一种用于制备奥洛他定及其甲硅烷基中间体的方法
【专利摘要】本发明涉及新的“一锅法”方法，其用于通过式(Ⅲ)的中间体制备奥洛他定
【专利说明】一种用于制备奥洛他定及其甲硅烷基中间体的方法
【发明内容】
[0001] 本发明涉及一种新的用于制备奥洛他定及其盐、和反应中间体的"一锅法"方法。
[0002] 发明背景
[0003] 奥洛他定是{(11Ζ)-11-[3-(二甲氨基）亚丙基]-6，ll-二氢二苯并[b，e]氧杂卓- 2-基}乙酸的国际非专利药品名，其具有下列结构式(I)
[0004]
W
[0005] 并通常使用作为抗组胺剂和目前被商品化来治疗与过敏和过敏性结膜炎相关的 眼部疾病，或也来治疗荨麻疹和皮炎。
[0006] 若干奥洛他定的合成法是已知的。这样的合成法通常包括在以形成酯的保护基进 行保护时、基于式(II)的称为伊索克酸的底物的Wittig反应
[0007]
[0008] ，和随后的保护基的断裂来提供所需化合物。
[0009] W02010/007056公开了通过Wittig反应制备奥洛他定，所述Wittig反应基于通过 以烷基、环烷基、芳基、芳烷基(aralalkyls)或杂环酯化保护的或以酰胺形式保护的伊索克 酸来进行。
[0010] W02010/121877公开了通过Wittig反应的奥洛他定的制备，所述Wittig反应基于 通过以&-C4烷基酯化作用保护的伊索克酸来进行。
[0011] 这样的合成法必须地需要在进行Wittig反应之前分离中间体，即受保护的伊索克 酸，和也需要在断裂保护基的步骤之前，分离受保护的奥洛他定。这样的分离包括繁重的回 收工作，所述中间体化合物的可能的提纯和干燥。
[0012] 可以轻易地理解，在所述的工业的化学合成的框架中，每个包括中间产物的分离 的反应步骤对于生产成本具有显著的影响；因此具有连续的对于能够工业上实现的合成过 程的研究，所述合成过程通过尽可能少的反应步骤和不需要中间体的分离的方式而在工业 上实现。
[0013] 发明目的
[0014] 本发明的目的在于提供一种用于制备奥洛他定及其盐的新的方法，其是工业应用 和经济便捷的。
[0015] 本发明的另一个目的在于提供一种用于制备奥洛他定及其盐的方法，其是"一锅 法"，即它不包括中间体化合物的分离。
[0016] 本发明的另一个目的在于提供一种新的化合物，其作为在奥洛他定及其盐的合成 法中的反应中间体。
【具体实施方式】
[0017] 意外地发现，在非质子溶剂中，以甲硅烷基化剂保护式（II)化合物的羧基来形成 式（II)化合物的甲硅烷基-酯衍生物，可以在同样的反应混合物中进行Wittig反应、断裂所 述保护基然后直接地获得奥洛他定或其盐，因此不需要分离任何中间体化合物。
[0018] 因此，根据它的一个方面，本发明的一个主题是一种用于制备奥洛他定及其盐的 方法，其包括:在非质子溶剂中，通过甲硅烷基化剂保护式(II)的伊索克酸化合物
[0019]
[0020] 来提供式(III)的甲硅烷基-酯衍生物
[0021]
[0022]其中Ri、R2、R3选自烷基和苯基，在同样的反应溶液中进行Wi 11 i g反应，断裂甲硅烷 基(si ly lie)保护基(_SiRiR2R3)和分离奥洛他定或其盐，而不需要分离任何中间体化合物。
[0023] 药学上可接受的盐是优选的奥洛他定盐，有利地是盐酸盐。
[0024] 所述非质子溶剂优选地具有大于或等于50°C的沸点，且有利地是醚，诸如四氢呋 喃(THF)、二噁烷、乙二醇二甲醚或其混合物。THF是优选的溶剂。
[0025] 所述Wittig反应可以根据本领域技术人员熟知的方法进行，优选地通过使用3-二 甲基氨基丙基三苯基磷溴化物氢溴酸盐和强碱，诸如氢化物，和在50°C和反应混合物的沸 点之间的温度下反应，直到反应完成为止。
