烷基-杂环氨基甲酸酯衍生物，它们的制备和治疗应用

烷基-杂环氨基甲酸酯衍生物，它们的制备和治疗应用
【专利摘要】本发明涉及通式(I)化合物，其中R2代表氢原子，氟原子，羟基，氰基，三氟甲基，C1?6?烷基，C1?6?烷氧基或者?NR8R9；n和m独立地代表等于1、2、或3的整数，应理解m+n的和最大等于5；A代表共价键，氧原子，C1?6?亚烷基或者O?C1?6?亚烷基；R1代表任选被取代的苯环或杂环；R3代表氢原子，氟原子，C1?6?烷基或者三氟甲基；R4代表任选被取代的五元杂环；其为碱的形式或者与酸形成的加成盐的形式；4?羟基?4?(4?氯苯基)哌啶?1?甲酸5?甲基异唑?3?基甲基酯除外。本发明也涉及通式(I)化合物的制备方法，包含它们的组成成分和它们的治疗应用。
【专利说明】烷基-杂环氨基甲酸酯衍生物，它们的制备和治疗应用
[00011本申请是中国申请号为201180014923.7、发明名称为"烷基-杂环氨基甲酸酯衍生 物，它们的制备和治疗应用"且申请日为2011年1月19日的专利申请（PCT申请号为PCT/ IB2011/050229)的分案申请。
[0002] 本发明的主题是烷基-杂环氨基甲酸酯衍生物，它们的制备和治疗用途。
[0003] 仍有需要去寻找开发酶FAAH(脂肪酰胺水解酶)的抑制剂的产品。本发明的化合物 满足该目的。
[0004] 此外，这些化合物必须表现出使得它们可用作药物的代谢和药代动力学性质及安 全指数。
[0005] 本发明的化合物对应通式（I):
[0006]
[0007]其中：
[0008] -R2代表氢原子或氟原子或羟基、氰基、三氟甲基、Ch-烷基、Ch-烷氧基或-nr8r 9基团；
[0009] -η和m独立地代表等于1、2、或3的整数，应理解m+n的和最大等于5;
[0010] -A代表共价键，氧原子，Cm-亚烷基，或-0-Ck-亚烷基基团，其中氧原子表示的末 端连接于Ri基团；
[0011] -Ri代表任选被一个或多个R6和/或R?基团取代的Rs基团；
[0012] R5代表选自以下的基团：苯基、吡啶基、哒嗪基、啼啶基、啦嗪基、三嗪基、萘基、喹 啉基、异喹啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、萘啶基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、 苯并喝唑基、苯并异喁唑基、苯并咪唑基、异苯并呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基 (benzothiophenyl)、苯并噻二唑基、苯并￥恶二唑基、Π 引唑基、R引嗪基、R引噪基、异R引噪基、咪 唑并吡啶基、咪唑并嘧啶基、咪唑并吡嗪基、咪唑并哒嗪基、三唑并吡啶基、吡咯并吡啶基、 吡咯并嘧啶基、吡咯并吡嗪基、吡咯并哒嗪基、吡咯并三嗪基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶 基、吡唑并吡嗪基、吡唑并哒嗪基、呋喃并吡啶基、呋喃并嘧啶基、呋喃并吡嗪基、呋喃并哒 嗪基、呋喃并三嗪基、喝唑并吡啶基、喝唑并嘧啶基、喷、唑并吡嗪基、喝唑并哒嗪基、异喝 唑并吡啶基、异?靡唑并嘧啶基、异ρ恶唑并吡嗪基、异嘴唑并哒嗪基、喝二唑并吡啶基、噻吩 并吡啶基、噻吩并嘧啶基、噻吩并吡嗪基、噻吩并哒嗪基、噻吩并三嗪基、噻唑并吡啶基、噻 唑并嘧啶基、噻唑并吡嗪基、噻唑并哒嗪基、异噻唑并吡啶基、异噻唑并嘧啶基、异噻唑并吡 嗪基、异噻唑并哒嗪基或噻二唑并吡啶基；
[0013] R6代表卤原子或氰基、-CH2CN、硝基、羟基、Ci-8-烷基、Ci-6-烷氧基、Ci-6-硫基烷基 (Cuthioalkyl )、&-6_卤代烷基、&-6_卤代烷氧基、&-6_卤代硫基烷基、C3-7-环烷基、C3-7- 环烷基 _Ci-3_ 亚烷基、C3-7_ 环烷基 _Ci-3_ 亚烷基 _0_、_ (CH2) p_NRsR9、-NRsCORg、_NRsC〇2R9、_NR8S〇2R9、-NR8S〇2NR8R9、-⑶Rs、_⑶21?8、-(012) 1)-(：0置81?9、-3〇21?8、-3〇2冊81?9或-〇-((：1-3-亚烷 基)-〇-基团；
[0014] R7代表选自以下的基团：苯基、苯基-Ci-4-亚烷基-、苯基-(CH2) P-0-、吡啶基、哒嗪 基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、嘌唑基、异喝唑基、吡咯基、吡唑基、 四唑基、噻唑基、异噻唑基、〃恶二唑基、噻二唑基、咪唑并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、苯并呋喃 基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并0恶唑基、苯并异W恶唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、吲 哚基、异吲哚基、剛挫基、啦咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、噻吩并吡啶基、咪唑并吡啶基、吡唑 并吡啶基，恶唑并吡啶基、异*恶唑并吡啶基或噻唑并吡啶基;R7基团可被一个或多个相同或 不同的R6基团取代；
[0015] P代表值可为0、1、2或3的数字；
[0016] -R3代表氢原子或氟原子、Ci-6-烷基基团或三氟甲基基团；
[0017] -R4代表选自以下的五元杂环：呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、々恶唑 基、异f慈唑基、吡唑基、二唑基、噻二唑基、咪唑基、三唑基或四唑基；
[0018] 此杂环任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤原子或(^6_烷基、Ch-卤代 烷基、C3-7-环烷基、C3-7-环烷基-Ci-3-亚烷基、&-6-卤代烷氧基、氰基、-NR 8R9、-NRsC (0) R9、- NR8 ⑶ 21?9、-冊83〇21?9、-冊83〇2冊81?9、-(：(0)1?8、-(：〇21?8、-(：(0)冊81?9、-(：(0州（1?8)((：1-3-亚烷基- NRwRn)、-S02R8、-S02NR8R 9或-0-(&-3-亚烷基）-0-基团；
[0019] R8和R9彼此独立地代表氢原子或Ci-6-烷基基团，或与携带它们的一个或多个氮原 子一起：
[0020] 在NR8R9的情况下，形成选自以下的环:氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉、硫代吗啉、 氮杂环庚三烯、氧氮杂环庚三烯或哌嗪环、所述环任选被&-6_烷基或苄基取代；
[0021] 在NR8C0R9的情况下，形成内酰胺环；
[0022] 在NR8C02R9的情况下，形成噹唑烷酮，噹嗪酮或氧杂氮杂环庚二烯酮 (oxazepinone)环；
[0023] 在NR8SO2R9的情况下，形成磺内酰胺（sultam)环；
[0024] 在NR8S02NR8R9的情况下，形成噻唑烷二氧化物或噻二嗪烷（thiadiazinane)二氧 化物环；
[0025] R10和Rn各自独立地代表氢原子或6-烷基基团；
[0026]下面化合物除外：
[0027] 4-羟基-4-(4-氯苯基)哌啶-1-甲酸5-甲基异喝唑-3-基甲基酯。
[0028] 在通式（I)化合物中，第一亚组化合物由以下化合物组成:R2代表氢原子。
[0029] 在通式（I)化合物中，第二亚组化合物由以下化合物组成:m和η的值分别独立代表 1或2。
[0030] 在通式（I)化合物中，第三亚组化合物由以下化合物组成:m和η的值均代表2。
[0031]在通式（I)化合物中，第四亚组化合物由以下化合物组成:Α代表亚烷基基 团（其中氧原子表示的末端连接于Ri基团），尤其是-〇-(CH2)2-基团，也被称为亚乙基氧基基 团。
[0032]在通式（I)化合物中，第五亚组化合物由以下化合物组成:A代表亚烷基基 团（其中氧原子表示的末端连接于Ri基团），尤其是-0-CH2-基团，也被称为亚甲氧基基团。 [0033 ]在通式（I)化合物中，第六亚组化合物由以下化合物组成:Ri代表任选被一个或多 个R6和/或R?基团取代的R5基团；
[0034] R5代表选自以下的基团：苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、萘基、喹 啉基、异喹啉基、酞嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、萘啶基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、 苯并嘴唑基、苯并异恶唑基、苯并咪唑基、异苯并呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑 基、吲嗪基、吲哚基、异吲哚基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基或噻吩并吡啶基；
[0035] R6代表卤原子或氰基、-CH2CN、硝基、羟基、Ci-8-烷基、Ci-6-烷氧基、&-6-硫基烷基、 Cl-6-卤代烷基、Cl-6-卤代烷氧基、Cl-6-卤代硫基烷基、C3-7-环烷基、C3-7-环烷基-Cl-3-亚烧 基、C3-7_环烷基 _Cl-3_亚烷基_0_、_((^2)。 _歷81?9、_冊8〇01?9、_歷8〇〇21?9、_歷8 3〇21?9、_NR8SO2NR8R9、-CORs、-C02R8、
[0036] -((^^-?^^^、^(^^、、(^^^或-^⑴^-亚烷基^-基团；
[0037] R7代表选自以下的基团：苯基、苯基-Ck亚烷基-、苯基-(CH2)P-0-、吡啶基、哒嗪 基、异鳴:唑基、苯并噻唑基、吡咯基、吡唑基、四唑基、嘧啶基、噻唑基、吡嗪基、三嗪基或苯并 喝唑基;R7基团可被一个或多个相同或不同的R6基团取代，如前文所定义；
[0038] p代表可具有值0、1、2或3的数字；
[0039] R8和R9分别独立地代表氢原子或&-6-烷基基团；
[0040]或与携带它们的氮原子形成：
[00411 在NR8R9的情况下，形成选自以下的环:氮杂环丁烷，吡咯烷，哌啶，吗啉，硫代吗啉， 氮杂环庚三烯，氧氮杂环庚三烯或哌嗪环，此环任选被Ci-6-烷基或苄基取代；
[0042] 在NR8C0R9的情况下，形成内酰胺环；
[0043] 在NR8C02R9的情况下，形成喝唑烷酮，喝嗪酮或氧杂氮杂环庚二烯酮环；
[0044]在NR8S02R9的情况下，形成磺内酰胺环；
[0045] 在NR8S02NR8R9的情况下，形成噻唑烷二氧化物或噻二嗪烷二氧化物环。
[0046]在通式（I)化合物中，第七亚组化合物由以下化合物组成:Ri代表任选被一个或多 个R6和/或R?基团取代的R5基团；
[0047] R5代表选自以下的基团：苯基，苯并噻唑基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，三嗪 基，萘基，喹啉基，异喹啉基，酞嗪基，喹喔啉基，噌啉基，萘啶基或吲哚基；
[0048] R6代表卤原子或氰基，-CH2CN，硝基，羟基，Ch-烷基，Ch-烷氧基，&- 6-硫基烷基， Cl-6-卤代烷基，Cl-6-卤代烷氧基，Cl-6-卤代硫基烷基，C3-7-环烷基，C3-7-环烷基-Cl-3-亚烧 基，C3-7_ 环烷基 _Cl -3_ 亚烷基 _0_，_( CH2)p_NR8R9，_NR8COR9，_NR8C〇2R9， _NR8S〇2R9，_NR8SO2NR8R9，-CORs，-CO2R8，-（ CH2) p-C0NR8R9，-SO2R8，-SO2NR8R9 或-0- (Cl-3-亚烷基）-0-基团；
[0049] R7代表选自以下的基团：苯基，苯基-Ch-亚烷基-，苯基_(CH2)P-0-，吡啶基，哒嗪 基，异喝唑基，苯并噻唑基，吡咯基，吡唑基，四唑基，嘧啶基，噻唑基，吡嗪基，三嗪基或苯并 唑基;r7基团可被一个或多个相同或不同的r6基团取代；
[0050] p代表可具有值0、1、2或3的数字；
[0051 ] Rs和R9分别独立地代表氢原子或&-6-烷基基团，
[0052]或与携带它们的氮原子形成：
[0053] 在NR8R9的情况下，形成选自以下的环:氮杂环丁烷，吡咯烷，哌啶，吗啉，硫代吗啉， 氮杂环庚三烯，氧氮杂环庚三烯或哌嗪环，此环任选被Ci-6-烷基或苄基取代；
[0054] 在NR8C0R9的情况下，形成内酰胺环；
[0055]在NR8C02R9的情况下，形成嘴:唑烷酮，嗔嗪酮或氧杂氮杂环庚二烯酮环；
[0056]在NR8S02R9的情况下，形成磺内酰胺环；
[0057] 在NR8S02NR8R9的情况下，形成噻唑烷二氧化物或噻二嗪烷二氧化物环。
[0058]在通式（I)化合物中，第八亚组化合物由以下化合物组成：以代表选自以下的基 团：苯基，苯并噻唑基，萘基，喹啉基，异喹啉基或吲哚基，其任选被一个或多个R6和/或R7基 团取代；
[0059] R6代表卤原子或氰基，Ch-烷基，Ch-烷氧基，Ch-卤代烷基，Ch-卤代烷氧基， C3-7_ 环烷基，-(CH2) p-NR8R9，-NR8C0R9，-C0 2R8，_ (CH2) P-C0NR8R9，-S02R8或-S0 2NR8R9基团；
[0060] R7代表选自以下的基团：苯基，苯基-Ch-亚烷基-，苯基-(CH2) P-0-，异*恶唑基，苯 并噻唑基，吡咯基，吡唑基，四唑基，噻唑基或苯并?#唑基;办基团可被一个或多个相同或不 同的如上文定义的R6基团取代；
[0061] p代表可具有值0或1的数字；
[0062] Rs和R9分别独立地代表氢原子或&-6_烷基基团；或者
[0063] R8和R9与携带它们的氮原子形成：
[0064] 在_NR8R9的情况下，形成吗啉环；
[0065] 在-NR8C0R9的情况下，形成内酰胺环。
[0066]在通式（I)化合物中，第九亚组化合物由以下化合物组成:R3代表氢原子。
[0067]在通式（I)化合物中，第十亚组化合物由以下化合物组成:R4代表选自以下的五元 杂环:吡唑基，咪唑基，噻唑基，异噻唑基，喝唑基或异〃恶唑基；
[0068] 此杂环任选被一个或多个_C(0)NR8R9取代基取代，其中R 8和R9各自代表氢原子。
[0069] 在通式（I)化合物中，第十一亚组化合物由以下化合物组成:R4代表选自以下的五 元杂环:噻唑基或异0恶唑基；
[0070] 此杂环任选被一个或多个-c(o)nr8r9取代基取代，其中R 8和R9各自代表氢原子。
[0071 ]在通式（I)化合物中，可提及第十二亚组，其由式（Ii)化合物表示：
[0072]
[0073] 其中和m如上定义。
[0074]由式（I i)化合物组成的其它亚组也在本发明的范围。
[0075]因此，在上述通式（Ii)的化合物中，化合物亚组由其中A代表-0_(CH2)2_基团的化 合物组成。
[0076]在上述通式（Ii)的化合物中，化合物亚组由其中A代表-〇-CH2-基团的化合物组 成。
[0077]在通式（I)化合物中，可提到由化合物式（Iii)表示的第十三亚组：
[0078]
[0079] 其中Ri，A，n和m如上定义。
[0080]其它由式（I i i)化合物组成的亚组也在本发明的范围。
[00811因此，在上述通式（Iii)的化合物中，化合物亚组由其中A代表-0-(CH2)2_基团的化 合物组成。
[0082]因此，在上述通式（Iii)的化合物中，化合物亚组由其中A代表-〇-CH2-基团的化合 物组成。
[0083]在通式（I)化合物中，第十四亚组由通式（I)化合物组成，其中：
[0084] -R2代表氢原子；
[0085] -m和η分别独立地代表数值1或2;
[0086] -Α代表亚烷基基团，其中氧原子表示的末端连接于心基团，尤其是亚乙基 氧基或亚甲氧基基团；
[0087] -?代表选自以下的基团：苯基，苯并噻唑基，萘基，喹啉基，异喹啉基或吲哚基，其 任选被一个或多个R6和/或R?基团取代；
[0088] R6 代表：
[0089] -卤原子，尤其是氯原子，氟原子或溴原子；
[0090] -氰基基团；
[0091 ] -&-8-烷基基团，尤其是甲基，异丙基，1，1，3，3-四甲基丁基或叔丁基；
[0092] -&-6-烷氧基基团，尤其是甲氧基，己氧基，丁氧基，乙氧基；
[0093] -&-6-卤代烷基基团，尤其是三氟甲基，五氟乙基；
[0094] -Ci-6-卤代烷氧基基团，尤其是三氟甲氧基或二氟甲氧基；
[0095] _C3-7_环烷基基团，尤其是环戊基；
[0096] -(CH2)P-NR8R 9基团，其中p为数值0或1 ;R8和R9分别代表氢原子或R8和R9分别代表甲 基，或Rs和R9与携带它们的氮原子一起形成吗啉环；
[0097] -NR8C0R9基团，其中R8代表氢原子，R 9代表甲基，或R8和R9与携带它们的氮原子一起 形成内酰胺环，尤其是β-内酰胺环；
[0098] -C02R8基团，其中R8代表甲基；
[0099] -(CH2)P-C0NR8R 9基团，其中p为数值0或1，R8和R9分别代表氢原子；
[0100] -s〇2r8基团，其中R8代表甲基；
[0101] -s〇2nr8r9基团，其中R 8和R9分别代表氢原子；
[0102] R7代表选自以下的基团：苯基基团；苯基-Ch-亚烷基-基团，尤其是1，1-二甲基- 1-苯亚甲基或苄基；苯基-(ch2)p-o-基团，其中p为数值0或1;或异?慈唑基，苯并噻唑基，吡 咯基，吡唑基，四唑基，噻唑基或苯并*露唑基基团；R7基团可被一个或多个相同或不同的如 上文所定义的R6基团（例如卤原子或氰基基团）取代；
[0103] -R3代表氢原子；
