一种用于治疗骨质疏松的米诺膦酸的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种用于治疗骨质疏松的米诺膦酸的制备方法，该方法包括以下步骤：(1)在式(I)所示的化合物和DIEA存在下，将4?溴乙酰乙酸乙酯与2?氨基吡啶进行接触反应，得2?(咪唑并[1,2?α]吡啶?3?基)乙酸乙酯；(2)将步骤(1)所得的2?(咪唑并[1,2?α]吡啶?3?基)乙酸乙酯在碱性条件下水解后得到2?(咪唑并[1,2?α]吡啶?3?基)乙酸；(3)将步骤(2)所得的2?(咪唑并[1,2?α]吡啶?3?基)乙酸经磷酸化得到米诺膦酸；该方法能够大大提高了米诺膦酸的收率，条件温和且反应速度更快。
【专利说明】
一种用于治疗骨质疏松的米诺麟酸的制备方法
技术领域
[0001] 本发明属于医药化工领域，具体地，涉及一种用于治疗骨质疏松的米诺膦酸的制 备方法。
【背景技术】
[0002] 米诺膦酸(minodronic acid)，于2009年1月在日本上市，其化学名为[1-羟基-2- (咪唑并[1，2-α ]吡啶-3-基)_亚乙基]1，1-双膦酸。米诺磷酸用于治疗骨质疏松以及由骨质 疏松症和恶性肿瘤引起的高血钙症，该药物抗骨吸收活性高，并且还具有拮抗骨髓瘤和肿 瘤引起的骨质溶解作用。
[0003] 目前，关于米诺膦酸的合成方法很多。但是，在制备米诺膦酸的方法中，仍然存在 反应条件苛刻、反应时间长以及反应收率不高等缺点，严重制约米诺磷酸的应用。
[0004] 文献(Chem Pharm Bull ,1998,46(11)，ρ1703)公开了一种米诺膦酸的制备方法， 工艺路线如下：
[0005]
[0006] 尽管上述路线可以成功制备米诺膦酸，但是，2-氨基吡啶与4-溴乙酰乙酸乙酯生 成2_(咪唑并[1，2_α]吡啶-3-基）乙酸的转化率低，副产物多（如2_(咪唑并[l，2_a]吡啶-2- 基）乙酸，使得目标产物难以纯化），由于副产物与目标产物结构相近，物理性质及其接近极 难处理，会带入后续反应到终产物中，直接影响产品安全性。
[0007] 专利申请CN101531681A公开了一种高纯度的米诺膦酸及其制备方法，该制备方法 采用以下工艺：
[0008]
[0009] 上述制备方法由于采用了锂试剂以及硅试剂等，对反应得条件要求苛刻，并且成 本较高，并且该方法仍然没有克服2-氨基吡啶与4-溴乙酰乙酸乙酯生成2_(咪唑并[1，2_α] 吡啶-3-基)乙酸的收率低、反应时间长的问题。
[0010] 鉴于米诺膦酸的重要性，本领域亟需一种反应条件温和、收率高并且反应速度快 的的制备米诺膦酸的方法。
【发明内容】
[0011] 本发明的目的在于克服上述现有的制备米诺膦酸的方法中反应速度慢、收率低并 且条件苛刻等缺陷，提供一种用于治疗骨质疏松的米诺膦酸的制备方法。
[0012] 本发明的发明人在研究中发现，在式I所示化合物以及DIEA存在下能够促进4-卤 代乙酰乙酸酯与2-氨基吡啶发生反应生成2_(咪唑并[1，2_α]吡啶-3-基）乙酸酯的成环反 应，广率大幅提尚，并且反应速度也大大提尚。
[0013] 为了实现上述目的，本发明提供一种用于治疗骨质疏松的米诺膦酸的制备方法， 该方法包括以下步骤：
[0014] (1)在式（I)所示的化合物和DIEA存在下，将4-溴乙酰乙酸乙酯与2-氨基吡啶进行 接触反应，得2_(咪唑并[1，2-α ]吡啶-3-基）乙酸乙酯；
