一种西地那非杂质d的合成方法
【专利摘要】本发明涉及一种西地那非杂质D的合成方法，以西地那非中间体氯磺酰物为原料，将所述西地那非中间体氯磺酰物加入水和有机溶剂中，加热回流进行磺酰氯水解反应，经分离得到西地那非杂质D，本方法所得的西地那非杂质纯度可达99%以上，可作为对照品用于质量研究。所得样品的纯度高，路线短，无需过柱，原料取得方便。
【专利说明】
一种西地那非杂质D的合成方法
技术领域
[0001] 本发明属于有机合成技术领域，涉及一种西地那非杂质D的合成方法。
【背景技术】
[0002] 西地那非是一种口服的磷酸二酯酶5型(PDE5)抑制剂，可以有效地抑制磷酸二酯 酶V活性，阻止cGMP和cAMP水解生成相应的5-单磷酸核苷酸，从而提高组织间cGMP的浓度， 抑制平滑肌的松弛，以达到治疗性功能障碍的作用。由美国Pfizer(辉瑞)公司1994年研制， 并于1998年5月获美国Π )Α批准，用于治疗男性性功能障碍的口服药物。于2000年在中国上 市。
[0003] 其中原研专利(US5250534)中提到了西地那非的一种合成方法。而辉瑞公司之后 的专利(US5955611和CN1168376Α)中提供了第二种合成方法。
[0004] 第一种方法以4-氰基-1-甲基-3-丙基吡唑酰胺为原料，经过酰化，还原，环合，氯 磺化，磺酰化生成目标产物西地那非，在此工艺路线中，硝基还原使用氯化亚锡，酰化反应 使用三乙胺为缚酸剂，在环合步骤中使用双氧水和氢氧化钠作为环合试剂，其工艺路线如 下：
[0005]
[0006] 第二条路线和第一条路线的起始原料几乎相同，不同之处是，先将甲基哌嗪片段 和磺酰氯相连，再进行环合。第二条路线合成路线如下：
[0007]
[0008] 在两种合成方法中均可以生成西地那非杂质（该杂质已收录EPS.0,并命名为杂质 D)，在西地那非的质量研究中作为对照品，其结构式如下：
[0009]
[00?0]在上述的专利中并没有报道该西地那非杂质的合成方法，在Acena(Journal of Mass Spectrometry ,49(12)，1279-1289;2014)报道中，可以通过西地那非水解产生该杂 质，但是水解的杂质较多，比较复杂，难以纯化;在Saravanan报道的方法中，使用化合物I为 原料，在水中反应，不使用酸碱，由于化合物I在水中溶解性差，反应需要较高温度才能发 生，生成的产物颜色较深，后处理复杂。
【发明内容】
[0011] 为了克服现有技术的不足，本发明提供一种西地那非杂质D的合成方法，该方法避 免了现有技术的缺点，不需要经过复杂的后处理可以得到该西地那非杂质D。
[0012] 本发明提供了如下的技术方案：
[0013] -种西地那非杂质D的合成方法，以西地那非中间体氯磺酰物(CAS139756-22-2) 为原料，将所述西地那非中间体氯磺酰物加入水和有机溶剂中，加热回流进行磺酰氯水解 反应，经分离得到西地那非杂质D，反应式如下：
[0014]
[0015] 在上述方案中优选的是，所述磺酰氯水解反应在酸性、中性或碱性条件下进行。
[0016] 在上述任一方案中优选的是，酸性条件时，所用酸为磷酸、盐酸、硫酸中的一种或 几种。
[0017] 在上述任一方案中优选的是，所述酸的用量为所述西地那非中间体氯磺酰物的1 ~3(优选为2.5)个当量。
[0018] 在上述任一方案中优选的是，碱性条件时，所用碱为二乙胺、三乙胺、二异丙基乙 胺、1，2_丙二胺、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或几种。
[0019] 在上述任一方案中优选的是，所述碱的用量为所述西地那非中间体氯磺酰物的1 ~3(优选为2.5)个当量。
[0020] 实际反应过程中，酸过碱的用量可能会过量用到2-3个当量，以使反应更完全。
[0021] 在上述任一方案中优选的是，所述有机溶剂为二甲基亚砜、N、N_二甲基甲酰胺、N， N-二甲基乙酰胺、二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、丁酮、甲苯、石油醚、甲醇、乙醇中的一种或多 种。
[0022] 在上述任一方案中优选的是，所述西地那非氯磺酰与所述有机溶剂的用量比为 lg：9.5~12ml〇
