一种制备异噁唑草酮的方法
【专利摘要】一种制备式(I)的异噁唑草酮的方法，其中该方法包括：在强酸的存在下，混合式(II)的(5?环丙基?4?异噁唑基)[2?(甲基硫代)?4?(三氟甲基)苯基]?甲酮与乙酸、乙酸酐和过氧化氢。
【专利说明】一种制备异噁唑草酮的方法
[0001 ]本主题的背景 异噁唑草酮(isoxaflutole)，已知化学名称为5-环丙基-4-[2_甲基磺酰基-4-(三氟甲 基)苯甲酰基]异噁唑，由以下结构式I代表：
[0002] 异噁唑草酮是对羟基苯基丙酮酸双加氧酶抑制剂。这种酶将对羟基苯基丙酮酸盐 转化为尿黑酸盐一一一个在质体醌生物合成中的关键步骤。这种酶的抑制导致类胡萝卜素 生物合成的间接抑制，导致新生长的萎黄病。
[0003] 异嚼挫草酮首次由Β· M. Luscombe et al. (Proc. Br. Crop Prot. Conf.- Weeds, 1995，1，35)报告。
[0004] 式（II)的（5-环丙基-4-异噁唑基）[2-(甲基硫代)-4-(三氟甲基)苯基]-甲酮通过 与间氯过氧苯甲酸反应氧化为式（I)的异噁唑草酮在美国专利申请号2005288516和 2003055292二者中公开。这样的合成方法具有在产率和成本两方面的缺点，因此不适用于 大规模的生产。
[0005] -般依据美国专利号5747424的次碩酰苯基取代的异噁唑衍生物的氧化使用过氧 化氢、乙酸酐和乙酸或间氯过氧苯甲酸在二氯甲烷中进行。然而，没有公开生产异噁唑草酮 的具体实施例。
[0006] 有一种改进的生产异噁唑草酮的方法将是非常可取的，其适合于工业应用、高效、 低成本、环境友好，并在短的反应时间内提供高的产率，从而克服了现有技术的不足。本主 题提供这样一种方法。
[0007] 本主题的概述 本主题提供一种制备式（I)的异噁唑草酮的方法，其中该方法包括:在强酸的存在下， 混合式（II)的（5-环丙基-4-异噁唑基）[2_(甲基硫代)-4-(三氟甲基）苯基]-甲酮与乙酸、 乙酸酐和过氧化氢。此外，本主题提供一种制备式（I)的异噁唑草酮的方法，其中该方法包 括:在强酸的存在下，混合式（II)的（5-环丙基-4-异噁唑基）[2-(甲基硫代)-4-(三氟甲基） 苯基]-甲酮与乙酸和过氧化氢。
[0008] 本主题的详细描述 定义 在详细介绍本主题之前，提供在此处使用的某些术语的定义可能是有帮助的。除非另 外限定，本文所用的全部技术和科学术语具有与本主题所属领域技术人员通常理解的相同 的意义。
[0009] 如本文所用的，术语"混合物"或"组合"是指，但不限于，任何物理形式的组合，例 如掺合物、溶液、合金等。
[0010] 如本文所用的术语"一种"或"一个"包括单数和复数，除非另外特别地指明。因此， 术语"一种"、"一个"或"至少一个"在本申请中可互换使用。
[0011] 纵贯本申请，各个实施方案的描述使用术语"包含"；然而，本领域技术人员应该理 解，在一些特定的情况下，实施方案可备选地使用语言"基本由…组成"或"由…组成"描述。
[0012] 为了更好地理解本教导的目的并且决不限制该教导的范围，除非另外指明，所有 表示量、百分比或比例的数字和用于本说明书和权利要求书的其它数值，应被理解为在所 有的情况下由术语"约"修饰。因此，除非有相反的指示，在以下说明书和所附权利要求书中 提出的数值参数是可根据探寻的要获得的所需特性而变化的近似值。最起码，每个数值参 数至少应该根据报告的有效数字的数字并通过应用普通的四舍五入技术来理解。在这一点 上，本文术语"约"的使用在范围上特别地包括指定数值的±10%。此外，涉及本文的相同组 分或特性的所有范围的终点包括所述终点在内，可独立地组合，并包括所有中间点和范围。
[0013] 化合物"(Ila)"指以下所述的反应中间体： 制备异噁唑草酮的方法
本主题提供一种制备式(I)的异噁唑草酮的方法