[0015] (2)将步骤（1)所得的2-(咪唑并[1，2-α]吡啶-3-基）乙酸乙酯在碱性条件下水解 后得到2_(咪唑并[1，2-α ]吡啶-3-基）乙酸；
[0016] (3)将步骤(2)所得的2-(咪唑并[1，2-α]吡啶-3-基）乙酸经磷酸化得到米诺膦酸；
[0017]
"
[0018] 在本发明中，式I所示的化合物能够特异性的催化4-溴乙酰乙酸乙酯与2-氨基吡 啶的反应，为了更好的促进该反应的进行，优选情况下，所述步骤（1)反应的过程为：将式 (I)所示的化合物、DIEA先与4-溴乙酰乙酸乙酯在THF中室温下进行混合搅拌0.5~lh，然后 将2-氨基吡啶加入反应液，升温至40-60 °C下反应2~4小时。
[0019] 发明人还发现，反应物的投入量特别是式（I)所示的化合物以及DIEA的量能够影 响反应的进行程度以及反应速度，优选情况下，4-溴乙酰乙酸乙酯与式（I)所示的化合物、 DIEA、2-氨基吡啶用量的摩尔比为1:0.3~0.5:1~3:1~1.5。进一步优选情况下，4-溴乙酰 乙酸乙酯与式（I)所示的化合物、DIEA、2-氨基吡啶用量的摩尔比为1:0.3~0.4: 2~3: 1.25。在本发明中，式（I)所示的化合物以及DIEA先与4-溴乙酰乙酸乙酯，与羰基以及4-位 碳作用发生极化，使得氨基吡啶的进攻更加容易，从而完成环合。在其他试验中，随着式(I) 所示的化合物的量增大，例如大于〇. 5时，反应程度并没有进一步的提高，反而反应液变得 粘稠对反应处理产生了影响。
[0020] 在本发明中，水解反应采用氢氧化锂为碱催化剂，水和乙醇的混合溶剂作为溶剂， 使得水解反应快速进行，进一步提高了米诺磷酸的生产效率，步骤(2)2-(咪唑并[1，2_α]吡 啶-3-基）乙酸乙酯的水解反应的过程可以包括:将2-(咪唑并[1，2-α ]吡啶-3-基）乙酸乙酯 与3-4倍摩尔当量的氢氧化锂在水和乙醇的混合溶剂中温度45-50°C下搅拌反应2小时，然 后用1M HC1调节溶液pH为4-5，过滤即得2-(咪唑并[1，2-α]吡啶-3-基）乙酸，其中，混合溶 剂中水与乙醇的体积比为1:5~7。
[0021] 在本发明中，磷酸化反应并没有特别的限定，例如步骤(3)2-(咪唑并[1，2_α]吡 啶-3-基）乙酸的磷酸化反应的过程可以包括:将2_(咪唑并[1，2-α ]吡啶-3-基）乙酸与3倍 摩尔当量的亚磷酸和3倍摩尔当量的三氯氧磷在甲苯中85-95Γ下反应3-4小时，将甲苯倒 出，然后加入盐酸保持温度85-95Γ继续反应1-2小时，减压浓缩，甲醇重结晶即得米诺膦 酸。
[0022] 在本发明中，制备方法中的各种反应都可以在本领域常规使用的容器中进行，例 如烧瓶、反应釜等，容器的大小可以根据实际需要选择，所有反应优选在搅拌下进行，反应 过程的监测可以使用本领域常规使用的方法，例如TLC、GCMS或LCMS等。
[0023] 根据本发明的方法制备的米诺膦酸可以根据本领域的现有技术结晶成不同晶型 的产品，并且可以根据需要作为有效成分做成各种剂型用于治疗骨质疏松疾病。
[0024] 与现有技术相比，本发明的优点在于:本发明采用式(I)所示化合物以及DIEA促进 了环合反应，使得在温和反应条件下，收率有效提高，式（I)所示化合物的加入起到相转移 的作用使得反应更加均匀，反应速度也有所提升。
[0025] 本发明的其它特征和优点将在随后的【具体实施方式】部分予以详细说明。
【具体实施方式】
[0026] 以下对本发明的【具体实施方式】进行详细说明。应当理解的是，此处所描述的具体 实施方式仅用于说明和解释本发明，并不用于限制本发明。