[0023] 在上述任一方案中优选的是，所述西地那非氯磺酰与所述有机溶剂的用量比为 lg：10ml〇
[0024] 在上述任一方案中优选的是，水解反应的时间为3~7h。
[0025] 在上述任一方案中优选的是，水解反应的时间为5h。
[0026] 在上述任一方案中优选的是，水解反应后，调节水解产物pH为5-6析出固体，过滤， 用水将所述固体洗至中性，得所述西地那非杂质D。
[0027]在上述任一方案中优选的是，采用盐酸溶液或碳酸氢钠溶液调pH。
[0028] 在上述任一方案中优选的是，所述盐酸为lmol/L。
[0029] 在上述任一方案中优选的是，所述碳酸氢钠溶液的质量浓度为5%。
[0030] 在上述任一方案中优选的是，水解反应后，反应液分层，上层水层留用，下层有机 层用水萃取至少一次，合并水层，调pH至5-6析出固体，过滤，用水将所述固体洗至中性，得 所述西地那非杂质D。
[0031 ]在上述任一方案中优选的是，采用盐酸溶液或碳酸氢钠溶液调pH。
[0032] 在上述任一方案中优选的是，所述盐酸为lmol/L。
[0033] 在上述任一方案中优选的是，所述碳酸氢钠溶液的质量浓度为5%。
[0034]在上述任一方案中优选的是，下层有机层用水萃取三次。
[0035]在上述任一方案中优选的是，加热温度为10~120°C。
[0036]本方法所得的西地那非杂质纯度可达99%以上，可作为对照品用于质量研究。所 得样品的纯度高，路线短，无需过柱，原料取得方便。
【具体实施方式】
[0037] 为了进一步了解本发明的技术特征，下面结合具体实施例对本发明进行详细地阐 述。实施例只对本发明具有示例性的作用，而不具有任何限制性的作用，本领域的技术人员 在本发明的基础上做出的任何非实质性的修改，都应属于本发明的保护范围。
[0038] 本发明提供了一种西地那非杂质D的合成方法，以西地那非中间体氯磺酰物 (CAS139756-22-2)为原料，将所述西地那非中间体氯磺酰物加入水和有机溶剂中，加热回 流进行磺酰氯水解反应，经分离得到西地那非杂质D，反应式如下：
[0039]
[0040] 进一步地，所述磺酰氯水解反应在酸性、中性或碱性条件下进行。
[0041 ]更进一步地，酸性条件时，所用酸为磷酸、盐酸、硫酸中的一种或几种。
[0042]更进一步地，所述酸的用量为所述西地那非中间体氯磺酰物的1~3(优选为2)个 当量。
[0043]更进一步地，碱性条件时，所用碱为二乙胺、三乙胺、二异丙基乙胺、1，2_丙二胺、 碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或几种。
[0044] 更进一步地，所述碱的用量为所述西地那非中间体氯磺酰物的1~3(优选为2.5) 个当量。
[0045] 实际反应过程中，酸过碱的用量可能会过量用到2-3个当量，以使反应更完全。 [0046] 更进一步地，所述有机溶剂为二甲基亚砜、N、N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰 胺、二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、丁酮、甲苯、石油醚、甲醇、乙醇中的一种或多种。
[0047]更进一步地，所述西地那非氯磺酰与所述有机溶剂的用量比为lg:9.5~12ml，优 选lg:10ml。
[0048] 更进一步地，水解反应的时间为3~7h，优选5h。
[0049] 更进一步地，水解反应后，调节水解产物pH为5-6析出固体，过滤，用水将所述固体 洗至中性，得所述西地那非杂质D。
[0050] 更进一步地，采用盐酸溶液或碳酸氢钠溶液调pH。
[0051] 更进一步地，所述盐酸为lmol/L。
[0052]更进一步地，所述碳酸氢钠溶液的质量浓度为5%。
[0053]更进一步地，水解反应后，反应液分层，上层水层留用，下层有机层用水萃取至少 一次，合并水层，调pH至5-6析出固体，过滤，用水将所述固体洗至中性，得所述西地那非杂 质D〇
[0054] 更进一步地，采用盐酸溶液或碳酸氢钠溶液调pH。
[0055] 更进一步地，所述盐酸为lmol/L。
[0056] 更进一步地，所述碳酸氢钠溶液的质量浓度为5%。
[0057]更进一步地，下层有机层用水萃取三次。