其中该方法包括:在强酸的存在下，混合式(II)化合物
与乙酸、乙酸酐和过氧化氢。
[0014] 在另一个实施方案中，本主题提供一种制备式(I)的异噁唑草酮的方法
其中该方法包括:在强酸的存在下，混合式(II)化合物 与乙酸和过氧化氢。
[0015] 在另一个实施方案中，本主题提供一种制备式(I)的异噁唑草酮的方法，其中该方 法包括:在强酸的存在下，混合式（II)的（5-环丙基-4-异噁唑基）[2_(甲基硫代)-4-(三氟 甲基)苯基]-甲酮与乙酸、乙酸酐和过氧化氢;猝灭反应混合物;分离式（I)化合物；和任选 地纯化获得的式(I)化合物。
[0016] 本方法的优点在于，它避免了对使用有害的和昂贵的氧化试剂的需要。此外，所述 方法是高度有效的，提供了短的反应时间。本方法还避免了对使用溶剂如二氯甲烷的需要， 由于与这样的溶剂相关的危害，所述溶剂对于工业实施不是特别可取的。
[0017] 特别是，在本方法中使用过氧化氢减少了生产成本，简化了后处理，并最大限度地 减少了任何污水处理问题。而且，本方法与现有技术已知的方法比较，实现了高产率。
[0018] 有利地，加入强酸催化剂使得有可能大大减少反应时间，同时维持式（II)化合物 的氧化的高度选择性。
[0019] 有利地，在强酸的存在下，使用乙酸、过氧化氢和任选的乙酸酐不需要对该反应使 用任何额外的有机溶剂，简化了整个方法并使其在经济上有优势。
[0020] 在一个实施方案中，强酸选自硫酸、甲磺酸、苯磺酸和对甲苯磺酸、盐酸、硝酸及其 组合。通常用于氧化反应的其它的强酸在具体实施的方法中可另外是有用的。
[0021] 在一特定的实施方案中，强酸是硫酸。
[0022] 在本方法的一实施方案中，强酸和式（II)化合物之间的摩尔比是从约1:1至约1: 100。在另一个实施方案中，强酸和式(II)化合物之间的摩尔比是从约1:1至约1:50。在又一 个实施方案中，强酸和式(Π )化合物之间的摩尔比是从约1:1至约1:10。在一特定的实施方 案中，强酸和式(Π )化合物之间的摩尔比是约1:3.5。
[0023] 在另一个特定的实施方案中，强酸和式（II)化合物之间的摩尔比是约1:2.2。在又 一个特定的实施方案中，强酸和式(Π )化合物之间的摩尔比是约1:1.1。
[0024] 在本方法的一个实施方案中，硫酸和式（II)化合物之间的摩尔比是从约1:1至约 1:100。在另一个实施方案中，硫酸和式(II)化合物之间的摩尔比是从约1:1至约1:50。在又 一个实施方案中，硫酸和式(Π )化合物之间的摩尔比是从约1:1至约1:10。在一特定的实施 方案中，硫酸和式（II)化合物之间的摩尔比是约1:3.5。在另一个特定的实施方案中，硫酸 和式（II)化合物之间的摩尔比是约1:2.2。
[0025]在本方法的另一个实施方案中，过氧化氢和式（II)化合物之间的摩尔比是从约 10:1至约1:1。在又一个实施方案中，过氧化氢和式（II)化合物之间的摩尔比是从约6:1至 约1:1。在一特定的实施方案中，过氧化氢和式(II)化合物之间的摩尔比是约5.5:1。
[0026]在本方法的进一步的实施方案中，乙酸酐和式（II)化合物之间的摩尔比是从约 10:1至约1:1。在又一个实施方案中，乙酸酐和式（II)化合物之间的摩尔比是从约5 :1至约 1:1。在一特定的实施方案中，乙酸酐和式(II)化合物之间的摩尔比是3:1。
[0027]在本方法的进一步的、任选的实施方案中，反应可以在有机溶剂中进行，所述有机 溶剂选自一氯苯、多氯苯、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙腈、N-甲基吡咯烷酮(NMP) 和二甲基乙酰胺(N，N-DMA)、丙酮、甲醇、乙醇及其组合。在又一个实施方案中，反应不使用 有机溶剂进行。
[0028] 在一个实施方案中，氧化从约25°C至约100°C，更优选从约55°C至约65°C的温度下 进行。