[0027] 以下将通过实施例对本发明进行详细描述。
[0028] 实施例1
[0029] -种用于治疗骨质疏松的米诺膦酸的制备方法，该方法包括以下步骤：
[0030] (1)将式I所示的化合物 10 · 7g(30mmol)、DIEA 32 · 3g(250mmol)以及4-溴-乙酰乙 酸乙酯20.9g(100mmol)加入200ml装有THF的烧瓶中，室温搅拌30分钟，然后将2-氨基吡啶 11.7g(125mmo 1)加入反应液中，在45°C下搅拌反应3.5小时，TLC监测4-溴-乙酰乙酸乙酯反 应完全，过滤，减压浓缩，加水，乙酸乙酯萃取(50mL X 3次），饱和食盐水洗涤(50mL X 3次）， 合并有机相，减压除去溶剂，干燥得2_(咪唑并[1，2_α]吡啶-3-基）乙酸乙酯19.7g，收率 96.4%，纯度98.19%。
[0031] Λ
〇
[0032] (2)将步骤（1)所得的2-(咪唑并[1，2-α ]吡啶-3-基）乙酸乙酯与8.1 g氢氧化锂在 1 OOmL水和乙醇的混合溶剂(体积比为1: 7)中混合，45 °C下搅拌反应2小时，然后用HC1 (1M) 将反应溶液调节至pH=5，过滤，水洗(30mL X 3次），即得2-(咪唑并[1，2-α ]吡啶-3-基）乙酸 16.0g，收率 94.1%，纯度97.64%。
[0033] (3)将步骤(2)得到的2_(咪唑并[1，2_α]吡啶-3-基）乙酸与22.3g亚磷酸和41.6g 三氯氧磷经磷酸加入到250ml三口烧瓶中，加入150ml甲苯在85°C下反应3小时，倒出甲苯， 向瓶中加入1 〇〇ml HC1 (6N)，保持温度为90 °C继续反应1小时，冷却至室温，过滤，将滤液减 压浓缩，甲醇重结晶，过滤、干燥得到米诺膦酸白色固体17.9g，产率61.2%，纯度99.87%。 [0034] 实施例2
[0035] -种用于治疗骨质疏松的米诺膦酸的制备方法，该方法包括以下步骤：
[0036] (1)将式I所示的化合物 14 · 3g(40mmol)、DIEA 25 · 8g(200mmol)以及4-溴-乙酰乙 酸乙酯20.9g(100mmol)加入200ml装有THF的烧瓶中，室温搅拌30分钟，然后将2-氨基吡啶 11.7g(125mmo 1)加入反应液中，在40°C下搅拌反应3.5小时，TLC监测4-溴-乙酰乙酸乙酯反 应完全，过滤，减压浓缩，加水，乙酸乙酯萃取(50mL X 3次），饱和食盐水洗涤(50mL X 3次）， 合并有机相，减压除去溶剂，干燥得2_(咪唑并[1，2_α]吡啶-3-基）乙酸乙酯19.3g，收率 94.5%，纯度97.68%。
[0037] (2)将步骤（1)所得的2-(咪唑并[1，2-α ]吡啶-3-基）乙酸乙酯与6.8g氢氧化锂在 1 OOmL水和乙醇的混合溶剂(体积比为1: 5)中混合，50 °C下搅拌反应2小时，然后用HC1 (1M) 将反应溶液调节至pH=5，过滤，水洗(30mL X 3次），即得2-(咪唑并[1，2-α ]吡啶-3-基）乙酸 15.6g，收率 93.7%，纯度96.95%。
[0038] (3)将步骤(2)得到的2_(咪唑并[1，2_α]吡啶-3-基）乙酸与21.8g亚磷酸和40.7g 三氯氧磷经磷酸加入到250ml三口烧瓶中，加入150ml甲苯在90°C下反应3小时，倒出甲苯， 向瓶中加入1 〇〇ml HC1 (6N)，保持温度为90 °C继续反应1小时，冷却至室温，过滤，将滤液减 压浓缩，甲醇重结晶，过滤、干燥得到米诺膦酸白色固体16.9g，产率59.4%，纯度99.92%。 [0039] 实施例3