[0104] -R4代表选自以下的五元杂环：噻唑基或异"恶挫基；此杂环任选被一个或多个-C (0) NR8R9取代基取代，其中R8和R9分别代表氢原子。
[0105] 在通式（I)化合物中，第十五亚组由通式（I)化合物组成，其中，心和/或心和/或R3 和/或R4和/或11和/或m和/或A同时按以上亚组定义。
[0106] 在通式(I)化合物中，下列化合物可被提及（自动命名软件产生的IUPAC命名）：
[0107] 1. 4-[2-(4_氯萘-1-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
[0108] 2. 4-[2-(4_氟苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
[0109] 3. 4-[2-(4_氟苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0110] 4. 4-[2-(4-{三氟甲基}苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0111] 5. 4-[2-(4_氯苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0112] 6. 4-[2-(4_氟苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0113] 7. 4-[2-(4_氯苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0114] 8. 4-[2-(4_{三氟甲基}苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0115] 9. 4-[2-(7_甲氧基萘-2-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0116] 10. 4-[2-(4_氰基苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0117] 11. (+/-)-3-(6-甲氧基萘-2-基氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0118] 12. (+/-)-3-(7-甲氧基萘-2-基氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0119] 13. (+/-)-3-(3,4-二氯苯氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯 [0120] 14. 4-[2-(6_甲氧基萘-2-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0121] 15. 4-[2-(萘-2-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0122] 16. (+/-)-3-(4-氯萘-卜基氧基甲基)吡咯烷4-甲酸噻唑- 4-基甲基酯
[0123] 17. (+/-)-3-(萘-2-基氧基甲基)吡咯烷4-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0124] 18. 4-[2-(4'_氟联苯基-4-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0125] 19. 4-[2_(喹啉-6-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯及其盐酸盐
[0126] 20. 4-[2_(异喹啉-6-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯及其盐酸盐
[0127] 21.(+/-)-3-(3'-氰基联苯基-3-基氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸噻唑-4_基甲基酯
[0128] 22.(+/-)-3-(4'-氟联苯基-4-基氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0129] 23. (+/-)-3-(5-氯萘-2-基氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0130] 24.(+/-)-3-(3-{三氟甲氧基}苯氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0131] 25.(+/-)-3-[4-(1_甲基-1-苯基乙基)苯氧基甲基]吡咯烷-1-甲酸噻唑-4-基甲 基酯
[0132] 26. (+/-)-3-(喹啉-3-基氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0133] 27. (+/-)-3-(异喹啉-6-基氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0134] 28. (+/-)-3-(喹啉-7-基氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0135] 29. (+/-)-3-(异喹啉-7-基氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0136] 30. (+/-)-3-(4-氯-3-{:三氟甲基}苯氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0137] 31. (+/-)-3-(5-氟萘-2-基氧基甲基)吡咯烷4-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0138] 32. 4-[2-(2,4_二甲基苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
[0139] 33. 4-[2-(2,3_二氯苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
[0140] 34. 4-[2-(2,4_二氯苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
[0141] 35. 4-[2-(2,5_二氯苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
[0142] 36. 4-[2-(3,4_二氯苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
[0143] 37. 4-[2-(3,5_二氯苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
[0144] 38. 4-[2-(4_环戊基苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
[0145] 39. 4-[2-(2_{:苯并嘴唑-2-基}苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
[0146] 40. 4-[2-(4_{:苄基氧基}苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
[0147] 41. 4-[2-(4_{氨基甲酰基甲基}苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
[0148] 42. 4-[2_(喹啉-7-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯及其三氟乙酸盐
[0149] 43. 4-[2_(喹啉-6-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯及其三氟乙酸盐
[0150] 44. 4-[2-(4_氰基-3-氟苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
[0151] 45. 4-[2-(联苯基-2-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
[0152] 46. 4-[2-(2_异丙基-5-甲基苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
[0153] 47. 4-[2-(3_{三氟甲基}苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
[0154] 48. 4-{2-[4-(1，1，3,3_四甲基丁基)苯氧基]乙基}哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基 酯
[0155] 49. 4-[2-(4_苄基苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
[0156] 50. 4-[2-(4_{吡咯-1-基}苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯及其三氟 乙酸盐
[0157] 51. 4-[2-(4_氨基甲酰基苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
[0158] 52. 4-[2-(3_氰基苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
[0159] 53. 4-[2-(3,5_二{叔丁基}苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
[0160] 54. 4-[2-(2_苄基苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
[0161] 55. 4-[2-(8-{乙酰基氨基}萘-2-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
[0162] 56. 4-[2-(3-{甲氧基羰基}萘-2-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
[0163] 57. 4-[2-(3_苯氧基苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
[0164] 58. 4-[2_(异喹啉-7-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯及其三氟乙酸 盐
[0165] 59. 4-[2-(4_己基氧基苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
[0166] 60. 4-[2-(3_丁氧基苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
[0167] 61. 4-[2_(喹啉-5-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯及其三氟乙酸盐
[0168] 62. 4-[2-(3_{五氟乙基}苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
[0169] 63. 4-[2-(5-{乙酰基氨基}萘-2-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
[0170] 64. 4-[2-(5_溴-2-氯苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
[0171] 65. 4-[2-(2_甲基喹啉-6-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯及其三氟 乙酸盐
[0172] 66. 4-[2-(4'_氰基联苯基-3-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
[0173] 67. 4-[2-(6_氰基萘-2-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
[0174] 68. 4-[2-(4_{噻唑-2-基}苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
[0175] 69. 4-[2_(联苯基-3-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
[0176] 70. 4-[2_(联苯基-4-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
[0177] 71. 4-[2-(2_氰基喹啉-8-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯及其三氟 乙酸盐
[0178] 72. 4-[2-(4_氯-2-氰基苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯及其三氟乙 酸盐
[0179] 73. 4-[2-(2_甲基苯并噻唑-5-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
[0180] 74. 4-[2-(4'_氰基联苯基-4-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
[0181] 75. 4-[2-(2-{吗啉-4-基}苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
[0182] 76. 4-[2-(4_氯-2-{异喁唑-5-基}苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
[0183] 77. 4-[2-(2,4_二甲基苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0184] 78. 4-[2-(2,3_二氯苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0185] 79· 4-[2-(萘-1-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0186] 80. 4-[2-(3_{二甲基氨基}苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯及其三 氟乙酸盐
[0187] 81. 4-[2-(3_{三氟甲基}苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0188] 82. 4-[2-(4_苄基苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0189] 83. 4-[2-(2_乙氧基苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0190] 84. 4-{2-[4-(1_甲基-1-苯基乙基)苯氧基]乙基}哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0191] 85. 4-[2-(4_苯氧基苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0192] 86. 4-[2-(2_溴-4-氟苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0193] 87. 4-[2-(2_苄基苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0194] 88. 4-[2-(3_苯氧基苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0195] 89. 4-[2-(4_{:己基氧基}苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0196] 90. 4-[2-(3_丁氧基苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0197] 91. 4-[2-(4_氯-5-异丙基-2-甲基苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0198] 92. 4-[2-(3_{五氟乙基}苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0199] 93. 4-[2-(5-{乙酰基氨基}萘-2-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯 [0200] 94. 4-[2-(5_溴-2-氯苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0201] 95. 4-[2-(4'_氰基联苯基-3-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0202] 96. 4-[2-(6_氰基萘-2-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0203] 97. 4-[2-(4-{噻唑-2-基}苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0204] 98. 4-[2_(联苯基-3-基氧基）乙基]哌啶-卜甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0205] 99. 4-[2-(联苯基-4-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0206] 100. 4-[2-(4_氯-2-氰基苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0207] 101. 4-[2-(2_甲基苯并噻唑-5-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0208] 102. 4-[2-(4'_氰基联苯基-4-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0209] 103. 4-[2-(2-{吗啉-4-基}苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯及其三 氟乙酸盐
