产生的酸性气体，会对生产设备造成腐蚀，不利 于工业化大生产要求，且4-氯-3-三氟甲基异氰酸苯酯价格较为昂贵，增加了生产成本。 Fig. 2较之Fig. 1，步骤有所缩短，直接以4-氯-2-吡啶甲酰氯为起始原料后续步骤与 Fig. 1相同，但4-氯-2-吡啶甲酰氯价格较为昂贵，增加了生产成本，不利于工业化大生 产；Fig. 3步骤进一步缩短，路线中的Menisci反应为高危险性的反应，有爆炸的风险，反 应中使用到的浓硫酸、H2O 2在反应过程中会放出大量的热，极易发生爆炸，不仅会对生产造 成损失，严重的会造成实验人员伤亡；Fig. 4仅有两步反应，缩短了生产周期，但是原料价 格较为昂贵，增加了生产成本，同样不利于工业化生产要求。
[0007]
【发明内容】
[0008] 发明目的：现有技术制备索拉菲尼存在合成步骤较长、工艺繁琐、后处理复杂、生 产成本高、对环境不友好等缺陷，为了解决现有技术的不足，本发明提供一种总收率高，成 本更低的索拉菲尼的方法。
[0009] 技术方案：为了实现以上目的，本发明提供的一种新型索拉菲尼的制备方法，本发 明的具体实施措施如下所述： (1)以4-氯-3-三氟甲基苯胺（II)及对氨基苯酚(III)为原料在碱催化下，与三光气反 应得到化合物(IV)。
(3)取步骤（1)得到的化合物(IV)与步骤（2)得到的化合物(VI)，在碱及相转移催化剂 作用下反应得到化合物（I )即索拉菲尼。
[0012]
本发明提供的制备索拉菲尼的方法，其中步骤（1)中所使用到的碱可以为下列试剂之 一：有机碱，如甲醇钠、乙醇钠、醋酸钠、醋酸钾、氨基钠、三苯甲基钠、叔丁醇钾、吡陡、哌啶、 三甲胺、三乙胺、三丙胺或二异丙基乙基胺等；无机碱，如碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢 钠、氢氧化钠、氢氧化钾，优选碱性试剂为二异丙基乙胺（DIEA)，其中芳香胺、三光气的用量 摩尔比为2:1-6: 1，芳香胺与碱试剂用量摩尔比为1:1-1: 3。
[0013] 其中步骤（1)的反应溶剂为DMF、二氧六环、四氢呋喃、DMS0、二氯甲烷、三氯甲烷 (氯仿)、甲苯、丙酮的一种或两种及多种上述试剂的混合溶剂，优选溶剂为二氯甲烷。反应 温度可以在_20°C -60°C，作为优选反应温度为-KTC -40°C，反应时间以反应完全为准，可 以为30分钟至24小时。
[0014] 本发明提供的制备索拉菲尼的方法，其中步骤（2)的反应溶剂为甲醇，乙醇，DMF、 二氧六环、四氢呋喃、DMS0、二氯甲烷、三氯甲烷(氯仿)、N -甲基吡咯烷酮、乙腈、乙酸乙酯、 甲苯、丙酮的一种或两种及多种上述试剂的混合溶剂。芳香醛和胺的摩尔比为1:1-1:3 ;反 应温度可以在-KTC -60°C，作为优选反应温度为20°C -45°C，反应时间以反应完全为准，可 以为30分钟至24小时。
[0015] 本发明提供的制备索拉菲尼的方法，其中步骤（3)所用到的碱性试剂为下列之一： 有机碱，如甲醇钠、乙醇钠、醋酸钠、醋酸钾、氨基钠、三苯甲基钠、叔丁醇钾、吡陡、哌陡、三 甲胺、三乙胺、三丙胺或二异丙基乙基胺等；无机碱，如碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢 钠、氢氧化钠、氢氧化钾。优选叔丁醇钾，碳酸钾。
[0016] 本发明提供的制备索拉菲尼的方法，其中步骤（3)所用到的相转移催化剂为下列 之一：苄基三乙基氯化铵（TEBA)、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵，四丁基硫酸氢胺（TBAB)、 三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵，以四丁基溴化铵为最 佳。其中步骤（4)的反应溶剂为DMF、二氧六环、四氢呋喃、DMS0、二氯甲烷、三氯甲烷(氯 仿)、N -甲基吡咯烷酮、甲苯、丙酮、乙腈、乙酸乙酯的一种或两种及多种上述试剂的混合溶 剂。反应温度可以在-KTC -200°C，作为优选反应温度为5°C -KKTC，反应时间以反应完全 为准，可以为30分钟至24小时，作为优选反应时间为30分钟至14小时。
[0017] 整个反应过程如下式： Fig. 5 本发明的合成路线