[0058] 更进一步地，加热温度为10~120°C。
[0059] 实施例1
[0060] 取250ml三口瓶，加入10g的化合物I，加入二氯甲烷100ml溶解，加入7 %氢氧化钠 水溶液50ml，搅拌回流3小时，停止加热，冷却。反应液分层，上层水层留用，下层二氯甲烷层 用30ml纯水萃取三次，合并水层，加入lmol/L的盐酸调pH至5-6，析出大量固体，过滤，用水 洗至中性，烘干，得到纯度为99.9%以上的西地那非杂质D，重量为9g，收率为90%，不需经 过纯化，就可使用。
[0061 ] 本实施例得到产品的质谱数据和核磁数据如下431-1^:391[1-!1] - 1!1匪1?0- DMS0)S0.947(d，3H)，1.060(d，lH)，1.329(d，3H)，1.380(t，2H)，2.800(d，2H)，3.445(m， lH)，3.570(m，3H)4.140(m，2)，4.169(s，3H)，7.114(d，lH)，7.715(m，lH)，7.873(d，l)
[0062] 实施例2
[0063] 取250ml三口瓶，加入10g的化合物I，加入甲苯100ml溶解，加入7 %氢氧化钠水溶 液50ml，搅拌回流3小时，停止加热，冷却。反应液分层，上层水层留用，下层甲苯层用30ml纯 水萃取三次，合并水层，加入lmol/L的盐酸调pH至5-6，析出大量固体，过滤，用水洗至中性， 烘干，得到纯度为99.9%以上的西地那非杂质D，重量为9. lg，收率为91%，不需经过纯化， 就可使用。
[0064] 实施例3
[0065] 取250ml三口瓶，加入10g的化合物I，加入体积分数为95%的乙醇100ml溶解，搅拌 回流5小时，停止加热，冷却。加入碳酸氢钠溶液调节pH至5-6,过滤，用水洗至中性，烘干，得 到纯度为99.9%以上的西地那非杂质D，重量为9.8g，收率为98%，不需经过纯化，就可使 用。
[0066] 实施例4
[0067] 取250ml三口瓶，加入10g的化合物I，加入丙酮100ml溶解，加入7 %的氢氧化钠溶 液5ml，搅拌回流3小时，停止加热，冷却。加入lmol/L盐酸溶液调节pH至5-6，过滤，用水洗至 中性，烘干，得到纯度为99.9%以上的西地那非杂质D，重量为9.2g，收率为92%，不需经过 纯化，就可使用。
[0068] 实施例5
[0069] 取250ml三口瓶，加入10g的化合物I，加入丙酮100ml溶解，加入lmol/L的盐酸溶液 5ml，搅拌回流3小时，停止加热，冷却。加入碳酸氢钠溶液调节pH至5-6,过滤，用水洗至中 性，烘干，得到纯度为99.9%以上的西地那非杂质D，重量为7.6g，收率为76%，不需经过纯 化，就可使用。
[0070] 实施例6
[0071] 取250ml三口瓶，加入10g的化合物I，加入二氯甲烷100ml溶解，加入50ml水，以及 lml三乙胺，搅拌回流3小时，停止加热，冷却。反应液分层，上层水层留用，下层二氯甲烷层 用30ml纯水萃取三次，合并水层，加入lmol/L的盐酸调pH至5-6，析出大量固体，过滤，用水 洗至中性，烘干，得到纯度为99.9%以上的西地那非杂质D，重量为6.3g，收率为63%，不需 经过纯化，就可使用。
[0072] 实施例7
[0073] 取250ml三口瓶，加入10g的化合物I，加入二甲基亚砜100ml溶解，加入7 %氢氧化 钾水溶液50ml，搅拌回流3小时，停止加热，冷却。反应液分层，上层水层留用，下层二甲基亚 砜层用30ml纯水萃取三次，合并水层，加入lmol/L的盐酸调pH至5-6，析出大量固体，过滤， 用水洗至中性，烘干，得到纯度为99.9%以上的西地那非杂质D，重量为8.5g，收率为85%， 不需经过纯化，就可使用。
[0074] 实施例8
[0075] 取250ml三口瓶，加入10g的化合物I，加入丁酮120ml溶解，加入7 %的氢氧化钠溶 液5ml，搅拌回流3小时，停止加热，冷却。加入lmol/L盐酸溶液调节pH至5-6，过滤，用水洗至 中性，烘干，得到纯度为99.9%以上的西地那非杂质D，重量为8.9g，收率为89%，不需经过 纯化，就可使用。
[0076] 实施例9
