间苯三酚骈松香烷二萜类化合物及其制备方法和药物用图
【专利摘要】本发明属医药技术领域，涉及间苯三酚骈松香烷二萜类化合物及其制备方法和药物用途，尤其是在制备蛋白酪氨酸磷酸酶1B抑制剂的用途。本发明从金粟兰科(Chloranthaceae)金粟兰属植物东南金粟兰(Chloranthus oldhami，又名台湾金粟兰，四叶金)的全草或根部提取、分离获得的、具有蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)抑制活性的新型间苯三酚骈松香烷二萜类化合物(结构如下式)，其中R1、R2为甲基或羟甲基；R3为长链烯烃。经体外生物活性测试，结果表明，所述化合物具有显著的PTP1B抑制活性，可用于制备预防、延缓或治疗糖尿病、肥胖症及其并发症和其他PTP1B介导的疾病药物。。
【专利说明】
间苯三酚骈松香烷二萜类化合物及其制备方法和药物用途
技术领域
[0001] 本发明属医药技术领域，涉及间苯三酚骈松香烷二萜类化合物及其制备方法和药 物用途，尤其是在制备蛋白酪氨酸磷酸酶1B抑制剂的用途。
【背景技术】
[0002] 目前已知，蛋白酪氨酸磷酸酶（protein tyrosine phosphatase, PTP)是调节细 胞内蛋白酪氨酸残基磷酸化水平的酶家族，与细胞增殖和胞内多种信号转导过程密切相 关（Fischer等，Science 1991，253, 401-406)。作为PTP家族中最早被纯化和确定生物 学特征的成员，所述蛋白酪氨酸磷酸酶lB(protein tyrosine phosphatase ΙΒ,ΡΤΡΙΒ)广 泛分布于多种人体组织中；其全长约50KDa(Charbonneau等，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1989, 86, 5252 - 5256)。有研究发现，所述PTP1B表达的改变，与人类多种疾病相关，主要包 括糖尿病、肥胖症和癌症等。
[0003] 糖尿病（diabetes mellitus)和肥胖症（obesity)是严重威胁人类身体健康的内 分泌紊乱性代谢类疾病，常伴随着外周组织细胞对胰岛素敏感性的降低（即胰岛素抵抗）， 引起肌肉、肝脏及脂肪组织中的糖脂代谢平衡失调。根据糖尿病的发病机制，目前一般将糖 尿病分为I型糖尿病（胰岛素依赖型，IDDM)与II型糖尿病（非胰岛素依赖型，NIDDM); 而据国际糖尿病（IDF)联盟资料，糖尿病中90%以上是II型糖尿病，而胰岛素抵抗则是 II型糖尿病发生、发展过程中的关键因素。有研究表明，所述PTP1B可使激活的胰岛素受 体和胰岛素受体底物去磷酸化，在胰岛素和瘦素的信号传导过程中起着重要的负调控作用 (Kenndy等，Science 1999, 283, 1544 - 1548)，即所述PTP1B的过度表达将会导致胰岛素和 瘦素信号的变化，从而导致糖尿病和肥胖症的发生。因此，PTP1B已成为治疗糖尿病和肥胖 症等相关疾病的重要的药物祀点（Johnson等，NatRevDrug Discov 2002,1,696 - 709);寻 找PTP1B的特异性抑制剂，通过抑制PTP1B的活性来提高外周组织对胰岛素的敏感性，对糖 尿病和肥胖症治疗有着重要的应用前景。
[0004] 此外，有研究发现PTP1B在包括慢性髓细胞性白血病、乳腺癌、卵巢癌和前 列腺癌在内的若干癌细胞中都有过量表达和水平提高现象（Liu等，J Biol Chem 1996, 271，31290 - 31295 ;Kenneth 等，Mol Cell Biol 1998, 18, 2965 - 2975 ;Weiner 等，J Natl Cancer Inst 1996, 86, 372 - 378)，表明PTP1B在上述癌症细胞中起着调控激酶活性 的作用；因此，PTP1B的抑制剂可用于治疗或预防癌症或在癌症发展时用于减缓其进展。还 有研究表明PTP1B抑制剂可用于治疗或预防神经退行性疾病。