[0026] 然后用水处理所述反应混合物来断裂所述甲硅烷基保护基，然后根据常规方法分 离奥洛他定(或其盐）。
[0027] 根据一个优选的实施例，本发明的主题是一种用于制备奥洛他定及其盐的方法， 其包括
[0028] (a)在非质子溶剂中，使式（Π '）化合物与甲硅烷基化剂反应，
[0029]
[0030]其中R表示氢或碱金属，当R是氢时，所述甲硅烷基化剂选自N，0_双(三烷基-甲硅 烷基）乙酰胺、N，0-双(烷基-二苯基-甲硅烷基）乙酰胺、N，0-双(三苯基-甲硅烷基）乙酰胺 和六甲基二硅氮烷或，当R是碱金属时，所述甲硅烷基化剂选自（三烷基-甲硅烷基)氯化物、 (烷基-二苯基-甲硅烷基)氯化物、和(三苯基-甲硅烷基)氯化物；
[0031] (b)加入3-二甲基氨基丙基三苯基磷溴化物氢溴酸盐到来自步骤(a)的反应混合 物中，随后加入强碱；
[0032] (c)添加水到来自步骤(b)的混合物中来断裂甲硅烷基保护基;和
[0033] (d)分离奥洛他定和选择性地将它转化成它的盐。
[0034] 对于本领域的技术人员来说，清楚的是，当R是碱金属时，式（Π '）的化合物是成盐 形式的伊索克酸。优选的碱金属是钠和钾，但可以使用其它的伊索克酸盐。
[0035] 根据本发明的优选的实施例，R是氢原子，因此化合物（Π '）相当于化合物(II)，即 相当于未成盐的伊索克酸。
[0036] 根据本发明，术语"烷基"定义饱和、直链或支链的具有1-6个碳原子的烷基衍生 物，所述烷基衍生物优选地具有1 -4个碳原子，如选自甲基、乙基、异丙基和叔丁基。
[0037] 优选的三烷基-甲硅烷基基团选自三甲基-甲硅烷基，三乙基-甲硅烷基，二甲基异 丙基-甲硅烷基，二乙基异丙基-甲硅烷基，叔丁基二甲基-甲硅烷基，三异丙基-甲硅烷基和 二叔丁基-甲硅烷基。
[0038] 优选的N，0-双（三烷基-甲硅烷基）乙酰胺基团是N，0-双（三甲基-甲硅烷基）乙酰 胺基团。
[0039] 根据本发明的优选的实施例，R是氢原子和所述甲硅烷基化剂是N，0_双(三甲基- 甲硅烷基）乙酰胺。
[0040] 用于步骤(a)的非质子溶剂是如上定义。
[0041] 如上所述，步骤(b)的反应温度被包括在50°C和反应混合物的沸点温度之间，有利 地在50°C和70°C之间，优选地为大约60°C。
[0042] 所述使用的强碱优选地为氢化物，有利地为氢化钠，但也能够使用其它的强碱。 [0043]注意到3-二甲基氨基丙基三苯基磷溴化物氢溴酸盐的量对于式（II)和（Π '）的化 合物转换为奥洛他定具有影响。特别地，已经注意到在3-二甲基氨基丙基三苯基磷溴化物 氢溴酸盐和式（II)和（Π '）的起始化合物之间的摩尔当量比大于2,例如被包括在2和4之 间，优选地为大约2.5时，使得起始化合物几乎完全转化为奥洛他定。
[0044] 初始产品（II)或（Π '）/3-二甲基氨基丙基三苯基磷溴化物氢溴酸盐/强碱(特别 地为氢化钠)之间的摩尔当量比，优选地是大约1/2-4/5-10,有利地为大约1/2.5/8。
[0045] Wittig反应的步骤(b)是在数小时内完成，例如在2-4小时内。然而，本领域技术人 员可以通过常见的色谱技术的方式跟踪它的趋向。
[0046] 在反应结束时，所述反应混合物优选地被淬灭，例如通过加入THF/水溶液进行淬 灭。
[0047] 在步骤(c)中，添加水到所述反应混合物来断裂甲硅烷基团。
[0048]随后，有用的但并非严格要求的是，用有机溶剂(例如甲苯和/或THF)提取，然后酸 化，以在分离所需化合物之前移除可能的杂质和反应副产物。
[0049] 在步骤(d)中，依据常规方法分离奥洛他定，例如通过以合适的溶剂进行萃取来分 离，和如果需要，如此获得的奥洛他定可以被转化为一种它的盐，例如根据一个优选的实施 例，转化为它的盐酸盐。