[0040] -种用于治疗骨质疏松的米诺膦酸的制备方法，该方法包括以下步骤：
[0041 ] (1)将式I所示的化合物 14 · 3g(40mmol)、DIEA 38 · 8g(300mmol)以及4-溴-乙酰乙 酸乙酯20.9g(100mmol)加入200ml装有THF的烧瓶中，室温搅拌30分钟，然后将2-氨基吡啶 11.7g(125mm〇l)加入反应液中，在50°C下搅拌反应3.5小时，扎(：监测4-溴-乙酰乙酸乙酯反 应完全，过滤，减压浓缩，加水，乙酸乙酯萃取(50mL X 3次），饱和食盐水洗涤(50mL X 3次）， 合并有机相，减压除去溶剂，干燥得2_(咪唑并[1，2-α ]吡啶-3-基）乙酸乙酯19.1 g，收率 93.7%，纯度 97.9%。
[0042] (2)将步骤（1)所得的2-(咪唑并[1，2-α ]吡啶-3-基）乙酸乙酯与8.9g氢氧化锂在 1 OOmL水和乙醇的混合溶剂(体积比为1:6)中混合，45 °C下搅拌反应2小时，然后用HC1 (1M) 将反应溶液调节至pH=5，过滤，水洗(30mL X 3次），即得2-(咪唑并[1，2-α ]吡啶-3-基）乙酸 15.6g，收率 94.3%，纯度97.70%。
[0043] (3)将步骤(2)得到的2_(咪唑并[1，2_α]吡啶-3-基）乙酸与21.7g亚磷酸和40.5g 三氯氧磷经磷酸加入到250ml三口烧瓶中，加入150ml甲苯在95°C下反应3小时，倒出甲苯， 向瓶中加入1 〇〇ml HC1 (6N)，保持温度为85 °C继续反应1小时，冷却至室温，过滤，将滤液减 压浓缩，甲醇重结晶，过滤、干燥得到米诺膦酸白色固体17.0g，产率59.6%，纯度99.82%。
[0044] 实施例4
[0045] -种用于治疗骨质疏松的米诺膦酸的制备方法，该方法包括以下步骤：
[0046] (1)将式1所示的化合物17.98(50!11111〇1)、0此4 12.98(100_〇1)以及4-溴-乙酰乙 酸乙酯20.9g(100mmol)加入200ml装有THF的烧瓶中，室温搅拌60分钟，然后将2-氨基吡啶 11.3g(120mm〇l)加入反应液中，在55°C下搅拌反应3.5小时，扎(：监测4-溴-乙酰乙酸乙酯反 应完全，过滤，减压浓缩，加水，乙酸乙酯萃取(50mL X 3次），饱和食盐水洗涤(50mL X 3次）， 合并有机相，减压除去溶剂，干燥得2_(咪唑并[1，2_α]吡啶-3-基）乙酸乙酯18.7g，收率 91.6%，纯度98.03%。
[0047] (2)将步骤（1)所得的2-(咪唑并[1，2-α ]吡啶-3-基）乙酸乙酯与8.8g氢氧化锂在 1 OOmL水和乙醇的混合溶剂(体积比为1:10)中混合，50 °C下搅拌反应2小时，然后用HC1 (1M) 将反应溶液调节至pH=5，过滤，水洗(30mL X 3次），即得2-(咪唑并[1，2-α ]吡啶-3-基）乙酸 14.7g，收率 91.5%，纯度97.20%。
[0048] (3)将步骤(2)得到的2_(咪唑并[1，2_α]吡啶-3-基）乙酸与20.6g亚磷酸和38.4g 三氯氧磷经磷酸加入到250ml三口烧瓶中，加入150ml甲苯在95°C下反应3小时，倒出甲苯， 向瓶中加入1 〇〇ml HC1 (6N)，保持温度为95 °C继续反应1小时，冷却至室温，过滤，将滤液减 压浓缩，甲醇重结晶，过滤、干燥得到米诺膦酸白色固体15.7g，产率58.2%，纯度99.83%。