[0005] 综上所述，PTP1B作为新的药用靶点已成为近年来生物学及创新药物研究的一个 热点；随着高通量筛选技术的广泛运用，目前已经发现较多种类的PTP1B抑制剂。然而迄今 为止，尚未有任何PTP1B抑制剂得以成功通过临床前实验，限制其成药的首要原因是PTP1B 与PTP家族中其他的酶具有相同的催化中心，在抑制PTP1B活性的同时提高其针对PTP1B 的选择性极其重要；另外，目前发现的活性比较高的抑制剂多带有磷酸、羧酸、磺酸等极性 基团，具有较高的负电荷，不利于透过细胞膜，导致生物利用度差。因此，寻找高效、高选择 性，同时兼具良好药代动力学性质的小分子PTP1B抑制剂具有重要意义，对于糖尿病和肥 胖症等疾病的治疗有着广阔的应用前景。
[0006] 中草药预防或治疗糖尿病在中国有着悠久的历史，疗效稳定，不良反应少，具有多 成分、多靶点、低毒性的独特优势；同时，天然产物往往具有结构复杂性和多样性的特点，是 新药创制的重要来源。因此从中草药活性成分中寻找开发新型、高效的PTP1B抑制剂具有 重要的研究价值。
[0007] 东南金粟兰（Chloranthus oldhami Solms-Laub.，又名台湾金粟兰，四叶金）为 金粟兰科（Chloranthaceae)金粟兰属植物，主要分布于我国东南部如福建、广东等地，在 民间以全草入药，具有活血化瘀、解毒消肿等功效，其化学成分尚未有任何报道。本申请的 发明人拟从东南金粟兰中分离具有全新结构的间苯三酚骈二萜类化合物，进一步提供新的 PTP1B抑制剂。
【发明内容】
[0008] 本发明目的是提供一种间苯三酚骈松香烷二萜类化合物及其制备方法和药物用 途，尤其是在制备蛋白酪氨酸磷酸酶1B抑制剂的用途。本发明从药用植物东南金粟兰提取 分离得到的间苯三酚骈松香烷二萜类化合物用于制备蛋白酪氨酸磷酸酶PTP1B抑制剂，经 药理试验研究表明，该类化合物具有抑制PTP1B的显著活性，可用于制备治疗糖尿病、肥胖 症及其他PTP1B介导的疾病的药物。
[0009] 本发明从药用植物东南金粟兰（Chloranthus oldhami，又名台湾金粟兰，四叶金） 中提取分离到新的结构的间苯三酚骈松香烷二萜类化合物，并经生物活性测试表明，该类 化合物可显著抑制蛋白酪氨酸磷酸酶ΙΒ(ΡΤΡΙΒ)，可用于制备预防或治疗PTP1B介导的疾 病（特别是II型糖尿病、肥胖症及其并发症）的药物或该类药物的先导化合物。
[0010] 本发明所述的间苯三酚骈并松香烷二萜类化合物，以带有多烯长链的酰基间苯三 酚与对映-松香烷二萜为主要结构片段，两者以2, 3-二氢呋喃环相骈联，其具有如下化学 结构式：
[0011]
[0012] 其中Ri、R2为甲基或羟甲基；R3为长链烯烃
[0013] 其中，
[0014] 当札为甲基，R 2为羟甲基，R 3为-(CH 2) 6CH2 (CH = CH-CH2) 3CH3时，为化合物1 ;
[0015] 当&为羟甲基，R 2为甲基，R 3为-(CH 2) 6CH2 (CH = CH-CH2) 3CH3时，为化合物2 ;
[0016] 当札为羟甲基，R 2为甲基，R 3为-(CH 2) 7CH2 (CH = CH-CH2) 2CH2CH3时，为化合物3。
[0017] 本发明的另一目的是提供该类化合物的制备方法。
[0018] 本发明所述的化合物可通过从东南金粟兰全草或其根部植物中分离纯化得到；也 可经本领域技术人员熟知的化学方法合成获得。
[0019] 本发明中所述的化合物通过下述方法制备：晾干粉碎的东南金粟兰全草或其根 部用乙醇室温浸泡提取，提取液减压回收溶剂，合并后得浸膏。浸膏用水分散后依次用石 油醚和乙酸乙酯萃取，得石油醚部分、乙酸乙酯部分和水溶性部分。乙酸乙酯部分经硅胶、 Sephadex LH-20、MCI柱层析及反相半制备HPLC分离，得化合物1 - 3。