本发明的有益效果： (1)本发明的制备索拉菲尼的方法，采用价廉易得的原料经三步反应得到，路线短，极 大地缩短了生产周期，路线中所使用的原料均价格低廉，极大的节约了生产成本，路线中各 步反应条件较为温和，后处理简便易行，本路线总收率达到50%以上，大幅度提高了反应的 收率，更适合工业化生产要求。
[0018] (2)本发明在制备化合物(IV)时，采用一锅法，将4-氯-3-三氟甲基苯胺（II )，对 氨基苯酚(III)及三光气经一锅法得到化合物(IV)反应操作简便，后处理简便易行，收率高， 降低了生产成本，更适合工业化大生产。
[0019] (3)本发明在制备化合物(VI)采用醛和胺生成希夫碱的反应，将4-氯-2-吡啶甲 醛与甲胺醇溶液反应的到化合物VI，与现有工艺相比，本法无需中间生成酰氯的环节，简化 了操作工艺，节省时间和劳动成本，后处理简便易行，提高了反应的收率，降低了成本，同时 避免氯化亚砜等试剂的使用，减少了对设备的腐蚀，对环境友好。
[0020] (4)本发明在制备化合物（I )时采用以价廉易得的氢氧化钾为缚酸剂，以四丁基 溴化铵为相转移催化剂，直接得到高纯度的目标产物I，产品质量稳定，反应操作简便，降 低了生产成本，更适合工业化生产要求。
[0021]
【具体实施方式】： 以下实施例是对本发明的进一步说明，但绝不是对本发明范围的限制。下面参照实施 例进一步详细阐述本发明，但是本领域技术人员应当理解，本发明并不限于这些实施例以 及使用的制备方法。而且，本领域技术人员根据本发明的描述可以对本发明进行等同替换、 组合、改良或修饰，但这些都将包括在本发明的范围内。
[0022] 实施例1 N-(4-氯-3-三氟甲基-苯基）-Ν' - (4-羟基苯基）-脲(IV)的制备 在100mL反应瓶中，加入4-氯-3-三氟甲基苯胺（11. 7g，60mol)，三光气（6. 0g， 20mol)，及二异丙基乙胺（4.7g, 36mmol)溶于70ml无水二氯甲烧中，-5°C条件下，反应 1.5小时，反应完毕，向此反应体系中另加入对氨基苯酉分（6. 5g, 0.06mol)及二异丙基乙胺 (4. 6g, 35_〇1)，维持-5°C继续反应2小时，将反应体系中加入100mL水洗涤2次，水层用 50ml二氯甲烷洗涤1次，合并有机层用饱和食盐水洗2次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到 1- (4-羟基苯基）-3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基）脲（16. 9g)，总收率85. 3 %。
[0023] 实施例2 N-甲基-(4-氯-2-吡啶基）甲酰胺（VI)的制备 在250ml反应瓶中，(TC下，将4-氯-2-吡啶甲醛（7. lg，50mmol)缓慢加入150ml甲 胺的醇溶液中，加毕缓慢升至25°C，保温反应6小时，反应完毕，浓缩，加入150ml水，抽滤， 少量水洗涤，50°C减压干燥，得到N-甲基-(4-氯-2-吡啶基）甲酰胺（7.0g)，总收率 82. 1%，ESI-MS: 171 (MH+)。
[0024] 实施例3 索拉菲尼的制备 在100mL反应瓶中，将N- (4-氯-3-三氟甲基-苯基）-Ν' - (4-羟基苯基）-脲化 合物（IV) (6. 6g，0.02mol)溶于50ml无水四氢呋喃中，搅拌使之溶解完全，另加入四丁 基溴化铵（3.(^，0.02111〇1)，碘化钾（1.5 8)、氢氧化钾（2.(^，40111〇1)及化合物〇/1)1甲 基-(4-氯-2-吡啶基）甲酰胺（8. 5g，0. 05mol)，控温于80°C反应10小时，冷却至室 温，减压浓缩，以二氯甲烷（100mL)和水（100mL)萃取，水层用二氯甲烷（50ml)洗涤，合并 有机层用水（100mL)，饱和食盐水（100mL)洗涤，并用无水硫酸钠干燥，经减压浓缩，得到淡 棕色固体索拉菲尼（8. 3g)，总收率 89. 4%，纯度：98%，mp : 205-207°C。ESI-MS:465(MH+)。 1H NMR (DMS0-d6) δ 9· 2 (s, 1H)，9· 0 (s, 1H)，8· 9 (m, 1H)，8· 5 (m，1H)，8. I (m，1H)，7· 6 ( m，2H)，7· 35 (m, 1H)，7. I (m, 2H)，2· 8 (m，3H) ο [0025] 实施例4 索拉菲尼的制备 在100mL反应瓶中，将N- (4-氯-3-三氟甲基-苯基）-Ν' - (4-羟基苯基）-脲化 合物（IV) (6. 