[0049] 实施例5
[0050] -种用于治疗骨质疏松的米诺膦酸的制备方法，该方法包括以下步骤：
[0051 ] (1)将式I所示的化合物 10 · 7g(30mmol)、DIEA 16 · 8g(200mmol)以及4-溴-乙酰乙 酸乙酯20.9g(100mmol)加入200ml装有THF的烧瓶中，室温搅拌20分钟，然后将2-氨基吡啶 14.1g(150mm〇l)加入反应液中，在60°C下搅拌反应3.5小时，11(：监测4-溴-乙酰乙酸乙酯反 应完全，过滤，减压浓缩，加水，乙酸乙酯萃取(50mL X 3次），饱和食盐水洗涤(50mL X 3次）， 合并有机相，减压除去溶剂，干燥得2_(咪唑并[1，2_α]吡啶-3-基）乙酸乙酯18.6g，收率 91.3%，纯度97.94%。
[0052] (2)将步骤（1)所得的2_(咪唑并[1，2-α]吡啶-3-基）乙酸乙酯与7.7g氢氧化锂在 1 OOmL水和乙醇的混合溶剂(体积比为1: 2)中混合，50 °C下搅拌反应2小时，然后用HC1 (1M) 将反应溶液调节至pH=5，过滤，水洗(30mL X 3次），即得2-(咪唑并[1，2-α ]吡啶-3-基）乙酸 14.8g，收率 92.3%，纯度 95.71 %。
[0053] (3)将步骤(2)得到的2_(咪唑并[1，2_α]吡啶-3-基）乙酸与20.7g亚磷酸和38.6g 三氯氧磷经磷酸加入到250ml三口烧瓶中，加入150ml甲苯在85°C下反应3小时，倒出甲苯， 向瓶中加入1 〇〇ml HC1 (6N)，保持温度为95 °C继续反应1小时，冷却至室温，过滤，将滤液减 压浓缩，甲醇重结晶，过滤、干燥得到米诺膦酸白色固体15.6g，产率57.4%，纯度99.80%。
[0054] 实施例6
[0055] 如实施例1的用于治疗骨质疏松的米诺膦酸的制备方法，所不同的是，在步骤（1) 中式I所示的化合物用量为5mmo 1，反应进行6小时，干燥得2-(咪唑并[1，2-α ]吡啶-3-基）乙 酸乙酯，收率89.7 %，纯度94.92 %。
[0056] 实施例7
[0057] 如实施例1的用于治疗骨质疏松的米诺膦酸的制备方法，所不同的是，在步骤（1) 中DIEA用量为50mmol，反应进行8小时，干燥得2-(咪唑并[1，2-α]吡啶-3-基）乙酸乙酯，收 率90.8%，纯度95.87%。
[0058] 实施例8
[0059] 如实施例1的用于治疗骨质疏松的米诺膦酸的制备方法，所不同的是，在步骤(2) 中使用氢氧化钠并且水作为溶剂，干燥得2_(咪唑并[1，2_α]吡啶-3-基）乙酸，收率90.8%， 纯度96.93 %。
[0060] 对比例1
[0061] 如实施例1的用于治疗骨质疏松的米诺膦酸的制备方法，所不同的是，在步骤（1) 中不使用式I所示的化合物，干燥得2-(咪唑并[1，2-α ]吡啶-3-基）乙酸乙酯，收率57.2 %， 纯度89.77%。
[0062] 对比例2
[0063] 如实施例1的用于治疗骨质疏松的米诺膦酸的制备方法，所不同的是，在步骤（1) 中不使用DIEA，干燥得2-(咪唑并[1，2-α]吡啶-3-基）乙酸乙酯，收率63 · 7%，纯度86 · 43%。
[0064] 对比例3
[0065] 如实施例1的用于治疗骨质疏松的米诺膦酸的制备方法，所不同的是，在步骤（1) 中不使用式I所示的化合物和DIEA，干燥得2-(咪唑并[1，2-α]吡啶-3-基）乙酸乙酯，收率 38.7%，纯度86.58%。