[0020] 本发明对所得的间苯三酚骈松香烷二萜类化合物进行了蛋白酪氨酸磷酸酶 IB (PTP1B)抑制活性实验，结果表明，该类化合物均显示有显著的抑制活性，可用于制成预 防、延缓或治疗由PTP1B介导的疾病，特别是制备预防或治疗II型糖尿病和肥胖症的药物 或是作为该类药物的先导化合物。
[0021] 本发明所述的化合物可单独应用或者合用，亦可与药学上可接受的载体或赋形剂 结合，按照常规方法制成口服或者非口服剂型。
[0022] 本发明具有如下优点：
[0023] 所述目标化合物为首次发现的具有独特新骨架结构的化合物，其化学结构新颖， 迄今尚未发现有任何文献报道；该类化合物具有显著的PTP1B酶抑制活性，对现代人群中 高发的糖尿病、肥胖症等具有应用前景。
【具体实施方式】
[0024] 下面结合实施例对本发明作进一步阐述，但这些实施例绝非对本发明有任何限 制。本领域技术人员在本说明书的启示下对本发明实施中所作的任何变动都将落在权利要 求书的范围内。
[0025] 下述制备例中，比旋光测试通过JASCO P-1020旋光仪完成；紫外和红外光谱数据 分别通过Shimadzu UV-2550紫外光谱仪和Nicolet AVATAR 360型红外光谱仪获得；NMR 用 Bruker Avance II 400 型仪测定；LR-MS 由 Agilent llOOSeries LC/MSD G1946D 型仪 测定，HR-MS由AB Sciex TripleTOF 5600型仪测定；所使用的硅胶和薄层板为烟台康比诺 公司生产，Sephadex LH-20 凝胶为瑞士 GE Healthcare Bio-Sciences 公司生产，MCI Gel CHP 20Ρ(75-150 μπι)为日本三菱公司生产；半制备HPLC为Waters e2695,配备2998PDA和 2424蒸发光散射双检测器以及SunFire 0DS (5 μ m，250X 10mm)半制备柱；所有试剂均为上 海国药集团化学试剂有限公司生产。
[0026] 实施例1 :制备间苯三酚骈松香烷二萜类化合物
[0027] 取东南金粟兰根7kg，粉碎后用95 %乙醇室温冷浸提取3次，合并提取液，减压浓 缩，得浸膏550g ;浸膏用水分散后依次用石油醚与乙酸乙酯萃取，得乙酸乙酯部分71. 5g ; 乙酸乙酯部分经100-200目硅胶柱层析，以石油醚：乙酸乙酯20:1-0:1梯度洗脱，得到16 个组分（F1-F16);组分Fll(4.1g)又经MCI柱层析，以80%-100%甲醇梯度洗脱，得到9 个亚组分（Flla-lli)，其中亚组分Flli(330.6mg)再依次经硅胶柱层析（洗脱剂为二氯甲 烷：甲醇25:1)和凝胶S印hadex LH-20柱层析（洗脱剂为甲醇）得到化合物2和3的混合 物；对上述混合物采用半制备型HPLC进一步分离，以90%甲醇等度洗脱（流速：3ml/min)， 分别得到化合物 2 (14. 2mg, tR= 22. 9min)和 3 (3. 4mg, t R= 25. 4min)。组分 F13 (1. 7g)经 S印hadex LH-20以纯甲醇洗脱，得到9个亚组分（F13a-13i)，其中亚组分F13h(260.0mg) 依次进一步经MCI柱层析（80% -100%甲醇梯度洗脱）及半制备HPLC纯化（以98%甲醇 等度洗脱，流速3ml/min)得化合物1 (6. 25mg, tR= 29. 5min)。
[0028] 化合物1 - 3均为新化合物，其光谱及理化数据如下：
[0029] 化合物 1 :白色无定形粉末，[a ]D25+43. l(c 0· 51，Me0H) ;UV(MeOH) λΜΧ(1〇8ε)231(3·76)，285(3·73)ηπι;ΙΚ(?·?1πι)ν nax:3 39 7 (0H)，3009 (C = C-H), 2962, 2927, 2854, 1618 (C = 0), 1507,1431,1372,1262,1184,1017,896, 821, 716, 679cm S NMR(400MHz, CDC13) : δ 〇. 88 (3H, s, Me-18), 0. 