[0029] 在另一个实施方案中，将过氧化氢随着时间的推移逐渐加入到反应混合物中。在 一特定的实施方案中，将过氧化氢在约1小时的时间内滴加入式（II)的（5-环丙基-4-异噁 唑基）[2_(甲基硫代)-4-(三氟甲基)苯基]-甲酮与乙酸、乙酸，和强酸的反应混合物中。
[0030] 在又一个特定的实施方案中，将过氧化氢在约0.5小时的时间内滴加入式（II)的 (5-环丙基-4-异噁唑基）[2_(甲基硫代)-4-(三氟甲基）苯基]-甲酮与乙酸、乙酸酐和强酸 的反应混合物中。
[0031 ]在这一点上，用于本方法的过氧化氢可呈现为水溶液的形式。例如，常见的市售溶 液可以范围从30至70%重量的浓度使用。在一特定的实施方案中，过氧化氢以30%重量的浓 度使用。
[0032] 在这一点上，存在的任何过量的过氧化物可通过用猝灭剂猝灭反应混合物来分 解，所述猝灭剂选自焦亚硫酸钠、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠和硫代硫酸钠。优选地，猝灭剂是亚 硫酸钠溶液。
[0033] 反应的进展可使用任何合适的方法监测，所述方法可包括例如色谱方法，例如高 效液相色谱(HPLC)、薄层色谱(TLC)等。
[0034] 在又一个实施方案中，式（I)化合物可通过本领域熟知的任何常规技术，从反应混 合物分离。这样的分离技术可选自，但不限于浓缩、提取、沉淀、冷却、过滤、结晶、离心及其 组合，随后干燥。
[0035] 在又一个实施方案中，式（I)化合物可任选地通过本领域熟知的任何常规技术纯 化。这样的纯化技术可选自，但不限于沉淀、结晶、制浆、在合适的溶剂中洗涤、通过填充床 柱过滤、在适当溶剂中溶解、通过加入第二溶剂(其中化合物为不溶的)再次沉淀及其组合。 [0036]以下实施例说明本主题在其一些实施方案中的实践，但不应理解为限制本主题的 范围。其它的实施方案在本领域技术人员考虑了本说明书和实施例后将变得显而易见。意 欲将说明书(包括实施例)仅仅视为示例性的，而不限制本主题的范围和精神。
[0037] 实施例1 分析方法 HPLC分析根据以下方法和条件进行： 柱：Agilent XDB C18 (4.6X 150 mm, 5·0μηι) 温度：25°C 流动相：
流速：1 ·〇 ml/min 波长:254 nm HPLC设备细节：
实施例1 一种典型的实验程序如下所述:将式II化合物(42 g，128毫摩尔）加入到乙酸(80 g) 中，然后加入乙酸酐（38 g，370毫摩尔）和硫酸（3.7 g，37.7毫摩尔，0.59当量）。将该混 合物加热至55-60°C，然后经1小时滴加入过氧化氢水溶液(80 g的30%过氧化氢），同时维持 反应温度在55-65°C范围内。将该反应混合物于55-60°C搅拌3-4小时。然后，使反应混合物 冷却至40°C并在减压下浓缩。加入水(60 g)，继续搅拌30 min，并滤除沉淀物。加入乙醇(60 g)并将混合物加热至回流1.5小时，然后冷却至0°C持续0.5小时。滤除沉淀物并于40-50°C 真空干燥。以65.9%的产率获得异噁唑草酮。反应也在硫酸的不存在下(本文称为"空白"）进 行。溶液通过HPLC分析，异噁唑草酮和亚砜中间体Ila的百分比在反应时间期间监测(表1)。
[0038] 实施例1I 使乙酸（90 gr)和式（II)化合物（27.3 gr，83.5 mmol)的溶液与38 gr乙酸酐（371 mmol)和3.7gr硫酸(37.7 mmol，0.9当量)混合。将该溶液加热至55-60°C。于60-70°C，通过 0 · 5 h滴加入50 · Ogr的30%过氧化氢水溶液(441 mmol)。将该反应混合物于65-70°C搅拌1 · 5 小时，然后于65-70°C通过0.5小时滴加入150gr水并于65-70°C将该混合物搅拌0.5小时， 然后冷却至环境温度并滤除沉淀物，用150gr水洗涤并于50°C真空干燥。获得为灰白色粉末 的24.15gr粗产物。反应溶液经HPLC分析。