[0210] 104. 4-[2-(4_氯-2-{:异@恶唑-5-基}苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0211] 105. 4-[2-(4_{:二甲基氨基甲基}苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯及 其三氟乙酸盐
[0212] 106. 4-[2-(萘-2-基氧基）乙基]哌啶-卜甲酸噻唑-2-基甲基酯
[0213] 107. 4-[2-(萘-卜基氧基）乙基]哌啶-卜甲酸噻唑-2-基甲基酯
[0214] 108. 4-[2-(7_甲氧基萘-2-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
[0215] 109. 4-[2-(2_环戊基苯氧基）乙基]哌啶-卜甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0216] 110. 4-[2-(2_苄基氧基苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0217] 111. 4-[2_(异喹啉-7-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯及其三氟乙 酸盐
[0218] 112. 4-[2_(喹啉-5-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯及其三氟乙酸 盐
[0219] 113. 4-[2-(2_甲基喹啉-6-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯及其三 氟乙酸盐
[0220] 114. 4-[2-(2_氰基喹啉-8-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯及其三 氟乙酸盐
[0221] 115. 4-[2-(2,4_二氯苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0222] 116. 4-[2-(4_环戊基苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0223] 117. 4-[2-(2_{:苯并噹唑-2-基}苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0224] 118. 4-[2-(4_氰基-3-氟苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0225] 119. 4-{2-[4-(1，1，3,3_四甲基丁基)苯氧基]乙基}哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基 酯
[0226] 120. 4-[2-(4_{吡咯-1-基}苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯及其三 氟乙酸盐
[0227] 121. 4-[2-(3,5_二{叔丁基}苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0228] 122. 4-[2-(4_{二甲基氨基甲基}苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯及 其三氟乙酸盐
[0229] 123. 4-[2-(2_甲基喹啉-8-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯及其三 氟乙酸盐
[0230] 124. 4-[2-(3_氰基苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0231] 125. 4-(2-苯氧基乙基)哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0232] 126. 4-[2_(联苯基-4-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0233] 127. 4-[2-(4_氨基甲酰基苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0234] 128. 4-[2-(4_氟苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0235] 129. 4-[2-(2,4_二甲基苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0236] 130. 4-[2-(4_{二甲基氨基甲基}苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯及 其三氟乙酸盐
[0237] 131. 4-[2-(2,3_二氯苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0238] 132. 4-[2-(2,4_二氯苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0239] 133. 4-[2-(2,5_二氯苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0240] 134. 4-[2-(3,5_二氯苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0241] 135. 4-[2-(4_环戊基苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0242] 136· 4-[2-(萘-2-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0243] 137. 4-[2-(萘-1-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0244] 138. 4-[2-(2_甲基喹啉-8-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0245] 139. 4-[2-(2-{苯并P恶唑-2-基}苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0246] 140. 4-[2-(4_{:苄基氧基}苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0247] 141. 4-[2-(4_氨基磺酰基苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0248] 142. 4-[2_(异喹啉-5-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0249] 143. 4-[2-(4_{:氨基甲酰基甲基}苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0250] 144. 4-[2_(喹啉-7-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0251] 145. 4-[2_(喹啉-6-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0252] 146. 4-[2_(喹啉-8-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0253] 147. 4-[2-(3_{二甲基氨基}苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯及其三 氟乙酸盐
[0254] 148. 4-[2-(4_氰基-3-氟苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0255] 149. 4-[2_(联苯基-2-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0256] 150. 4-[2_(联苯基-3-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0257] 151. 4-[2-(3_{:三氟甲基}苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0258] 152. 4-[2-(4_苄基苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0259] 153. 4-[2-(2_乙氧基苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0260] 154. 4-[2-(2_环戊基苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0261] 155. 4-{2-[4-(1_甲基-1-苯基乙基）苯氧基]乙基}哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基 酯
[0262] 156. 4-[2-(4_苯氧基苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0263] 157. 4-[2-(2_溴-4-氟苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0264] 158. 4-[2-(4_{吡咯-1-基}苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0265] 159. 4-[2-(3_氰基苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0266] 160. 4-[2-(3,5_二{叔丁基}苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0267] 161. 4-[2-(2_苄基苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0268] 162. 4-[2-(2_{:苄基氧基}苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0269] 163. 4-[2-(2_氰基喹啉-8-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0270] 164. 4-[2-(3-{甲氧基羰基}萘-2-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0271] 165. 4-[2-(3_苯氧基苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0272] 166. 4-[2-(4_氯-2-氰基苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0273] 167. 4-[2_(异喹啉-7-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0274] 168. 4-[2-(4_{:己基氧基}苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0275] 169. 4-[2-(3_丁氧基苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0276] 170. 4-[2-(4-氯-5-异丙基-2-甲基苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0277] 171. 4-[2-(2_甲基苯并噻唑-5-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0278] 172. 4-[2_(喹啉-5-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0279] 173. 4-[2-(3_{:五氟乙基}苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0280] 174. 4-[2-(5_溴-2-氯苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0281] 175. 4-[2-(4_{二氟甲氧基}苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0282] 176. 4-[2-(4'_氰基联苯基-3-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0283] 177. 4-[2-(6_氰基萘-2-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0284] 178. 4-[2-(4_{噻唑-2-基}苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0285] 179. 4-[2-(7_甲氧基萘-2-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0286] 180. 4-[2-(4_氯-2-{:异^恶唑-5-基}苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0287] 181. 4-[2-(2_氨基甲酰基-4-氯苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0288] 182. 4-[2-(5_{乙酰基氨基}萘-2-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0289] 183. 4-[2-(4'_氰基联苯基-4-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0290] 184. 4-[2-(4_{:甲磺酰基}苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0291] 185. 4-[2-(5_乙酰基氨基-2-丙基苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0292] 186· 4-[2-(1Η-吲哚-6-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0293] 187· 4-{2-[4-氟-2_(1H-吡唑-3-基）苯氧基]乙基}哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基 酯