89 (1H, m, H-3 a)，0· 90 (1H, m, H-la), 0· 95 (3H, d, J = 6. 8Hz, Me-17), 0· 97 (3H, s, Me-20), 0· 98 (3H, t,J = 7. 5Hz, Me-18"), 1. 02 (3H, d, J = 6. 8Hz, Me-16), 1. 21 (1H, br d, J = 12. 8Hz, H-5)，1. 33 (8H, m, H2-4〃 ~7")，1. 43 (2H, m, H2-2)，1. 58 (2H, m, H-12a, H-15 )，1. 64-1. 66 (4H，m，H-9, H-12b，H2-3")，1. 76 (1H，m，H-lb)，1. 78 (1H，m，H-6b)，1. 81 (1H, br d, J = 13. 7Hz, H-3b), 1. 96 (1H, m, H-lla), 1. 98(1H, m, H-llb), 2. 06(2H, m ，H2-8")，2.08(2H，m，H2-17")，2.42(lH，br d，J = 13.8Hz，H-6a)，2.81(4H，t，J = 6. 6Hz，Η2-1Γ，14")，2. 88(1H，dt，J = 15. 1，7. 5Hz，H-2"a)，2. 93(1H，s，H-14)，3. 01 ( lH，dt，J = 15.1，7.8Hz，H-2"b)，3.52(lH，d，J = 10.7Hz，H-19a)，3.71(lH，br d，J = 6. 0Hz，H-7)，3. 88 (1H，d，J = 10. 7Hz，H-19b)，5. 31-5. 41 (6H，m，H-9"，10"，12"，13"，15"，1 6")，5.87(lH，s，H-5'），13.5(lH，s，0H-6'）；13C NMR(100MHz，CDC13): δ41·0(Ο1)，18.3(C -2)，35. 1 (C-3)，38. 1 (C-4)，49. 0 (C-5)，22. 7 (C-6)，44. 3 (C-7)，91. 8 (C-8)，53. 6 (C-9)，36 ? 4 (C-10)，21. 9 (C-ll)，18. 1 (C-12)，64. 5 (C-13)，62. 9 (C-14)，34. 1 (C-15)，17. 6 (C-16)，1 8.1(C-17)，26.9(C-18)，65.2(C-19)，17.3(C-20)，101.9(C-1'），160.7(C-2'），108.3(C- 3'），159. 7 (C-4,），96. 5 (C-5,），165. 2 (C-6,），204. 3 (C-l")，42. 9 (C-2")，24. 4 (C-3")，29 ? 3 (C-4")，29. 5 (C-5")，29. 6 (C-6")，29. 7 (C-7")，27. 3 (C-8")，130. 3 (C-9")，127. 1 (C-10 ")，25. 6 (C-l Γ)，128. 2 (C-12")，128. 3 (C-13")，25. 5 (C-14")，127. 8 (C-15")，132. 0 (C-l 6")，20.5(C-17")，14.3(C-18");(+)ESIMS m/z 689[M+H]+，711[M+Na]+;(+)HRESMS m/z 689. 4767 [M+H] + (calcd for C44H6506, 689. 4776, Δ = -1.2ppm).；