6g，0. 02mol)溶于50ml DMF中，搅拌使之溶解完全，另加入四丁基碘化铵 (7.388,0.02!11〇1)，氢氧化钾（2.(^，40111〇1)及化合物〇/1)1甲基-(4-氯-2-吡啶 基）甲酰胺（6.8g，0.04mol)，控温于80°C反应7小时，冷却至室温，减压浓缩，以乙酸乙 酯（100mL)和水（100mL)萃取，水层用乙酸乙酯洗涤2次，合并有机层依次用水（100ml)，饱 和食盐水（100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到淡棕色固体索拉菲尼（8. 3g)，总 收率 89. 4%，纯度：98%，mp : 205-207°C。ESI-MS:465 (MH+)。1HNMR(DMSO-Cie) δ 9.2 (s， 1Η), 9. 0 (s, 1H), 8. 9 (m, 1H), 8. 5 (m, 1H), 8. I (m, 1H), 7. 6 (m, 2H), 7. 35 (m, 1H), 7. I (m, 2H), 2.8 (m，3H)〇
【主权项】
1. 一种索拉菲尼的制备方法，其特征在于包括以下步骤： (1) 4-氯-3-三氟甲基苯胺、对氨基苯酚与三光气发生亲核取代反应得到 N-(4-氯-3-三氟甲基-苯基）-Ν' - (4-羟基苯基）-脲； (2) 4-氯-2-吡啶甲醛与甲胺醇溶液反应发生希夫碱反应得到化合物Ν-甲基-(4-氯-2-批陡基）甲酰胺； (3) 将Ν-(4-氯-3-三氟甲基-苯基）-Ν'- (4-羟基苯基）-脲与Ν-甲基-(4-氯-2-吡啶基）甲酰胺，在碱及相转移催化剂作用下反应得到索拉菲尼。2. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于（1)中亲核取代反应中使用碱性试 剂，其中芳香胺、三光气的用量摩尔比为2:1-6: 1，芳香胺与碱试剂用量摩尔比为1:1-1: 3〇3. 根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述的碱性试剂为：有机碱，如甲醇 钠、乙醇钠、醋酸钠、醋酸钾、氨基钠、三苯甲基钠、叔丁醇钾、吡啶、哌啶、三甲胺、三乙胺、三 丙胺或二异丙基乙基胺等；无机碱，如碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧 化钾，优选碱性试剂为二异丙基乙胺（DIEA)。4. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于（2)中酰胺键的引入优选希夫碱反 应，其中甲胺和醛的摩尔比为1:1-3:1。5. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤（1)中反应温度为-20 °C -60°C，反应时间为30分钟至24小时。6. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤（2)中反应温度为0°C _45°C， 反应时间为3小时至24小时。7. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤（3)是在碱性条件下使用相转 移催化剂。8. 根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于相转移催化剂为苄基三乙基氯化铵 (TEBA)、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵，四丁基硫酸氢胺（TBAB )、三辛基甲基氯化铵、十二烷 基三甲基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵。9. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤（3)中反应温度为0°C -160°C， 反应时间为30分钟至24小时。
【文档编号】C07D213/81GK105859612SQ201510027239
【公开日】2016年8月17日
【申请日】2015年1月20日
【发明人】李光勇, 耿凤娈, 刘晓君
【申请人】山东康美乐医药科技有限公司