[0294] 188. 4-[2-(4_氰基-2-氟苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0295] 189. 4-[2-(2_异丙基-5-甲基苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0296] 190. 4-[2-(2_{吗啉-4-基}苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯及其三 氟乙酸盐
[0297] 191. 4-[2-(2_甲基喹啉-6-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0298] 192. 4-{2-[4-(2_氧代吡咯烷-1-基）苯氧基]乙基}哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基 酯
[0299] 193. 4-[2-(3-{四唑-1-基}苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0300] 194. (R)-3-(萘-2-基氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯(对映异构体I)
[0301] 195. (S)-3-(萘-2-基氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯(对映异构体II)
[0302] 196. (+/-)-3-(5-氯萘-2-基氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
[0303] 197.(+/-)-3-(4'-氟联苯基-4-基氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
[0304] 198. 4-[2-(4-氟苯氧基）乙基]哌啶-卜甲酸3-氨基甲酰基异嘰唑-5-基甲基酯
[0305] 199. 4-[2-(4-{三氟甲氧基}苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸3-氨基甲酰基异嗝唑-5- 基甲基酯
[0306] 200.(-)-(R)-3-(萘-2-基氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸3-氨基甲酰基异嗔唑-5-基甲 基酯(对映异构体I)
[0307] 201. (+/-)-3-(6-甲氧基萘-2-基氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸3-氨基甲酰基异0:慈唑_ 5-基甲基酯
[0308] 202.( + )-(S)-3-(萘-2-基氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸3-氨基甲酰基异嘯唑-5-基甲 基酯(对映异构体II)。
[0309] 通式（I)，（Ii)和（Iii)的化合物可包括一个或多个不对称碳原子。它们可以以对 映异构体或非对映异构体形式存在。这些对映异构体和非对映异构体和它们的混合物，包 括外消旋混合物，属于本发明范围。
[0310] 式（I)，（Ii)和（Iii)的化合物可以以碱形式或与酸形成的加成盐形式存在。这样 的加成盐属于本发明范围。
[0311] 这些盐有利地用药学上可接受的酸制备，但其它酸，例如用于式（I)，（Ii)和（Iii) 的化合物纯化或分离方法中形成的盐也属于本发明范围。
[0312] 式(I)，（Ii)和（Iii)的化合物和/或其盐可形成溶剂化物或水合物，本发明包括所 有这些溶剂化物和水合物。
[0313] 术语"水合物"和"溶剂化物"是指根据本发明式(I)，（Ii)和（Iii)的化合物可与一 个或多个水分子或溶剂分子结合或联合。这只是这种化合物的化学表征，其可以被应用到 所有这一类型的有机化合物中。
[0314]本发明的内容中：
[0315] Ct-Z，其中t和z可取数值1至8,理解为是指可具有t至z个碳原子的含碳链，例如Ch 理解为含1至3个碳原子的含碳链；
[0316]烷基理解为是指饱和的直链或支链脂肪族基团；例如，Cl-6_烷基基团代表直链或 支链含1至6碳原子的含碳链，更特别是甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，戊 基或己基；
[0317] 亚烷基理解为是指饱和的直链或支链二价烷基基团；例如，Ch-亚烷基基团代表 含1至3碳原子的直链或支链二价含碳链，更特别是亚甲基，亚乙基，1-甲基亚乙基或亚丙 基；
[0318] 环烷基理解为是指环状烷基基团；例如，C3-7-环烷基基团代表含3至7碳原子的环 状含碳基团，更特别是环丙基，环丁基，环戊基，环己基或环庚基；
[0319]烷氧基理解为是指-0-烷基基团，包括饱和的直链或支链脂肪族链；
[0320]硫基烷基理解为是指-S-烷基基团，包括饱和的直链或支链脂肪族链；
[0321 ]卤代烷基理解为是指一个或多个氢原子被卤原子取代的烷基基团；
[0322] 卤代烷氧基理解为是指一个或多个氢原子被卤原子取代的烷氧基基团；
[0323] 卤代硫基烷基理解为是指一个或多个氛原子被齒原子取代的硫基烷基基团；
[0324] 卤原子理解为是指氟原子，氯原子，溴原子或碘原子；
[0325] TFA理解为是指三氟乙酸；
[0326] ACN理解为是指乙腈。
[0327]本发明的意思中，应当指出术语"从……到……"和"介于……之间"是指边界也包 括在内。
[0328]此处用的术语"防止"，指降低所指现象的发作风险或减缓其发生，所指现象也就 是在本发明中涉及内源性大麻素和/或通过酶FAAH代谢的其它底物的病理，例如如下定义 的病理。
[0329] 本发明的另一主题致力于根据本发明的式（I)化合物的制备方法，其包括以下步 骤
[0330] 将胺衍生物，即下面通式(II)的化合物与通式(III)的碳酸酯反应：
[0331]
[0332] 通式（II)中办，1?24，11和111与上述式（1)的定义相同，
[0333]
[0334] 通式（III)其中Z代表氢原子或硝基基团，R3和R4和上述通式（I)中的定义相同，
[0335] 该反应在碱存在下，例如三乙胺，啦啶，N，N_二甲基氨基吡啶或N，N_二异丙基乙基 胺，在有机溶剂中，例如甲苯，乙腈或二氯乙烷，在介于环境温度和溶剂回流温度之间的温 度进行。
[0336] 此外，本发明的化合物可根据下面流程中所示的不同方法来制备。这些方法和用 到的中间体也属于本发明的主题。
[0337] 如果适当地话，式（II)的化合物可根据本领域技术人员熟知的方法被保护，尤其 是在它的胺官能团。
[0338]可提到的，作为保护基团和保护和脱保护方法的例子见于"Protective Groups in Organic Synthesis"，Green等，第二版(John Wiley&Sons，Inc ·，New York) 〇 [0339]例如，采用保护了的式(II)的化合物的制备方法，在下面流程1中给出。
[0340]关于更具体的通式（I)化合物，其中A更具体地代表氧原子或-0-Ci-6-亚烷基基团， 它们也可以根据下面流程1所示方法制备。
[0341 ]流程 1 「ΓΠ491
[0343] 这种制备方法(流程1)由以下组成：第一步，通式（IIa)的醇，其中R2、m和η如通式 (I)中定义，G代表如通式(I)中定义的基团Α的部分，也就是共价键或者-0-Cn-亚烷基基团 的&-6_亚烷基部分，PG代表保护基团，例如Boc(叔丁氧羰基），Cbz(苄氧羰基），苄基或二苯 甲基；
[0344] -或者与通式（IV)的醇衍生物反应，其中仏如前定义，使用Mitsunobu反应条件 (Synthesis，1981，1-28)，
[0345] -或者与通式（IVa)的卤代衍生物反应，其中心如前定义，X代表氟原子，氯原子，溴 原子或碘原子，用芳香或杂芳香亲核取代反应或Buchwald 0-芳基化或0-杂芳基化反应，例 如使用钯或铜催化剂；
[0346] 接下来是脱保护反应，例如在三氟乙酸或盐酸溶液存在下，在异丙醇或二p恶烷中， 生成通式（lib)的胺，其中G，R2，m和η与上式（Ila)的胺定义相同，心如通式（I)中定义。 Mi tsunobu反应的备选反应由以下组成:使通式（IV)的醇衍生物，与通式（lie)的化合物反 应，并通过从通式(Ila)的化合物的醇官能团的甲苯磺酸酯基团活化而衍生。因此得到的通 式（lib)的衍生物随后在上述条件下根据与如上定义的通式（III)的碳酸酯的缩合反应转 化为通式(I)化合物。
[0347] 制备通式（I)化合物(流程1)(其中A更具体地代表氧原子或-Ο-Ck-亚烷基基团） 的替代形式由以下组成:脱保护如上定义的通式（Ila)的醇，根据如上定义的脱保护反应， 得到通式（lie)的氨基醇，然后将此通式（lie)的氨基醇(其中R2，m和η如上通式（I)定义，G 代表通式（I)定义的基团Α的部分，也就是共价键或-O-Ci-6-亚烷基基团的G-6-亚烷基部 分），与如上定义的通式（III)的碳酸酯反应，在上述条件下，生成通式（la)的氨基甲酸酯衍 生物(其中此，1?3，1?4，111和11如如上定义的通式（1)定义，6代表通式（1)定义的基团4的部分，也 就是共价键或-Ο-Ck-亚烷基基团的Ck-亚烷基部分）。因此得到的氨基甲酸酯衍生物（la) 随后转化为通式（I)化合物，其通过用Mitsunobu反应条件通过如上定义的通式Ri〇H( IV)的 醇的作用而转化，或通过如上定义的通式IWCdVa)的卤代衍生物的作用而转化，通过用芳 香或杂芳香亲核取代反应或Buchwald 0-芳基化或0-杂芳基化反应，例如使用钯或铜催化 剂。
[0348] 关于更特别的通式（I)化合物，其中心代表尤其是被R6基团取代的R5基团，该R6基 团为Cl-6-烷基，C3-7-环烷基或C3-7-环烷基-Cl-3-亚烷基类型，或代表尤其是被如以上定义的 通式（I)中定义的R?基团取代的Rs基团，它们也可根据下述流程2方法制备。
[0349] 流程 2
[0350]
[0351] 因此，第一步是通式(lid)的胺，其中六，1?2，1?5，111和11如通式(1)定义，1]1代表氯原子， 溴原子或碘原子或三氟甲磺酸根基团，与如上定义的通式（III)的碳酸酯在如上条件下反 应，生成通式（lb)的氨基甲酸酯衍生物，其中A，R2，R3，R4，R 5，m和η如以上定义的通式⑴定 义，U1如上定义。过渡金属例如钯(0)催化的偶联反应，随后在如上定义的通式（lb)的关键 中间体上进行，U1的位置需要引入R6或R7基团（流程2):
[0352] -或者通过Suzuki反应类型，例如用烷基_，环烷基_，芳基-或杂芳基硼酸，
[0353] -或者根据Stille反应类型，例如使用三烷基芳基锡或三烷基杂芳基锡衍生物，
[0354] -或者通过Negishi反应类型，例如使用烷基_，环烷基_，芳基-或杂芳基锌卤化物 衍生物。
[0355] 或者，通式（II)，（Ila)，（lib)，（lie)，（lid)，（III)，（IV)和（IVa)的其它化合物和 其它反应物是市售可得的或文献已知的或可根据其中描述的方法制备或对本领域技术人 员熟知的。
[0356] 本发明的另一主题是通式(la)的化合物：
[0357] 12 兵〒《2，1<3，1<4，111和11卯通式〈1;疋乂山代衣通式（1)定义的基团厶的部分，也就是共 价键或亚烷基基团的Ci-6-亚烷基部分。 2 这些化合物中可提及：
[0360] 4-(2-羟基乙基）哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
[0361] 3_(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯。
[0362] 本发明的另一主题是通式（II)的化合物：
[0363]
[0364] 其中厶，1?1，1?2，111和11如通式（1)定义。
[0365] 这些化合物中可提及：
[0366] 4-[2-(4-氯萘-1-基氧基）乙基]哌啶
[0367] 3-(6-甲氧基萘-2-基氧基甲基)吡咯烷
[0368] 3'-(吡咯烷-3-基甲氧基)联苯基-3-甲腈
[0369] 3-(5-氯萘-2-基氧基甲基)吡咯烷
[0370] 3-(3_{三氟甲氧基}苯氧甲基)吡咯烷
[0371] 3-[4-(1_甲基-1-苯基乙基)苯氧甲基]吡咯烷
[0372] 7_(吡咯烷-3-基甲氧基)喹啉
[0373] 3_(吡咯烷-3-基甲氧基)喹啉
[0374] 3-(4-氯-3-{:三氟甲基}苯氧甲基)吡咯烷
[0375] 7_(吡咯烷-3-基甲氧基)异喹啉
[0376] 3-(5-氟萘-2-基氧基甲基)吡咯烷
[0377] 3_(4'_氟联苯基-4-基氧基甲基)吡咯烷
[0378] 本发明还涉及以下项：
[0379] 1.通式(I)化合物，其为碱形式或与酸形成的加成盐的形式：
[0380]
123456 其中： 2 -R2代表氢原子或氟原子或羟基、氰基、三氟甲基、Ci-6-烷基、Ci-6-烷氧基或_NR8R 9基团； 3 -η和m分别独立地代表等于1、2或3的整数，应理解m+n的和最大等于5; 4 -A代表共价键、氧原子、6-亚烷基基团、或6-亚烷基基团，其中氧原子表示 的末端连接于Ri基团； 5 -办代表任选被一个或多个R6和/或R7基团取代的R5基团； 6 R5代表选自以下的基团：苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、萘基、喹 啉基、异喹啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、萘啶基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、 苯并鳴唑基、苯并异喝唑基、苯并咪唑基、异苯并呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻 二唑基、苯并喝二唑基、吲唑基、吲嗪基、吲哚基、异吲哚基、咪唑并吡啶基、咪唑并嘧啶基、 咪唑并吡嗪基、咪唑并哒嗪基、三唑并吡啶基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、吡咯并吡嗪 基、吡咯并哒嗪基、吡咯并三嗪基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、吡唑并吡嗪基、吡唑并哒 嗪基、呋喃并吡啶基、呋喃并嘧啶基、呋喃并吡嗪基、呋喃并哒嗪基、呋喃并三嗪基、〃薄挫并 吡啶基、喁唑并嘧啶基、嚅唑并吡嗪基、喁唑并哒嗪基、异噹唑并吡啶基、异喁唑并嘧啶 基、异*恶唑并吡嗪基、异P恶唑并哒嗪基、喷二唑并吡啶基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、噻 吩并吡嗪基、噻吩并哒嗪基、噻吩并三嗪基、噻唑并吡啶基、噻唑并嘧啶基、噻唑并吡嗪基、 噻唑并哒嗪基、异噻唑并吡啶基、异噻唑并嘧啶基、异噻唑并吡嗪基、异噻唑并哒嗪基或噻 二唑并吡啶基；
[0387] R6代表卤原子或氰基、-CH2CN、硝基、羟基、Ci-8-烷基、Ci-6-烷氧基、&-6-硫基烷基、 Cl-6-卤代烷基、Cl-6-卤代烷氧基、Cl-6-卤代硫基烷基、C3-7-环烷基、C3-7-环烷基-Cl-3-亚烧 基、C3-7_环烷基 _Cl-3_亚烷基_0_、_((^2)。 _歷81?9、_冊8〇01?9、_歷8〇〇21?9、_歷8 3〇21?9、_NR8SO2NR8R9、-CORs、-C02R8、
[0388] -((^^-?^^^、^(^^、、(^^^或-^⑴^-亚烷基^-基团；
[0389] R7代表选自以下的基团：苯基、苯基-Ci-4-亚烷基-、苯基-(CH2) P-0-、吡啶基、哒嗪 基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、蠟唑基、异嚅唑基、吡咯基、吡唑基、 四唑基、噻唑基、异噻唑基、喷二唑基、噻二唑基、咪唑并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、苯并呋喃 基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并嘴唑基、苯并异*恶唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、吲 哚基、异吲哚基、剛挫基、啦咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、噻吩并吡啶基、咪唑并吡啶基、吡唑 并吡啶基、*恶唑并吡啶基、异p恶唑并吡啶基或噻唑并吡啶基;一个或多个R7基团可被一个或 多个相同或不同的R6基团取代；
[0390] p代表可具有值0、1、2或3的数字；
[0391 ] -R3代表氢原子或氟原子、Ci-6-烷基基团或三氟甲基基团；
[0392] -R4代表选自以下的五元杂环：呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、喷唑 基、异*慈唑基、吡唑基、"慈二唑基、噻二唑基、咪唑基、三唑基或四唑基；
[0393]此杂环任选被一个或多个取代基取代，所述取代基选自：卤原子或&-6-烷基、&一6_ 卤代烷基、c3-7-环烷基、C3-7-环烷基-Ci-3-亚烷基、&-6-卤代烷氧基、氰基、-NR 8R9、-NRsC (0) R9、-NR8CO2R9、-NR8SO2R9、-NR8S〇2NR8R9、_C(0)Rs、-⑶2R8、_C(0)NR 8R9、_C(0)N(Rs) (Ci-3-亚烷 基-NRioRn)、-S02R8、-S02NR8R 9或-0-(&-3-亚烷基）-0-基团；