[0030] 化合物 2 :白色无定形粉末，[a]D25+18.7(c 0.08，Me0H) ;UV(MeOH)λΜΧ(1〇8 ε ) 232 (3. 34)，284(3. 15)nm ;IR(film) vnax:3400, 3011，2962, 2924, 285 2, 1620, 1507, 1432, 1374, 1262, 1183, 1017, 822, 723and 680cm S NMR(400MHz, CDC13) : δ 〇· 80 (3H, s, Me-19), 0· 89 (1H, dd, J = 12. 3, 12. 0Hz, H-la), 0· 98 (3H, d, J =7. 2Hz,Me-17), 0. 98(3H, t, J = 7. 5Hz, Me-18"), 1. 05 (3H, d, J = 7. 2Hz,Me-16) ，1. 09 (3H, s, Me-20), 1. 19 (1H, m, H-3a), 1. 33 (8H, m, H2-4〃 ~7"), 1. 42 (1H, br d, J =12.9Hz, H-5) ,1.49 (lH，m，H-2a), 1.50 (lH，dd，J = 12. 0,10.8Hz, H-3b) ,1.58( 2H，m，H-12a，H-15)，1. 59 (1H，m，H-2b)，1. 62-1. 66 (5H，m，H-9, H2-12, H2-3")，1. 68 ( 1H，m，H-lb)，1. 76(1H，ddd，J = 14. 7, 12. 9, 5. 2Hz，H-6b)，1. 96 (1H，m，H-lla)，2. 0 4(lH，br d，J = 12.0Hz，H-llb) ,2.06 (2H，m，H2-8") ,2.07 (2H，m，H2-17") ,2.47 (1H ，br d，J = 14.7Hz，H-6a)，2.82(4H，t，J = 6.6Hz，H2-ir，14")，2.90(lH，dt，J = 15. 1，7. 9Hz，H-2"a)，2. 99 (1H，dt，J = 15. 1，7. 8Hz，H-2"b)，3. 03 (1H，s，H-14)，3. 03 (1H，d ，J = 11.7Hz，H-18a)，3.60(lH，d，J = 11.7Hz，H-18b)，3.71(lH，br d，J = 5.2Hz，H-7)， 5. 31-5. 41 (6H，m，H-9"，10"，12"，13"，15"，16")，5. 88 (1H，s，H-5'），13. 4 (1H，s，OH-6'）；13C NMR(100MHz, CDC13) : δ 39. 9 (C-l)，17. 8 (C-2)，35. 2 (C-3)，37. 6 (C-4)，41. 0 (C-5)，20. 7 (C-6)，46. 6 (C-7)，92. 7 (C-8)，51. 6 (C-9)，37. 3 (C-10)，21. 6 (C-l 1)，18. 0 (C-12)，64. 0 (C- 13)，62. 3 (C-14)，34. 5 (C-15)，17. 5 (C-16)，18. 0 (C-17)，71. 8 (C-18)，18. 0 (C-19)，16. 8 (C -20)，102. 8 (C-Γ )，161. 4 (C-2,），107. 3 (C-3,），158. 9 (C-4,），96. 9 (C-5,），165. 0 (C-6,）， 204. 3 (C-l")，43. 0 (C-2")，24. 1 (C-3")，29. 3 (C-4")，29. 4 (C-5")，29. 7 (C-6")，29. 7 (C-7" )，27. 3 (C-8")，130. 3 (C-9")，127. 1 (C-10")，25. 6 (C-ΙΓ)，128. 2 (C-12")，128. 3 (C-13") ，25. 5 (C-14")，127. 7 (C-15")，132. 0 (C-16")，20. 5 (C-17")，14. 3 (C-18") ; (+) ESIMS m/z 689[M+H]+, 711[M+Na]+； ( - )ESIMS m/z 687[M-H] _；(-)HRESIMS m/z 687. 4615[M - H] ^ (calcd for C44H6306, 687. 4625, Δ = -1.5ppm).；