[0039]在不用强酸（本文称为"空白"）和使用H2S〇4 (0.9当量和0.09当量）、对甲苯磺酸 (0.9当量）、甲磺酸(0.9当量)或苯磺酸(0.9当量)的情况下进行了在实施例2中描述的相同 程序。结果概述于表1I中。
[0040] 实施例1II 将3.7gr硫酸(36.4mmol)加入到含有式II化合物(23.6gr，72.1 mmol)的120 g乙酸溶 液中并将反应混合物加热至70 °C。于65-75°C的温度范围，通过2.5小时滴加入30.0 gr过氧 化氢溶液(35%)。将该混合物于70°C搅拌2小时，然后冷却至环境温度。结果概述于表1II中。
[0041 ]如从在表1、II和III上的结果所能看见的，当加入H2SO4、对甲苯磺酸、甲磺酸或苯 磺酸时的反应比无强酸的反应(该样品在此称为"空白"）快得多。在〇.5h反应后，当加入强 酸如硫酸(〇. 9当量)时，产物异噁唑草酮的百分比比空白实施例(50.49%)高得多(87.86%)。 此外，当使用强酸时，中间体Ila的百分比在0.5h后比"空白"样品低。
[0042] 结果显示当加入强酸时反应的更高的效率。
[0043] 虽然本主题已参照其优选的实施方案被显示和公开，但本领域技术人员应该理 解，可在不偏离其精神和范围的情况下对其作出许多备选、修饰和变化。因此，意欲包含落 入所附权利要求书的精神和广泛范围内的所有这样的备选、修饰和变化。
[0044] 本说明书提及的所有的出版物、专利和专利申请在此通过引用以其整体结合到本 说明书中，其结合程度如同各个独立的出版物、专利或专利申请特别地和单独地指明通过 引用结合到本文中一样。
【主权项】
1. 一种制备式(I)的异嗯挫草酬的方法其中该方法包括： 在强酸的存在下，混合式(II)化合物与乙酸、乙酸酢和过氧化氨。2. 权利要求1的方法，其还包括巧灭反应混合物;分离式(I)化合物;和任选地纯化获得 的式(I)化合物。3. 权利要求1或2的方法，其中过氧化氨和式(II)化合物之间的摩尔比是从约10:1至约 1:1。4. 权利要求3的方法，其中过氧化氨和式(II)化合物之间的摩尔比是约5.5:1。5. 权利要求1-4的任一项的方法，其中该方法在有机溶剂中进行，所述有机溶剂选自一 氯苯、多氯苯、甲苯、二甲苯、乙酸乙醋、乙酸下醋、乙腊、N-甲基化咯烧酬(NMP)和二甲基乙 酷胺(N，N-DMA)、丙酬、甲醇、乙醇或其组合。6. 权利要求1-5的任一项的方法，其中所述强酸选自硫酸、甲横酸、苯横酸、对甲苯横 酸、盐酸、硝酸或其组合。7. 权利要求6的方法，其中强酸和式(II)化合物之间的摩尔比是从约1:1至约1:100。8. 权利要求7的方法，其中所述强酸是硫酸。9. 权利要求8的方法，其中硫酸和式(II)化合物之间的摩尔比是从约1:1至约1:100。10. 权利要求8的方法，其中硫酸和式(II)化合物之间的摩尔比是约1:3.5。11. 权利要求8的方法，其中硫酸和式(II)化合物之间的摩尔比是约1:2.2。12. 权利要求1-11的任一项的方法，其中该方法在范围从约25°C至约100°C的溫度下 进行。13. -种制备式(I)的异嗯挫草酬的方法其中该方法包括:在强酸的存在下，混合式(II)化合物与乙酸和过氧化氨。14. 权利要求12的方法，其中所述强酸选自硫酸、甲横酸、苯横酸、对甲苯横酸、盐酸、硝 酸或其组合。15. 权利要求12或13的方法，其中强酸和式（II)化合物之间的摩尔比是从约1:1至约1: 100。
【文档编号】C07D261/08GK105849091SQ201480057014
【公开日】2016年8月10日
【申请日】2014年10月13日
【发明人】O.特佐尔, M.格拉巴尼克
【申请人】安道麦阿甘有限公司