[0066] 以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中 的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这 些简单变型均属于本发明的保护范围。
[0067] 另外需要说明的是，在上述【具体实施方式】中所描述的各个具体技术特征，在不矛 盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可 能的组合方式不再另行说明。此外，本发明的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组 合，只要其不违背本发明的思想，其同样应当视为本发明所公开的内容。
【主权项】
1. 一种用于治疗骨质疏松的米诺麟酸的制备方法，其特征在于，该方法包括W下步骤： (1) 在式（I)所示的化合物和DIEA存在下，将4-漠乙酷乙酸乙醋与2-氨基化晚进行接触 反应，得2-(咪挫并[1，2-α ]化晚-3-基）乙酸乙醋； (2) 将步骤（1)所得的2-(咪挫并[1，2-α]化晚-3-基）乙酸乙醋在碱性条件下水解后得 至lj2-(咪挫并[1，2-α ]化晚-3-基）乙酸； (3) 将步骤(2)所得的2-(咪挫并[1，2-α]化晚-3-基）乙酸经憐酸化得到米诺麟酸；2. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤（1)反应的过程为:将式（I)所示 的化合物、DIEA先与4-漠乙酷乙酸乙醋在THF中室溫下进行混合揽拌0.5~化，然后将2-氨 基化晚加入反应液，升溫至40-60°C下反应2~4小时。3. 根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，4-漠乙酷乙酸乙醋与式（I)所示的化合 物、DIEA、2-氨基化晚用量的摩尔比为1:0.3~0.5:1~3:1~1.5。4. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，4-漠乙酷乙酸乙醋与式（I)所示的化合物、 DIEA、2-氨基化晚用量的摩尔比为1:0.3~0.4:2~3:1.25。5. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)2-(咪挫并[1，2-α]化晚-3-基）乙 酸乙醋的水解反应的过程包括:将2-(咪挫并[1，2-α]化晚-3-基）乙酸乙醋与3-4倍摩尔当 量的氨氧化裡在水和乙醇的混合溶剂中溫度45-50°C下揽拌反应2小时，然后用1Μ肥1调节 溶液抑为4-5，过滤即得2-(咪挫并[1，2-α]化晚-3-基）乙酸，其中，混合溶剂中水与乙醇的 体积比为1:5~7。6. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(3)2-(咪挫并[1，2-α]化晚-3-基）乙 酸的憐酸化反应的过程包括:将2-(咪挫并[1，2-α]化晚-3-基）乙酸与3倍摩尔当量的亚憐 酸和3倍摩尔当量的Ξ氯氧憐在甲苯中85-95Γ下反应3-4小时，将甲苯倒出，然后加入盐酸 保持溫度85-95Γ继续反应1-2小时，减压浓缩，甲醇重结晶即得米诺麟酸。
【文档编号】C07F9/6561GK105837635SQ201610293541
【公开日】2016年8月10日
【申请日】2016年5月5日
【发明人】陈令浩
【申请人】青岛辰达生物科技有限公司