[0394] Rs和R9分别独立地代表氢原子或Ch-烷基基团，或与携带它们的一个或多个氮原 子形成：
[0395] 在NR8R9的情况下，形成选自以下的环:氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉、硫代吗啉、 氮杂环庚三烯、氧氮杂环庚三烯或哌嗪环，该环任选被Ci-6-烷基或苄基取代；
[0396] 在NR8C0R9的情况下，形成内酰胺环；
[0397] 在NR8C02R9的情况下，形成喷唑烷酮J恶嗪酮或氧杂氮杂环庚二烯酮环；
[0398] 在NR8S02R9的情况下，形成磺内酰胺环；
[0399] 在NR8S02NR8R9的情况下，形成噻唑烷二氧化物或噻二嗪烷二氧化物环；
[0400] R1Q和Rn分别独立地代表氢原子或&-6-烷基基团；
[0401] 且下面化合物除外：
[0402] 4-羟基-4-(4-氯苯基)哌啶-1-甲酸5-甲基异場挫-3-基甲基酯。
[0403] 2.根据项1的式(I)化合物，其特征在于，R2代表氢原子；
[0404] 其为碱形式或与酸形成的加成盐的形式。
[0405] 3.根据项1或2的式(I)化合物，其特征在于，m和η分别独立地代表数值1或2;
[0406] 其为碱形式或与酸形成的加成盐的形式。
[0407] 4.根据前述项的任一项的式（I)化合物，其特征在于，Α代表-Ο-Ck-亚烷基基团， 其中氧原子表示的末端连接于Ri基团；
[0408]其为碱形式或与酸形成的加成盐的形式。
[0409] 5.根据前述项的任一项的式（I)化合物，其特征在于，心代表任选被一个或多个R6 和/或R?基团取代的R5基团；
[0410] Rs代表选自以下的基团：苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、萘基、喹 啉基、异喹啉基、酞嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、萘啶基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、 苯并喷唑基、苯并异$恶唑基、苯并咪唑基、异苯并呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑 基、吲嗪基、吲哚基、异吲哚基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基或噻吩并吡啶基；
[0411 ] R6代表卤原子或氰基，-CH2CN、硝基、羟基、Ci-8-烷基、Ci-6-烷氧基、&-6-硫基烷基、 Cl-6-卤代烷基、Cl-6-卤代烷氧基、Cl-6-卤代硫基烷基、C3-7-环烷基、C3-7-环烷基-Cl-3-亚烧 基、C3-7_环烷基 _Cl-3_亚烷基_0_、_((^2)。 _歷81?9、_冊8〇01?9、_歷8〇〇21?9、_歷8 3〇21?9、_NR8SO2NR8R9、-CORs、-C02R8、-（ CH2) p-C0NR8R9、-S02R8、-S02NR 8R9 或-0- (Cl-3-亚烷基）-0-基团； [0412 ] R7代表选自以下的基团：苯基、苯基-d-4-亚烷基-、苯基-(ch2 ) P-o-、啦啶基J达嗪 基、异嘴唑基、苯并噻唑基、吡咯基、吡唑基、四唑基、嘧啶基、噻唑基、吡嗪基、三嗪基或苯并 場唑基;一个或多个R7基团可被一个或多个相同或不同的如上定义的R6基团取代；
[0413] p代表可具有值〇、1、域3的数字；
[0414] R8和R9分别独立地代表氢原子或&-6-烷基基团；
[0415] 或与携带它们的一个或多个氮原子形成：
[0416] 在NR8R9的情况下，形成选自以下的环:氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉、硫代吗啉、 氮杂环庚三烯、氧氮杂环庚三烯或哌嗪环，此环任选被Ci-6-烷基或苄基取代；
[0417] 在NR8C0R9的情况下，形成内酰胺环；
[0418] 在NR8C02R9的情况下，形成P恶唑烷酮J恶嗪酮或氧杂氮杂环庚二烯酮环；
[0419]在NR8S02R9的情况下，形成磺内酰胺环；
[0420] 在NR8S02NR8R9的情况下，形成噻唑烷二氧化物或噻二嗪烷二氧化物环；
[0421] 其为碱形式或与酸形成的加成盐的形式。
[0422] 6.根据前述项的任一项的式(I)化合物，其特征在于，R3代表氢原子；
[0423] 其为碱形式或与酸形成的加成盐的形式。
[0424] 7.根据前述项的任一项的式（I)化合物，其特征在于，R4代表五元杂环，其选自：噻 唑基或异嘴唑基；
[0425] 此杂环任选被一个或多个-C(0)NR8R9取代基取代，其中R8和R 9分别代表氢原子；
[0426] 其为碱形式或与酸形成的加成盐的形式。
[0427] 8.根据项1的式(I)化合物，其选自以下化合物：
[0428] 4-[2-(4-氯萘-1-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
[0429] 4-[2-(4_氟苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
[0430] 4-[2-(4_氟苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0431] 4-[2-(4_{:三氟甲基}苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0432] 4-[2-(4_氯苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0433] 4-[2-(4_氟苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0434] 4-[2-(4_氯苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0435] 4-[2-(4_{:三氟甲基}苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0436] 4-[2-(7_甲氧基萘-2-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0437] 4-[2-(4_氰基苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0438] (+/-)-3-(6-甲氧基萘-2-基氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0439] (+/-)-3-(7-甲氧基萘-2-基氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0440] (+/-)-3-(3,4_二氯苯氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0441 ] 4-[2-(6_甲氧基萘-2-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0442] 4-[2-(萘-2-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0443] (+/-)-3-(4-氯萘-卜基氧基甲基)吡咯烷4-甲酸噻唑- 4-基甲基酯
[0444] (+/-)-3-(萘-2-基氧基甲基)吡咯烷4-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0445] 4-[2-(4'_氟联苯基-4-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0446] 4-[2_(喹啉-6-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯及其盐酸盐
[0447] 4-[2_(异喹啉-6-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯及其盐酸盐
[0448] (+/-)-3-(3'_氰基联苯基-3-基氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0449] (+/-)-3-(4'_氟联苯基-4-基氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0450] (+/-)-3-(5-氯萘-2-基氧基甲基)吡咯烷4-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0451] (+/-)-3-(3_{三氟甲氧基}苯氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0452] (+/-)-3-[4-(1_甲基-1-苯基乙基)苯氧基甲基]吡咯烷-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0453] (+/-)-3-(喹啉-3-基氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0454] (+/-)-3-(异喹啉-6-基氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0455] (+/-)-3-(喹啉-7-基氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0456] (+/-)-3-(异喹啉-7-基氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0457] (+/-)-3-(4-氯-3-{:三氟甲基}苯氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0458] (+/-)-3-(5-氟萘-2-基氧基甲基)吡咯烷4-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0459] 4-[2-(2,4_二甲基苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
[0460] 4-[ 2-( 2，3-二氯苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
[0461 ] 4-[2-(2,4_二氯苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
[0462] 4-[2-(2,5_二氯苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
[0463] 4-[2-(3,4_二氯苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
[0464] 4_[ 2_( 3，5-二氯苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
[0465] 4-[2-(4_环戊基苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
[0466] 4-[2-(2_{苯并"恶唑-2-基}苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
[0467] 4-[2-(4_{:苄基氧基}苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
[0468] 4-[2-(4_{:氨基甲酰基甲基}苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
[0469] 4-[2_(喹啉-7-基氧基）乙基]哌啶-卜甲酸噻唑-2-基甲基酯及其三氟乙酸盐
[0470] 4-[2_(喹啉-6-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯及其三氟乙酸盐
[0471 ] 4-[2-(4_氰基-3-氟苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
[0472] 4-[2_(联苯基-2-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
[0473] 4-[2-(2_异丙基-5-甲基苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
[0474] 4-[2-(3_{:三氟甲基}苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
[0475] 4-{2-[4-(1，1，3,3_四甲基丁基)苯氧基]乙基}哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
[0476] 4-[2-(4_苄基苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
[0477] 4-[2-(4_{吡咯-1-基}苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯及其三氟乙酸 盐
[0478] 4-[2-(4_氨基甲酰基苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
[0479] 4-[2-(3_氰基苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
[0480] 4-[2-(3,5_二{叔丁基}苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
[0481 ] 4-[2-(2_苄基苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
[0482] 4-[2-(8_{乙酰基氨基}萘-2-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
[0483] 4-[2-(3_{甲氧基羰基}萘-2-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
[0484] 4-[2-(3_苯氧基苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
[0485] 4-[2_(异喹啉-7-基氧基）乙基]哌啶-卜甲酸噻唑-2-基甲基酯及其三氟乙酸盐
[0486] 4-[2-(4_己基氧基苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
[0487] 4-[2-(3_ 丁氧基苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
[0488] 4-[2_(喹啉-5-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯及其三氟乙酸盐
[0489] 4-[2-(3_{:五氟乙基}苯氧基）乙基]哌啶-卜甲酸噻唑-2-基甲基酯
[0490] 4-[2-(5-{乙酰基氨基}萘-2-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
[0491 ] 4-[2-(5_溴-2-氯苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
[0492] 4-[2-(2_甲基喹啉-6-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯及其三氟乙酸 盐
[0493] 4-[2-(4'_氰基联苯基-3-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
[0494] 4-[2-(6_氰基萘-2-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
[0495] 4-[2-(4_{噻唑-2-基}苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
[0496] 4-[2_(联苯基-3-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
[0497] 4-[2_(联苯基-4-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
[0498] 4-[2-(2_氰基喹啉-8-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯及其三氟乙酸 盐
[0499] 4-[2-(4_氯-2-氰基苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯及其三氟乙酸盐
[0500] 4-[2-(2_甲基苯并噻唑-5-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