[0077] 取250ml三口瓶，加入10g的化合物I，加入N，N-二甲基乙酰胺100ml溶解，加入50ml 水，以及lmll，2-丙二胺，搅拌回流7小时，停止加热，冷却。反应液分层，上层水层留用，下层 N，N-二甲基乙酰胺用30ml纯水萃取三次，合并水层，加入lmol/L的盐酸调pH至5-6,析出大 量固体，过滤，用水洗至中性，烘干，得到纯度为99.9%以上的西地那非杂质D，重量为6.3g， 收率为63%，不需经过纯化，就可使用。
[0078] 实施例10
[0079] 取250ml三口瓶，加入10g的化合物I，加入N、N-二甲基甲酰胺100ml溶解，加入7 % 氢氧化钠水溶液50ml，搅拌回流3小时，停止加热，冷却。反应液分层，上层水层留用，下层N、 N-二甲基甲酰胺用30ml纯水萃取三次，合并水层，加入lmol/L的盐酸调pH至5-6,析出大量 固体，过滤，用水洗至中性，烘干，得到纯度为99.9%以上的西地那非杂质D，重量为9g，收率 为90%，不需经过纯化，就可使用。
[0080] 实施例11
[00811 取250ml三口瓶，加入10g的化合物I，加入甲醇120ml溶解，加入7%的氢氧化钠溶 液5ml，搅拌回流3小时，停止加热，冷却。加入lmol/L盐酸溶液调节pH至5-6，过滤，用水洗至 中性，烘干，得到纯度为99.9%以上的西地那非杂质D，重量为8.2g，收率为82%，不需经过 纯化，就可使用。
[0082] 实施例12
[0083] 取250ml三口瓶，加入10g的化合物I，加入石油醚(这个东西在石油醚里面不太好 溶啊)500ml，加入0.5mol/L的硫酸溶液5ml，以及0. lg的四丁基碘化铵搅拌回流7小时，停止 加热，冷却。加入质量浓度为5%碳酸氢钠溶液调节pH至5-6,过滤，用水洗至中性，烘干，得 到纯度为99.9 %以上的西地那非杂质D，重量为4.3g，收率为43 %，不需经过纯化，就可使 用。
[0084] 实施例13
[0085] 取250ml三口瓶，加入10g的化合物I，加入甲苯100ml溶解，加入7 %氢氧化钠水溶 液l〇ml，搅拌回流3小时，停止加热，冷却。反应液分层，上层水层留用，下层甲苯层用30ml纯 水萃取三次，合并水层，加入lmol/L的盐酸调pH至5-6，析出大量固体，过滤，用水洗至中性， 烘干，得到纯度为99.9%以上的西地那非杂质D，重量为8.9g，收率为89%，不需经过纯化， 就可使用。
【主权项】
1. 一种西地那非杂质D的合成方法，w西地那非中间体氯横酷物为原料，将所述西地那 非中间体氯横酷物加入水和有机溶剂中，加热回流进行横酷氯水解反应，经分离得到西地 那非杂质D，反应式如下：2. 根据权利要求1所述的西地那非杂质D的合成方法，其特征在于:所述横酷氯水解反 应在酸性、中性或碱性条件下进行。3. 根据权利要求2所述的西地那非杂质D的合成方法，其特征在于:酸性条件时，所用酸 为憐酸、盐酸、硫酸中的一种或几种。4. 根据权利要求3所述的西地那非杂质D的合成方法，其特征在于:所述酸的用量为所 述西地那非中间体氯横酷物的1~3个当量。5. 根据权利要求2所述的西地那非杂质D的合成方法，其特征在于:碱性条件时，所用碱 为二乙胺、Ξ乙胺、二异丙基乙胺、1,2-丙二胺、碳酸钟、碳酸钢、氨氧化钢、氨氧化钟中的一 种或几种。6. 根据权利要求5所述的西地那非杂质D的合成方法，其特征在于:所述碱的用量为所 述西地那非中间体氯横酷物的1~3个当量。7. 根据权利要求1所述的西地那非杂质D的合成方法，其特征在于:所述有机溶剂为二 甲基亚讽、N、N-二甲基甲酯胺、N，N-二甲基乙酷胺、二氯甲烧、Ξ氯甲烧、丙酬、下酬、甲苯、 石油酸、甲醇、乙醇中的一种或多种。8. 根据权利要求7所述的西地那非杂质D的合成方法，其特征在于:所述西地那非氯横 酷与所述有机溶剂的用量比为Ig: 9.5~12ml。9. 根据权利要求8所述的西地那非杂质D的合成方法，其特征在于:所述西地那非氯横 酷与所述有机溶剂的用量比为lg:l〇ml。10. 根据权利要求1所述的西地那非杂质D的合成方法，其特征在于:水解反应的时间为 3~化。
【文档编号】C07D487/04GK105837578SQ201610212617
【公开日】2016年8月10日
【申请日】2016年4月5日
【发明人】何怡, 赵伟淑, 徐刚, 钱志勇, 李召霞
【申请人】重庆康刻尔制药有限公司