[0050] 根据一个优选的实施例，本发明的一个主题是用于制备奥洛他定及其盐的方法， 其包括
[00511 e)在THF中，使式（II)的伊索克酸化合物与N，0_双（三甲基-甲硅烷基）乙酰胺反 应，
[0052:
[0053] 因此形成式（IIΓ )的中间体化合物
[0054]
[0055] 其中Me代表甲基；
[0056] f)添加在THF中的3-二甲基氨基丙基三苯基磷溴化物氢溴酸盐的悬浮液到来自步 骤(e)的反应混合物，然后添加氢化钠到如此形成的混合物中，并允许其反应，有利地在60 °C下反应大约3小时；
[0057] g)淬灭所述反应，例如通过加入THF和水的混合物进行淬灭；
[0058] h)添加水来断裂甲硅烷基保护基；
[0059] i)分离这样获得的奥洛他定或将它转化成它的盐，例如盐酸盐；
[0060] j)可选地，提纯奥洛他定或其盐。
[0061 ]所述化合物（ΙΙΓ)相当于式（III)的化合物，其中代表甲基。
[0062] 如上所述，在断裂保护基的步骤(h)之后，虽然没有严格地要求，有益的是，可以用 有机溶剂进行提取，例如用甲苯和/或THF，然后酸化，以在分离所需化合物之前移除可能的 杂质和反应副广品。
[0063] 用于萃取步骤（i)的溶剂可以是容许提取奥洛他定的任何溶剂及其混合物;作为 一个说明性的例子，可以使用THF混合物或衍生物、和它的醇，例如2-甲基THF和2-丙醇的混 合物。
[0064]本说明书的实验部分提供了详细合成的说明性的例子
[0065] 式(III)的中间体化合物和式(IIΓ )的中间体化合物，即6，11-二氢-11-氧代二苯 并[b，e]氧杂卓-2-乙酸的三甲基-甲硅烷基酯，是新型化合物，并表示本发明的另一个主 题。根据本发明的过程这样化合物没有被分离，但是可以分离来核实反应的正确发展或用 于其它的化合物的制备。
[0066] 相对于现有技术，本发明的过程的优点是清楚的。不需要任何中间体化合物的分 离和羧基的保护反应，Wittig反应和随后的去保护反应都可以发生在同样的反应混合物 中，因此除去了无用的过程的需要，并以这种方式减少了过程的工业成本。在这种方式中， 使用的溶剂的量也被降低。
[0067]实验部分
[0068] 实施例1
[0069] 奥洛他定盐酸盐的合成
[0070] 在室温下和在氩保护气氛下，准备在无水THF(20ml)中的6，11-二氢-11-氧代-二 苯并[b，e]氧杂卓-2-乙酸（5.(^，18.64111111〇1，1叫）。添加叱0-双(三甲基-甲硅烷基）乙酰胺 (4.56ml，18.64mmol，leq)和搅拌所述溶液1小时。在室温下和在氩保护气氛下，准备在无水 THF(80ml)中的3-二甲基氨基丙基三苯基磷溴化物氢溴酸盐的悬浮液（23.7g，46.6mmol， 2.5eq)。然后添加预先制备的三甲基甲硅烷酯溶液到该悬浮液中，继之添加氢化钠(在矿物 油中，60%，6.08g，152. lmmol，7.85eq)。在60°C加热得到的混合物3小时，并通过LC-MS监测 原料的消耗。将所述反应混合物冷却到0 °C并谨慎地用40ml的THF/H20 1/1 (V/V)淬灭。在用 水（100ml)稀释之后，用甲苯（100ml)冲洗所述混合物和用2-甲基THF( 100ml)清洗两次。用 37 %盐酸(8ml)酸化所述水相到pH 1，然后用甲苯（100ml)冲洗。添加乙酸钠达到pH 5，并用 2-甲基THF/2-丙醇2:1(￥八）（30〇!111)的混合物萃取两次。在减压下蒸发有机层。用丙酮 (90ML)溶解粗物质(8.7g)并用37%盐酸酸化，获得奥洛他定盐酸盐的顺式异构体的沉淀。 过滤该白色固体并用丙酮清洗。产率= 55%。
【主权项】