[0501 ] 4-[2-(4'_氰基联苯基-4-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
[0502] 4-[2-(2-{吗啉-4-基}苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
[0503] 4-[2-(4_氯-2-{:异*恶唑-5-基}苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
[0504] 4-[2-(2,4_二甲基苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0505] 4_[ 2_( 2，3-二氯苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0506] 4-[2_(萘-1-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0507] 4-[2-(3_{二甲基氨基}苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯及其三氟乙 酸盐
[0508] 4-[2-(3_{:三氟甲基}苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0509] 4-[2-(4_苄基苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0510] 4-[2-(2_乙氧基苯氧基）乙基]哌啶-卜甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0511] 4-{2-[4-(1_甲基-1-苯基乙基)苯氧基]乙基}哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0512] 4-[2-(4_苯氧基苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0513] 4-[2-(2_溴-4-氟苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0514] 4-[2-(2_苄基苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0515] 4-[2-(3_苯氧基苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0516] 4-[2-(4_{:己基氧基}苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0517] 4-[2-(3_ 丁氧基苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0518] 4-[2-(4-氯-5-异丙基-2-甲基苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0519] 4-[2-(3_{:五氟乙基}苯氧基）乙基]哌啶-卜甲酸噻挫-4-基甲基酯
[0520] 4-[2-(5-{乙酰基氨基}萘-2-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0521] 4-[2-(5_溴-2-氯苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0522] 4-[2-(4'_氰基联苯基-3-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0523] 4-[2-(6_氰基萘-2-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0524] 4-[2-(4_{噻唑-2-基}苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0525] 4-[2_(联苯基-3-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0526] 4-[2_(联苯基-4-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0527] 4-[2-(4_氯-2-氰基苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0528] 4-[2-(2_甲基苯并噻唑-5-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0529] 4-[2-(4'_氰基联苯基-4-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0530] 4-[2-(2-{吗啉-4-基}苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯及其三氟乙酸 盐
[0531] 4-[2-(4_氯-2-{:异"恶唑-5-基}苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0532] 4-[2-(4_{:二甲基氨基甲基}苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯及其三 氟乙酸盐
[0533] 4-[2-(萘-2-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
[0534] 4-[2-(萘-1-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
[0535] 4-[2-(7_甲氧基萘-2-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯
[0536] 4-[2-(2_环戊基苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0537] 4-[2-(2_苄基氧基苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0538] 4-[2_(异喹啉-7-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯及其三氟乙酸盐
[0539] 4-[2_(喹啉-5-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯及其三氟乙酸盐
[0540] 4-[2-(2_甲基喹啉-6-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯及其三氟乙酸 盐
[0541 ] 4-[2-(2_氰基喹啉-8-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯及其三氟乙酸 盐
[0542] 4-[2-(2,4_二氯苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0543] 4-[2-(4_环戊基苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0544] 4-[2-(2_{苯并*恶唑-2-基}苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0545] 4-[2-(4_氰基-3-氟苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0546] 4-{2-[4-(1，1，3,3_四甲基丁基)苯氧基]乙基}哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0547] 4-[2-(4_{吡咯-1-基}苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯及其三氟乙酸 盐
[0548] 4-[2-(3,5_二{叔丁基}苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0549] 4-[2-(4_{:二甲基氨基甲基}苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯及其三 氟乙酸盐
[0550] 4-[2-(2_甲基喹啉-8-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯及其三氟乙酸 盐
[0551 ] 4-[2-(3_氰基苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0552] 4-(2-苯氧基乙基)哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0553] 4-[2_(联苯基-4-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0554] 4-[2-(4_氨基甲酰基苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0555] 4-[2-(4_氟苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0556] 4-[2-(2,4_二甲基苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0557] 4-[2-(4_{:二甲基氨基甲基}苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯及其三 氟乙酸盐
[0558] 4_[ 2_( 2，3-二氯苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0559] 4-[2-(2,4_二氯苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0560] 4-[ 2-( 2，5-二氯苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0561 ] 4_[ 2_( 3，5-二氯苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0562] 4-[2-(4_环戊基苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0563] 4-[2-(萘-2-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0564] 4-[2-(萘-1-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0565] 4-[2-(2_甲基喹啉-8-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0566] 4-[2-(2_{苯并*恶唑-2-基}苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0567] 4-[2-(4_{:苄基氧基}苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0568] 4-[2-(4_氨基磺酰基苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0569] 4-[2_(异喹啉-5-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0570] 4-[2-(4_{:氨基甲酰基甲基}苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0571] 4-[2_(喹啉-7-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0572] 4-[2_(喹啉-6-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0573] 4-[2_(喹啉-8-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0574] 4-[2-(3_{二甲基氨基}苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯及其三氟乙 酸盐
[0575] 4-[2-(4_氰基-3-氟苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0576] 4-[2_(联苯基-2-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0577] 4-[2_(联苯基-3-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0578] 4-[2-(3_{:三氟甲基}苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0579] 4-[2-(4_苄基苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0580] 4-[2-(2_乙氧基苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0581 ] 4-[2-(2_环戊基苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0582] 4-{2-[4-(1_甲基-1-苯基乙基)苯氧基]乙基}哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0583] 4-[2-(4_苯氧基苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0584] 4-[2-(2_溴-4-氟苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0585] 4-[2-(4_{吡咯-1-基}苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0586] 4-[2-(3_氰基苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0587] 4-[2-(3,5_二{叔丁基}苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0588] 4-[2-(2_苄基苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0589] 4-[2-(2_{:苄基氧基}苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0590] 4-[2-(2_氰基喹啉-8-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0591] 4-[2-(3_{甲氧基羰基}萘-2-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0592] 4-[2-(3_苯氧基苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0593] 4-[2-(4_氯-2-氰基苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0594] 4-[2_(异喹啉-7-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0595] 4-[2-(4_{:己基氧基}苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0596] 4-[2-(3_ 丁氧基苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0597] 4-[2-(4-氯-5-异丙基-2-甲基苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0598] 4-[2-(2_甲基苯并噻唑-5-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0599] 4-[2_(喹啉-5-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0600] 4-[2-(3_{:五氟乙基}苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0601 ] 4-[2-(5_溴-2-氯苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0602] 