[0031] 化合物 3 :白色无定形粉末，[a ]D25+11.6(c 0.06，Me0H) ;UV(MeOH)λΜΧ(1〇8 ε ) 232 (3. 50)，284(3. 33)nm ;IR(film) vnax:3400, 3010, 2962, 2920, 2854 ，1619, 1521，1457, 1376, 1258, 1184, 1015, 820, 718and 690cm N 4 匪R(400MHz，CD Cl3) : δ 〇. 80 (3H, s, Me-19), 0. 89 (1H, dd, J = 12. 3, 12. 0Hz, H-la), 0. 89 (3H, t, J = 6. 8Hz, Me-18")，0· 99 (3H, d, J = 7.0Hz, Me-17) ,1.05(3? d，J = 7.0Hz, Me-16), 1.09 (3H ，s，Me-20)，1. 19 (1H，m，H-3a)，1. 33-1. 36 (14H，m，H2-4〃 ~8"，16"，17")，1. 42 (1H，br d，J =12.5Hz, H-5), 1.49 (lH，m，H-2a), 1.50 (lH，dd，J = 12. 0, 10.8Hz, H-3b), 1.58 (2H，m， H-12a，H-15)，1. 59 (1H，m，H-2b)，1. 62-1. 67 (5H，m，H-9, H2-12, H2-3")，1. 68 (1H，m，H-lb ),1. 76(1H, ddd, J = 14. 7, 12. 5, 5. 2Hz, H-6b), 1. 96 (1H, m, H-l la), 2. 04 (1H, br d, J = 12.0Hz，H-llb)，2.06(4H，m，H2-9"，15")，2.46(lH，br d，J = 14.7Hz，H-6a)，2.81(2H，t，J =6.6Hz，H2-12")，2.90(lH，dt，J = 15.1，7.7Hz，H-2"a)，3.00(lH，dt，J = 15·1，7·8Ηζ ，H-2"b)，3.03(lH，s，H-14)，3.03(lH，d，J = 11.9Hz，H-18a)，3.60(lH，d，J = 11. 9Hz，H-18b)，3. 72 (1H，br d，J = 5. 0Hz，H-7)，5. 33-5. 41 (4H，m，H-10"，11"，13"，14")，5 ? 89(lH，s，H-5'），13.3(lH，s，0H-6'）；13C NMR(100MHz，CDC13): S39.9(C-l)，17.9(C-2)，35 ? 1 (C-3)，37. 6 (C-4)，40. 9 (C-5)，20. 6 (C-6)，46. 6 (C-7)，92. 7 (C-8)，51. 6 (C-9)，37. 3 (C-10 )，21. 6 (C-ll)，18. 1 (C-12)，64. 0 (C-13)，62. 3 (C-14)，34. 5 (C-15)，17. 6 (C-16)，18. 0 (C-17 )，71. 7 (C-18)，18. 0 (C-19)，16. 8 (C-20)，102. 8 (C-Γ )，161. 4 (C-2,），107. 1 (C-3,），158. 7 (C-4,），96. 9 (C-5,），165. 0 (C-6,），204. 3 (C-l")，43. 1 (C-2")，24. 0 (C-3")，29. 3 (C-4")，2 9. 3 (C-5")，29. 4 (C-6")，29. 7 (C-7")，29. 7 (C-8")，27. 2 (C-9")，130. 1 (C-10")，130. 2 (C-l Γ)，25. 6 (C-12")，128. 0 (C-13")，127. 9 (C-14")，27. 2 (C-15")，31. 5 (C-16")，22. 6 (C-17" ),14.1 (C-18") ;(+)ESIMS m/z 691 [M+H]+，711 [M+Na]+;(-)ES 頂 S m/z 689 [M-H]、（-) HRESIMS m/z 689. 4778 [M - H] ^ (calcd for C44H6506, 689. 4781, Δ = - 0. 4ppm). 〇