1. 用于制备式(I)的奥洛他定或其盐的方法，其包括:在非质子溶剂中，通过甲娃烷基化剂来保护式(II)的伊索克酸来给出式(III)的其甲娃烷基醋衍生物其中Ri、R2、R3选自烷基和苯基;在同样的反应溶液中进行Wittig反应;断裂保护基并获 得奥洛他定或其盐，而不需要分离任何中间体化合物。2. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于使用3-二甲基氨基丙基Ξ苯基憐漠化物氨 漠酸盐和强碱来进行所述Wittig反应。3. 根据权利要求1或2中任一项所述的方法，其特征在于： (a) 在非质子溶剂中，使式（Π '）的化合物与甲娃烷基化剂反应，其中R表示氨或碱金属，当R是氨时，所述甲娃烷基化剂选自N，0-双(Ξ烷基-甲娃烷基） 乙酷胺、N，0-双(烷基-二苯基-甲娃烷基）乙酷胺、N，0-双(Ξ苯基-甲娃烷基）乙酷胺和六甲 基二娃氮烧或，当R是碱金属时，所述甲娃烷基化剂选自（Ξ烷基-甲娃烷基)氯化物、（烷基- 二苯基-甲娃烷基)氯化物、和(Ξ苯基-甲娃烷基)氯化物； (b) 加入3-二甲基氨基丙基Ξ苯基憐漠化物氨漠酸盐到来自步骤(a)的反应混合物中， 并随后加入强碱； (C )添加水到来自步骤(b)的溶液中来断裂甲娃烷基保护基;和 (d)分离奥洛他定和选择性地将它转化成它的盐。4. 根据前述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于： e)在THF中，使式(II)的伊索克酸化合物与N，0-双(Ξ甲基-甲娃烷基）乙酷胺反应，因此形成式(IIΓ )的中间体化合物其中Me代表甲基； f) 添加在THF中的3-二甲基氨基丙基Ξ苯基憐漠化物氨漠酸盐悬浮液到来自步骤(e) 的反应混合物，然后添加氨化钢到如此形成的混合物中，并允许其反应； g) 泽灭所述反应. h) 添加水； i) 分离运样获得的奥洛他定或将它转化成它的盐； j) 可选地，提纯奥洛他定或其盐。5. 根据前述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于:所述非质子溶剂是酸。6. 根据权利要求5所述的方法，其特征在于所述酸选自四氨巧喃(THF)、二嗯烧、乙二醇 二甲酸和它们的混合物。7. 根据前述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于所述强碱是氨化钢。8. 根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中添加盐酸到相（i)中，和分离奥洛他定 盐酸盐。9. 根据权利要求2-8中任一项所述的方法，其特征在于R是氨原子，和所述甲娃烷基化 剂是N，0-双(Ξ甲基-甲娃烷基）乙酷胺。10. 根据权利要求4-9中任一项所述的方法，其中步骤（i)的所述溶剂是2-甲基-THF和 2-丙醇。11. 根据权利要求2-10中任一项所述的方法，其中化合物（II)或（Π '）/3-二甲基氨基 丙基Ξ苯基憐漠化物氨漠酸盐/强碱的比率是大约1/2.5/8。12. 根据权利要求2-11中任一项所述的方法，其特征在于，在保护基断裂步骤(C)和化） 之后，进行用有机溶剂萃取的步骤，然后添加酸来移除可能的杂质和反应副产品。13. 式(虹）的化合物其中化、R2、R3选自烷基和苯基。14. 根据权利要求13所述的化合物，其中Ri、R2、R3代表甲基，所述化合物是具有式（虹'） 的6,11-二氨-11-氧代二苯并[b，e]氧杂卓-2-乙酸的Ξ甲基-甲娃烷基醋
【文档编号】C07F7/18GK105849095SQ201480060134
【公开日】2016年8月10日
【申请日】2014年11月4日
【发明人】保罗·玛丽亚·法里纳, 勒内·伊格纳西奥·罗德里格斯·库列尔, 斯特凡诺·迈奥拉纳, 奥尔多·比安奇, 费代里卡·科隆博, 加布里埃尔·蒂帕诺
【申请人】化学实验室国际股份公司