4-[2-(4_{二氟甲氧基}苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0603] 4-[2-(4'_氰基联苯基-3-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0604] 4-[2-(6_氰基萘-2-基氧基）乙基]哌啶-卜甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0605] 4-[2-(4-{噻唑-2-基}苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0606] 4-[2-(7_甲氧基萘-2-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0607] 4-[2-(4_氯-2-{:异噗唑-5-基}苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0608] 4-[2-(2_氨基甲酰基-4-氯苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0609] 4-[2-(5_{乙酰基氨基}萘-2-基氧基）乙基]哌啶-卜甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0610] 4-[2-(4'_氰基联苯基-4-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0611] 4-[2-(4_{:甲磺酰基}苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0612] 4-[2-(5_乙酰基氨基-2-丙基苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0613] 4-[2-(1Η-吲哚-6-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0614] 4-{2-[4-氟-2-(1Η-吡唑-3-基)苯氧基]乙基}哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0615] 4-[2-(4_氰基-2-氟苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0616] 4_[ 2_( 2-异丙基-5-甲基苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0617] 4-[2-(2-{B马啉-4-基}苯氧基）乙基]哌啶-卜甲酸噻唑-5-基甲基酯及其三氟乙酸 盐
[0618] 4-[2-(2_甲基喹啉-6-基氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0619] 4-{2-[4-(2_氧代吡咯烷-1-基)苯氧基]乙基}哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0620] 4-[2-(3_{四唑-1-基}苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸噻唑-5-基甲基酯
[0621] (R)-3_(萘-2-基氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯(对映异构体I)
[0622] (S)-3_(萘-2-基氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸噻唑-2-基甲基酯(对映异构体II)
[0623] (+/-)-3-(5-氯萘-2-基氧基甲基)吡咯烷4-甲酸噻唑-2-基甲基酯
[0624] (+/-)-3-(4，_氟联苯基-4-基氧基甲基)吡咯烷-卜甲酸噻唑-2-基甲基酯
[0625] 4-[2-(4_氟苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸3-氨基甲酰基异喷唑-5-基甲基酯
[0626] 4-[2-(4_{三氟甲氧基}苯氧基）乙基]哌啶-1-甲酸3-氨基甲酰基异嚙唑-5-基甲 基酯
[0627] (_)-(R)-3-(萘-2-基氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸3-氨基甲酰基异續唑-5-基甲基酯 (对映异构体I)
[0628] (+/-)-3-(6-甲氧基萘-2-基氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸3-氨基甲酰基异嚓唑-5-基 甲基酯
[0629] ( + )-(S)-3_(萘-2-基氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸3-氨基甲酰基异*恶唑-5-基甲基酯 (对映异构体II)。
[0630] 9.根据前述项的任一项的化合物，其特征在于所述化合物为式(Ii):
[0631]
[0632] 其中Ri，A，R4，n和m如前述项之一所定义；
[0633] 其为碱形式或与酸形成的加成盐的形式。
[0634] 10.根据前述项的任一项的化合物，其特征在于所述化合物为式(Iii):
[0635]
[0636] 其中Ri，A，n和m如项1至9之一所定义；
[0637] 其为碱形式或与酸形成的加成盐的形式。
[0638] 11.制备根据项1至10中的任一项的化合物的方法，该方法包括以下步骤:将胺衍 生物，即以下通式(II)的化合物，与以下通式(III)的碳酸酯反应：
[0639]
[0640] 通式(11)中，R2，A，η和m如前述项之一所定义，
[0641]
[0642] 通式（III)中Z代表氢原子或硝基基团，R3和R4如前述项之一所定义，
[0643] 该反应在碱存在下，例如三乙胺、吡啶、N，N_二甲基氨基吡啶或N，N_二异丙基乙基 胺的存在下，在有机溶剂中，例如甲苯、乙腈或二氯乙烷中，在介于环境温度和溶剂回流温 度之间的温度进行。
[0644] 12.根据项1至10中的任一项的化合物，其为碱形式或与药学上可接受的酸形成的 加成盐的形式，其用作药物。
[0645] 13.药物组合物，其包含至少一种根据项1至10中的任一项的化合物，所述化合物 为碱形式或与药学上可接受的酸形成的加成盐形式，以及任选的一种或多种药学可接受的 赋形剂。
[0646] 14.根据项1至10中的任一项的化合物，其为碱形式或与药学上可接受的酸形成的 加成盐的形式，其用于制备药物，所述药物用于预防或治疗其中涉及内源性大麻素和/或通 过酶FAAH代谢的任何其它底物的病症。
[0647] 15.根据项1至10中的任一项化合物，其为碱形式或与药学上可接受的酸形成的加 成盐形式，其用于制备药物，所述药物用于预防或治疗急性或慢性神经性类型的疼痛、与炎 性疾病有关的急性或慢性疼痛、急性或慢性末梢性疼痛、头晕、呕吐、恶心、进食障碍、神经 疾病和精神疾病、急性或慢性神经退行性疾病、癫痫症、睡眠障碍、心血管疾病、肾缺血、癌 症、免疫系统障碍、变应性疾病，寄生虫、病毒或细菌感染性疾病、炎性疾病、骨质疏松症、目艮 部病症、肺部病症、胃肠疾病、尿失禁或膀胱炎。
[0648] 下面的例子说明了本发明一些化合物的制备方法。这些例子并不用来限制，仅用 来说明本发明。NMR谱和/或LC-MS(液相色谱-质谱)确认了所得化合物的结构和纯度。
[0649] M.p.(°C)代表熔点的摄氏度。
[0650] Rf表示TLC(薄层色谱)分析的保留时间。
[0651 ]实施例标题括号内的数字与下面表格中第一列相对应。
[0652] 下面的实施例使用IUPAC(国际理论与应用化学联合会（International Union of Pure and Applied Chemistry))命名法命名。
[0653] 实施例1(化合物17)
[0654] 3_(萘-2-基氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0655]
[0656] 1.1 3_(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0657] 在环境温度用滴液漏斗将在20ml二氯甲烷中的3.00g(10.70mmol )4_硝基苯基碳 酸噻唑-4-基甲基酯溶液加入1.13g(11.24mmo 1)吡咯烷-3-基甲醇（市售)在20ml甲醇中的 溶液中。溶液搅拌15小时。随后将水加入反应介质。用二氯甲烷萃取水相后，有机相用1M的 氢氧化钠水溶液洗涤，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥后，过滤混 合物且将滤液蒸干。硅胶柱纯化后得〇.56g所需油状产物，洗脱使用二氯甲烷/甲醇(97/3至 95/5)混合物进行。
[0658] 1.2 3_(萘-2-基氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0659] 将〇·25g(l ·03mmol)3-(羟基甲基）吡咯烷-卜甲酸噻唑-4-基甲基酯溶解于8ml甲 苯中。加入0.35g(l .34mmol)三苯基膦和0· 16g(l · 13mmol)萘-2-醇，然后介质冷却至0°C，缓 慢加入于2ml甲苯中的0.27g( 1.34mmol)偶氮二甲酸二异丙酯。介质在环境温度搅拌14小 时。所得残余物溶于水，并用二氯甲烷萃取两次。合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤， 用无水硫酸钠干燥，过滤，真空下浓缩。残留用硅胶色谱纯化，洗脱剂为99/1至98/2的二氯 甲烷和甲醇混合物。得0.15g粉末状预期产物。
[0660] M.p.(〇C):90-92
[0661 ] LC-MS:M+H=369
[0662] 咕 MMR(d6-DMS0)S(ppm):9.10(s，lH);7.85(m，3H);7.70(m，lH);7.50(m，lH); 7.35(m，2H);7.20(m，lH);5.20(s，2H);4.10(m，2H) ;3.60(m，lH);3.50(m，lH);3.40(m，lH); 3.30(m，lH);2.70(m，lH);2.10(m，lH);1.80(m，lH)
[0663] 实施例2(化合物22)
[0664] 3-(4'_氟联苯基-4-基氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0665]
[0666] 2.1 3_(4'_氟联苯基-4-基氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
[0667] 方法同实施例1(步骤1.2)，由1.50g(7.45mmol)3-(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁 酯（市售），2.158(11.18!11111〇1)4'-氟联苯基-4-醇，2.938(11.18111111〇1)三苯基膦和2.26 8(11.18_〇1)偶氮二甲酸二异丙酯起始。硅胶柱色谱纯化后，用二氯甲烷洗脱，得1.55g油状 预期产物。
[0668] 2.2 3-(4氟联苯基-4-基氧基甲基)吡咯烷
[0669] l.55g(4.17mm〇l)3-(4'-氟联苯基-4-基氧基甲基）吡咯烷-卜甲酸叔丁酯溶解于 40ml二氯甲烷，然后0 °C下，加入6.00ml (80.77mmol)三氟乙酸。环境温度搅拌2小时后，将混 合物浓缩至干，残留物溶于水和二氯甲烷。加入饱和碳酸氢钠溶液，然后水相用二氯甲烷萃 取。合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。得〇.98g油 状产物，用于下步反应。
[0670] 2.3 3_(4'_氟联苯基-4-基氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸噻唑-4-基甲基酯
[0671] 0.30g(l.07mmol)4_硝基苯基碳酸噻唑-4-基甲基酯，0.34g(l.28mmol)3-(4氟 联苯基-4-基氧基甲基)吡咯烷，0.2(^(1.61臟〇1州，^二异丙基乙基胺和0.(^(0.11_)1) 二甲基氨基吡啶溶解于l〇ml 1，2-二氯乙烷中。混合物70 °C下搅拌4小时。回到环境温度后， 向反应介质加入水。用二氯甲烷萃取水相后，有机相连续用1M氢氧化钠水溶液洗涤三次，然 后用饱和氯化铵水溶液洗涤两次。无水硫酸钠干燥有机相后，过滤，滤液蒸干。硅胶柱色谱 纯化后，用二氯甲烷和甲醇(98/2)洗脱，得0.16g粉末状预期产物。
[0672] M.p.(〇C):115-117
[0673] LC-MS:M+H=413
[0674] 1H 匪R(d6-DMS0)S(ppm):9.10(s，lH);7.70(m，3H);7.60(d，2H);7.30(m，2H); 7.05(m，2H);5.20(s，2H);4.05(m，2H);3.60(m，lH) ;3.50(m，lH);3.35(m，lH);3.20(m，lH); 2.70(m，lH);2.10(m，lH);1.80(m，lH)
[0675] 实施例3(化合物200)
[0676] (_)-(R)-3-(萘-2-基氧基-甲基)吡咯烷-1-甲酸3-氨基甲酰异鳴:唑-5-基甲基酯 [0677：
123456 3.1(R)-3_(萘-2-基氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 2 方法同实施例1 (步骤1.2)，起始于2.00g(9.94mmo 1) (R)-3-(羟基甲基)吡咯烷-1 - 甲酸叔丁酯（市售），2.0(^(13.9111111101)萘-2-醇，3.9(^(14.9111111101)三苯基膦和3.01 8(14.91mmol)偶氮二甲酸二异丙酯。用二氯甲烷作为洗脱通过硅胶柱纯化后，得1.75g油状 产物。 3 3.2(R)-3_(萘-2-基氧基甲基)吡咯烷 4 方法同实施例2(步骤2.2)，起始于1.758(5.34111111 01)(10-3-(萘-2-基氧基甲基)吡 咯烷-1-甲酸叔丁酯和5.00ml(67.31mmol)三氟乙酸。得1.20g油状产物。 5 3.3 4-硝基苯基碳酸3-氨基甲酰基异噹唑-5-基甲基酯 6 2.84g(14.07mmol)氯甲酸4-硝基苯基酯以小部分加入冷却至约0 °C的溶液，该溶 液为 2.0(^(14.0711111101)3-氨基甲酰基异*馨唑-5-基甲醇，1.711111(21.1111111101)吡啶和0.17 8(1.4lmmo 1)N，N-二甲基氨基吡啶于15ml二氯甲烷中的溶液。介质在0 °C保持搅拌1小时，然 后环境温度搅拌1小时。滤除形成的沉淀，用二异丙基醚充分洗涤。约60°c真空干燥后，得 3.12g(72%)白色固体预期产物，用于下步反应。
[0684] M.p.(〇C):143-145
[0685] 4 MMR(d6-DMS0，400MHz)(ppm):8·40(d，2H);8·25(宽s，1H);7·90(宽s，1H);7·65 (d，2H);7.0(s，lH);5.50(s，2H)。
[0686] 3.4(-)-(R)-3_(萘-2-基氧基-甲基)吡咯烷-1-甲酸3-氨基甲酰基异喝挫-5-基甲 基酯
[0687] 0.218(0.92111111〇1)(1〇-3-(萘-2-基氧基甲基)吡咯烷溶解于3.8〇1111二氯甲烷，而后 加入0.318(1.01111111〇1)4-硝基苯基碳酸3-氨基甲酰基异喁唑-5-基甲基酯和0.151111 (1.38mmo 1 )N-甲基吗啉。混合物环境温度搅拌20小时，然后向反应介质加入水。用二氯甲烷 萃取水相后，有机相连续用1M氢氧化钠水溶液洗涤三次，然后用饱和氯化铵水溶液洗涤两 次。无水硫酸钠干燥有机相后，过滤，滤液蒸干。硅胶柱纯化后，得〇.14g白色固体所需产物， 洗脱剂为二氯甲烷/甲醇混合物，然后溶于异丙基醚。
[0688] Μ.ρ.ΓΟ :138-140
[0689] LC-MS:M+H=396
[0690] 1!1匪1?((16-〇150)3(??111) :8.15(宽8，1!〇;7.80(111，4!〇;7.50(111，1!〇 ;7.35(111，2!1);7.20(m，lH);6.80(s，lH);5.30(s，2H);4.10(m，2H) ;3.65(m，lH);3.50(m，lH);3.40(m，lH); 3·30(m，1H);2·80(m，1H);2·10(m，1H);1·85(m，1H)
[0691] [a]20'c-7.917〇 (c = 0.312；DMS0,589nm)
[0692] 实施例4(化合物202)
[0693] ( + )-(S)-3_(萘-2-基氧基-甲基）吡咯烷-1-甲酸3-氨基甲酰基异嘴唑-5-基甲基 酯
[0694] 4.1(S)-3_(萘-2-基氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
[0695] 方法同实施例1 (步骤1.2)，起始于2.00g(9.94mmo 1)⑶-3-(羟基甲基)吡咯烷-1 - 甲酸叔丁酯（市售），2.0(^(13.91111111〇1)萘-2-醇，3.9(^(14.91111111〇1)三苯基膦和3.01 8(14.91mmol)偶氮二甲酸二异丙酯。硅胶柱纯化后，得2.80g油状产物，洗脱剂为二氯甲烷。