[0032] 实施例2 :测定蛋白酪氨酸磷酸酶IB抑制活性
[0033] 实验方法：采用分子生物学的方法，构建基因重组的hGST-PTP 1B-BL2 IE. co 1 i 人类PTP1B工程菌，经纯化后的hGST-PTPlB重组蛋白能水解底物para-Nitrophenyl Phosphate (pNPP)的磷脂键，得到的脱磷酸产物pNP在波长405nm处有很强的光吸收，因 此可通过直接检测405nm处光吸收的变化以观察酶活性变化以及化合物对酶活性的抑制 情况；初筛选择所述化合物浓度为100 μ Μ时对PTP1B酶活性的百分抑制率进行考察，实 验结果表明，所述的化合物1 - 3抑制率均高于95% ;进一步测定IC5。值：样品临用前溶于 DMS0配成合适浓度，3倍稀释，7个稀释度，三复孔，取2 μ L样品溶液加入到标准的测活体系 (30nM GST-hPTPlB, 2mM pNPP, 50mM 3-吗啉丙磺酸（MOPS)，ρΗ 6. 5, 2mM DTT, ImM EDTA, 2% DMS0);反应温度为30°C，在VERSAmax上动态测量405nm处的光吸收，时间为3min，其动 力学曲线一级反应的斜率作为酶的活性指标；以相对活性对化合物浓度作图，经公式v/v。 =10(V(l+b*[I]/IC5。）拟合得到IC5。值；阳性对照齐墩果酸（oleanolic acid)IC5。值为 3. 18 μ Μ ;如表1所示，
[0034] 表1.测试化合物抑制ΡΤΡ1Β活性数据
[0035]
[0036] 化合物1 - 3抑制ΡΤΡ1Β的IC5。值如表1所示，测试结果表明，上述3个化合物均 表现出显著的抑制活性，其作用强度与阳性对照基本相当，表明本发明所述化合物可用于 制备治疗糖尿病、肥胖症及其并发症的药物或是作为该类药物的先导化合物。
【主权项】
1. 间苯Ξ酪拼松香烧二祗类化合物，其特征在于，所述化合物W带有多締长链的酷基 间苯Ξ酪与对映-松香烧二祗为主要结构片段，两者W 2, 3-二氨巧喃环相拼联，其具有如 下化学结构式：其中Ri、R2为甲基或径甲基；R3为长链締控。2. 如权利要求1所述的间苯Ξ酪拼松香烧二祗类化合物，其特征在于，所述的化合物 为化合物1，其中Rl为甲基，R2为径甲基，Rs为-畑2)6邸2畑=邸-邸2)3邸3。3. 如权利要求1所述的间苯Ξ酪拼松香烧二祗类化合物，其特征在于，所述的化合物 为化合物2，其中Ri为径甲基，R 2为甲基，R 3为-(CH 2) 6邸2 (CH =邸-邸2) 3邸3。4. 如权利要求1所述的间苯Ξ酪拼松香烧二祗类化合物，其特征在于，所述的化合物 为化合物3，其中Ri为径甲基，R 2为甲基，R 3为-(CH 2) 7邸2 (CH =邸-邸2) 2邸2邸3。5. 权利要求1所述的间苯Ξ酪拼松香烧二祗类化合物的制备方法，其特征在于，其包 括步骤： 采用干燥药用植物东南金粟兰全草或根部位，粉碎后用乙醇提取，提取液浓缩，加水悬 浮，分别用石油酸和乙酸乙醋萃取；乙酸乙醋提取物经硅胶、S巧hadex LH-20凝胶、MCI树 脂柱层析及反相半制备HPLC色谱分离，制得化合物1 - 3。6. 权利要求1所述的间苯Ξ酪拼松香烧二祗类化合物在制备蛋白酪氨酸憐酸酶1B抑 制剂药物中的用途。7. 权利要求1所述的间苯Ξ酪拼松香烧二祗类化合物在制备预防、延缓或治疗糖尿 病、肥胖症及其他与PTP1B介导相关疾病药物中的用途。8. 按权利要求6或7所述的用途，其特征在于，所述的间苯Ξ酪拼松香烧二祗类化合物 单独应用或者合用，或与药学上可接受的载体或赋形剂结合，制成口服或者非口服剂型。
【文档编号】A61K31/343GK105837592SQ201510014881
【公开日】2016年8月10日
【申请日】2015年1月11日
【发明人】胡金锋, 熊娟, 洪志来, 杨国勋
【申请人】复旦大学