[0696] 4.2(S)-3_(萘-2-基氧基甲基)吡咯烷
[0697] 方法同实施例2(步骤2.2)，起始于1.758(5.34111111 〇1)(5)-3-(萘-2-基氧基甲基)吡 咯烷-1-甲酸叔丁酯和5.00ml(67.31mmol)三氟乙酸。硅胶柱纯化后，得油状产物，洗脱剂为 二氯甲烷/甲醇/氨水(90/9/1)混合物。
[0698] 4.3( + )-(S)-3_(萘-2-基氧基-甲基)吡咯烷-1-甲酸3-氨基甲酰基异唑-5-基甲 基酯
[0699] 方法同实施例3(步骤3.4)，起始于0.218(0.95111111 〇1)(5)-3-(萘-2-基氧基甲基)吡 咯烷，0.32g(l.04mmol)4_硝基苯基碳酸3-氨基甲酰基异嘌唑-5-基甲基酯（步骤4.3)和 0.16ml(1.42mm〇l)N-甲基吗啉。硅胶柱纯化后，得0.21g粉末状产物，洗脱剂为二氯甲烷/甲 醇混合物，并从异丙基醚研磨。
[0700] M.p.(〇C):139-141
[0701] LC-MS:M+H=396
[0702] 1!1匪1?((16-〇150)3(??111) :8.15(宽8，1!〇;7.80(111，4!〇;7.50(111，1!〇 ;7.35(111，2!1);7.20(m，lH);6.80(s，lH);5.30(s，2H);4.10(m，2H) ;3.65(m，lH);3.50(m，lH);3.40(m，lH); 3·30(m，1H);2·80(m，1H);2·10(m，1H);1·85(m，1H)
[0703] [a]20'c+9.944° (c = 0.036 ；DMSO,589nm)
[0704] 本发明的一些化合物的化学结构和物理性质在下面的表1中说明。在该表格中，化 合物为游离碱或盐的形式。
[0705] *A代表亚烷基基团，其中氧原子表示的末端连接于基团。
[0706] 表 1
[0707]
[0737]
[0738] 表1化合物的1H NMR分析结果和熔点(Μ.p.)在下面表2中给出。
[0739] 表 2
[0740]
[0745]
[0746] 表1化合物LC-MS测得的质量M+H和保留时间的结果在下面表3中给出。
[0747] LC-MS 条件：
[0748] 方法 A:
[0749] HPLC/ZQ-梯度 lOmin
[0750] 流动相:A相：CH3COONH4+3 % ACN
[0751] B相：ACN
[0752] 固定相/柱:Kromasil C18柱
[0753] 尺寸：50*2.1mm;3.5ym
[0754] 流速:D = 0.8ml/min
[0755] 柱温：T = 40°C
[0756] 进样体积:ν = 5μ1
[0757] 梯度：T = 0min: 100%Α，从T = 5.5min到T = 7min: 100%Β，从Τ = 7· lmin到Τ = lOmin: 100%Α〇
[0758] 方法 Β:
[0759] UPLC/T0F-梯度 3min
[0760] 流动相：相A:H2〇+0.05%TFA
[0761] 相B:ACN+0.035%TFA
[0762] 固定相/柱:Acquity BEH C18柱
[0763] 尺寸：50*2.1mm;1.7ym
[0764] 流速:D = 1.0ml/min
[0765] 柱温：T = 4(TC
[0766] 进样体积:ν = 2μ1
[0767] 梯度：T = 0min:98%A和2%Β，从T=1.6min至Τ = 2· lmin: 100%Β，从T = 2.5min至Τ = 3min: 98%八和2%13。
[0768] 方法 C:
[0769] LC/TRAP-梯度 20min
[0770] 流动相:H2O/CH3COONH4/ACN
[0771] 固定相/柱:Kromasil C18柱
[0772] 方法 D:
[0773] LC/ZQ-梯度 20min
[0774] 流动相:TFA/ACN
[0775] 固定相/柱:Kromasil C18柱
[0776] 方法 E:
[0777] LC/T0F-梯度 20min
[0778] 流动相:H2O/CH3COONH4/ACN
[0779] 固定相/柱:Kromasil C18柱
[0780] 方法 F:
[0781] 固定相/柱:Jsphere
[0782] 尺寸：33*2mm;4ym
[0783] 梯度：!120+0.05%了卩厶：厶〇糾0.05%了卩厶；2:98(111^11)至95:5(5.0111111)至95:5 (6·25min)〇
[0784] 方法 G:
[0785] 固定相/柱：Waters XBridge C18
[0786] 尺寸：4 · 6*50mm ； 2.5μηι
[0787] 梯度：!120+0.05%了卩厶：厶〇糾0.05%了卩厶；95:5(011^11)至95:5(0.3111111)至5:95 (3·5min)至5:95(4min)〇
[0788] 方法 Η:
[0789] YMC
[0790] 固定相/柱:Jsphere [0791 ]尺寸：33*2mm ；4μηι
[0792] 梯度：Η20+0 · 1 % TFA: ACN+0 · 08 % TFA; 95:5 (Omin)至5:95 (2 · 5min)至5:95 (3min)。
[0793] 表 3
[0794]
[0795]
[0796]
[0797]
[0798]
[0799]
[0800]
[0801]
[0802] 本发明的化合物构成了药理学实验的主题，使得可以测定它们对酶FAAH(脂肪酰 胺水解酶)的抑制效果。
[0803] 1/放射酶学试验
[0804] 抑制活性由放射酶学试验来测定，其基于通过FAAH的花生四烯乙醇胺 (anandamide)[乙醇胺 1-3H]水解产物的测量（Life Sciences(1995)，56,1999-2005和 Journal of Biochemical and Biophysical Methods(2004)，60(2)，171-177)。因此，移出 小鼠脑(去除小脑)并存放在-80 °C。在使用时，使用Precellys.装置在反应缓冲液(1^8- HCl 10mM pH = 8，NaCl 150mM和乙二胺四乙酸(EDTA)lmM)中进行组织的匀浆而制备膜匀 衆。酶反应在96孔多筛过滤板(Mutiscreen filtration plate)中进行，终体积为70μ1。将 补充了无脂肪酸的牛血清白蛋白（BSA，lmg/ml)的反应缓冲液用于酶反应、化合物的稀释物 及花生四烯乙醇胺[乙醇胺1-?]的稀释物。含有BSA(43yl/孔）的反应缓冲液、不同浓度的 稀释的待测化合物(7μ1/孔，含有1%DMS0)，和膜制备物（10μ1/孔，即每次实验200yg组织） 连续加入孔中。将化合物与酶在25°C预孵育20分钟后，加入以冷花生四烯乙醇胺稀释的花 生四烯乙醇胺[乙醇胺1-3H](比活性15-20(^/111111〇1)(1(^1/孔，终浓度1(^1，每次实验0.014 Ci)引发反应。25°C孵育20分钟后，加入在1.5M NaCl和0.5M HC1缓冲液中配制的5M活性炭 溶液终止酶反应(50μ1/孔）。混合物搅拌10分钟，然后通过真空过滤回收含有[1-3H]乙醇胺 的水相，用液体闪烁谱仪计数。
[0805]在这些条件下，本发明活性最高的化合物表现出的IC5Q值(抑制对照的FAAH的酶活 性50 %的浓度)在0.1至ΙΟΟΟηΜ间，优选地在0.1至500nM间，优选地在0.2至100nM间，甚至确 实在0.2至50nM间。例如，化合物26、38、39、49、60、90、196、199、200和202的1(：5()值分别为 86nM，14nM，13nM，19nM，95nM，92nM，252nM，350nM，122nM和8nM。
[0806]因此很明显，本发明的化合物对酶FAAH有抑制活性。
[0807]本发明化合物的体内活性可由镇痛试验评价。
[0808] 2/镇痛试验
[0809] 对重25至30g雄性0F1小鼠腹腔（i .p.)给药PBQ(苯基苯醌，2mg/kg，于含5%乙醇的 0.9 %氯化钠溶液中）引起腹部收缩，注射后5至15分钟期间平均有30次扭体或收缩运动。在 给药PBQ之前的60或120分钟，口服(p.o.)或腹腔（i.p.)给药待测化合物(在0.5%TWeen 80 中的混悬液）。这这些条件下，在1至30mg/kg的剂量范围内，最有效化合物减少30到80%的 PBQ诱导的收缩数量。
[0810] 酶FAAH(Chemistry and Physics of Lipids，（2000)，108，107-121)催化多种脂 肪酸的酰胺和酯的内源性衍生物的水解，如N-花生四烯酰乙醇胺(花生四烯酸乙醇胺），N- 棕榈酰乙醇胺，N-油酰乙醇胺，油酰胺或2-花生四稀酸甘油(arachidonoylglycerol)。这些 衍生物尤其是通过与大麻素和辣椒素受体作用而发挥多种药理活性。
[0811] 本发明的化合物阻断了这种分解途径，增强了这些内源性物质的组织水平。本发 明因此可被用来预防和治疗涉及内源性大麻素和/或通过FAAH酶代谢的任何其它底物的病 理。例如，可以提及下列疾病或症状：
[0812] 疼痛，尤其是急性或慢性神经类型疼痛:偏头痛、神经性疼痛，包括与疱疹病毒、糖 尿病和化疗相关的形式;炎症疾病相关的急性或慢性疼痛:关节炎、类风湿性关节炎、骨关 节炎、脊椎炎、痛风、血管炎、克罗恩氏病、过敏性肠综合征；急性或慢性末梢性疼痛;头昏、 呕吐、恶心，尤其是化疗引起的;进食障碍，尤其是各种性质的厌食症和恶病质;神经疾病和 精神疾病:震颤、运动障碍、肌张力障碍、痉挛状态、强迫性行为、图雷特综合征、所有性质和 来源的所有形式的抑郁和焦虑、心境障碍、精神病；急性或慢性神经退行性疾病：帕金森氏 病、阿尔茨海默式症、老年痴呆症、亨廷顿氏舞蹈病、脑缺血、颅脑和髓创伤相关损伤;癫痫 症;睡眠障碍，包括睡眠呼吸暂停症;心血管疾病，尤其是高血压、心律失常、动脉硬化、心脏 病发作、心肌缺血;肾缺血;癌症：良性皮肤肿瘤、脑瘤和乳头状瘤、前列腺肿瘤、脑肿瘤(恶 性胶质瘤、髓上皮瘤、成神经管细胞瘤、成神经细胞瘤、胚胎原发肿瘤（timours of embryonic origin)、星形细胞瘤、成星形细胞瘤、室管膜瘤、间胶质瘤、脉络丛肿瘤(plexus tumour)、神经上皮瘤、松果体瘤（epiphyseal tumour)、成室管膜细胞瘤 (ependymoblastomas)、恶性脑膜瘤、肉瘤病、恶性黑色素瘤、神经鞘瘤）；免疫系统失调，尤 其是自身免疫疾病:牛皮癣、红斑狼疮、结缔组织病或胶原病、Sjdgren氏综合征、强直性脊 柱炎、未分化脊柱炎、Behcet ' s病、自身免疫溶血性贫血、多发性硬化、肌萎缩性脊髓侧索硬 化症、淀粉样变性、移植排斥、影响浆细胞系的疾病;变应性疾病：即发或迟发型过敏症、过 敏性鼻炎或结膜炎、接触性皮炎;寄生虫、病毒或细菌感染性疾病:AIDS、脑膜炎;炎症性疾 病，尤其是关节疾病:关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、脊椎炎、痛风、血管炎、克罗恩氏 病、过敏性肠综合征;骨质疏松症;眼部症状:高眼压症、青光眼;肺部症状:呼吸道疾病、支 气管痉挛、咳嗽、哮喘、慢性支气管炎、慢性呼吸道阻塞、肺气肿；胃肠疾病:过敏性肠综合 征、炎性肠道疾病、溃疡、腹泻;尿失禁和膀胱炎。
[0813] 根据本发明中化合物、碱的形式、药学上可接受的与酸形成的加成盐的形式、水合 物形式或溶剂合物形式在制备用于治疗上述提到的病症的药物中的用途，构成本发明的主 要部分。
[0814] 用于制备治疗上述提到的病症的药物的根据本发明的化合物、碱的形式、药学上 可接受的与酸形成的加成盐的形式、水合物形式或溶剂合物形式，构成本发明的主要部分。
[0815] 本发明的另一主题为含有式（I)，（Ii)或（Iii)的化合物，或药学上可接受的与酸 形成的加成盐，或水合物或溶剂合物的药物。这些药物用于治疗应用，尤其用来治疗上述病 症。
[0816]根据其另一方面，本发明涉及药物组合物，其含有至少一种本发明的化合物作为 活性成分。这些药物化合物含有有效剂量的本发明的化合物，或药学上可接受的所述化合 物的酸加成盐、水合物或溶剂合物，以及任选一种或多种药学上可接受的赋形剂。
[0817] 根据药学形式和所需的给药方法，所述赋形剂选自本领域技术人员已知的常用赋 形剂。
[0818] 在用于口服、舌下、皮下、肌内、静脉内、局部(topical)、局部（local)、鞘内、鼻内、 经皮、肺部、眼部或直肠给药的本发明的药物组合物中，上述式（Ι)、（Π )或（Iii)或其任选 与酸形成的加成盐，或水合物，或溶剂合物的活性成分可以以单位给药形式，以与常规药学 赋形剂的混合物，给予人或动物用于预防或治疗上述病症或疾病。
[0819] 适当的单位给药形式包括口服形式，例如片剂、软或硬明胶胶囊、粉剂、颗粒剂、咀 嚼胶和口服溶液或悬浮液，舌下、含服、气管内、眼内或鼻内给药形式，吸入、皮下、肌内或静 脉内给药形式，和直肠或阴道给药形式。对于局部给药，本发明化合物可以以霜剂、软膏剂 或洗剂使用。
[0820] 作为实例，以片剂形式的根据本发明的化合物单位给药形式可包含以下成分： 本发明的化合物 50.0 mg 甘露醇 223.75 mg 叉联歡甲基纤维素_销 6.0 mg
[0821] 、 玉米淀粉 15.0 mg 羟丙基曱基纤维素 2.25 mg 硬脂酸镇 3.0 mg
[0822] 根据药物剂型，所述单位形式使得每天给药的活性成分可为每kg体重0.1至20mg。
[0823] 可以存在特殊情况，其中更高或更低剂量是合适的，这些剂量也是本发明的一部 分。根据通常实践，适合各患者的剂量通过医生根据给药方式和所述患者的体重和反应而 确定。
[0824] 根据其另一方面，本发明还涉及用于治疗上述病理的方法，其包括向患者给药有 效量的根据本发明的化合物或其药学可接受的酸加成盐或所述化合物的水合物或溶剂合 物。
【主权项】
1.通式(I)化合物，其为碱形式或与酸形成的加成盐的形式：其中： -R2代表氨原子或氣原子或径基、氯基、Ξ氣甲基、Cl-6-烷基、Cl-6-烷氧基或-NR8R9基团； -η代表1且m代表2，或η代表2且m代表1; -A代表共价键、氧原子、Ci-6-亚烷基基团、或-O-Ci-6-亚烷基基团，其中氧原子表示的末 端连接于Ri基团； -Ri代表任选被一个或多个R6和/或化基团取代的化基团； Rs代表选自W下的基团：苯基、化晚基、化嗦基、喀晚基、化嗦基、Ξ嗦基、糞基、哇嘟基、 异哇嘟基、献嗦基、哇挫嘟基、哇喔嘟基、增嘟基、糞晚基、苯并嚷挫基、苯并异嚷挫基、苯并 *恶挫基、苯并异9恶挫基、苯并咪挫基、异苯并巧喃基、苯并巧喃基、苯并嚷吩基、苯并嚷二挫 基、苯并囉二挫基、吗I挫基、吗I嗦基、吗I噪基、异吗I噪基、咪挫并化晚基、咪挫并喀晚基、咪挫 并化嗦基、咪挫并化嗦基、Ξ挫并化晚基、化咯并化晚基、化咯并喀晚基、化咯并化嗦基、化 咯并化嗦基、化咯并Ξ嗦基、化挫并化晚基、化挫并喀晚基、化挫并化嗦基、化挫并化嗦基、 巧喃并化晚基、巧喃并喀晚基、巧喃并化嗦基、巧喃并化嗦基、巧喃并Ξ嗦基、P恶挫并化晚 基、恶挫并喀晚基、，嚷挫并化嗦基、馨挫并化嗦基、异囉挫并化晚基、异0憲挫并喀晚基、异 雖挫并化嗦基、异罐挫并化嗦基、煉二挫并化晚基、嚷吩并化晚基、嚷吩并喀晚基、嚷吩并 化嗦基、嚷吩并化嗦基、嚷吩并Ξ嗦基、嚷挫并化晚基、嚷挫并喀晚基、嚷挫并化嗦基、嚷挫 并化嗦基、异嚷挫并化晚基、异嚷挫并喀晚基、异嚷挫并化嗦基、异嚷挫并化嗦基或嚷二挫 并化晚基； R6代表面原子或氯基、-C出CN、硝基、径基、Cl-广烷基、Ci-6-烷氧基、Ci-6-硫基烷基、Ci-6- 面代烷基、Cl-6-面代烷氧基、Cl-6-面代硫基烷基、C3-7-环烷基、C3-7-环烷基-Cl-3-亚烷基、 C3-广环烷基-。-厂亚烷基-0-、- (C出）p-NRsRs、-NR8C0R9、-NR8CO2R9、-NRsS 化 R9、-NR8SO2NR8R9、- CORs、-C化 Rs、- (C出）p-C0NRsR9、-S〇2Rs、-SOsNRsIfe 或-0- (Ci-3-亚烷基）-0-基团； R?代表选自W下的基团：苯基、苯基-Ci-4-亚烷基-、苯基-(C此)p-0-、化晚基、化嗦基、喀 晚基、化嗦基、S嗦基、巧喃基、嚷吩基、咪挫基、。懇挫基、异囉挫基、化咯基、化挫基、四挫 基、嚷挫基、异嚷挫基、P露二挫基、嚷二挫基、咪挫并喀晚基、嚷吩并喀晚基、苯并巧喃基、苯 并嚷吩基、苯并咪挫基、苯并W恶挫基、苯并异'f*恶挫基、苯并嚷挫基、苯并异嚷挫基、吗I噪基、 异吗I噪基、吗階基、化咯并化晚基、巧喃并化晚基、嚷吩并化晚基、咪挫并化晚基、化挫并化 晚基、^€挫并化晚基、异*€挫并化晚基或嚷挫并化晚基;一个或多个37基团可被一个或多个 相同或不同的R6基团取代； P代表可具有值0、1、2或3的数字； -R3代表氨原子或氣原子、Cl-6-烷基基团或Ξ氣甲基基团； -R4代表选自W下的五元杂环：巧喃基、化咯基、嚷吩基、嚷挫基、异嚷挫基、Ρ繁挫基、异 S雜挫基、化挫基、惡二挫基、嚷二挫基、咪挫基、Ξ挫基或四挫基； 此杂环任选被一个或多个取代基取代，所述取代基选自：面原子或Cl-6-烷基、Cl-6-面代 烷基、C3-7-环烷基、C3-7-环烷基-Cl-3-亚烷基、Cl-6-面代烷氧基、氯基、-^81?9、-^8〔(0)尺9、- NR8C02R9、-NR8S02R9、-NR8S02NR8R9、-C(0)R8、-C02R8、-C(0)NR8R9、-C(0)N(R8)(Cl-3-亚烷基- NRioRii)、-S〇2R8、-S〇2NRsR9或-0-(Ci-3-亚烷基）-0-基团； R8和R9分别独立地代表氨原子或Cl-6-烷基基团， 或与携带它们的一个或多个氮原子形成： 在NR8R9的情况下，形成选自W下的环:氮杂环下烧、化咯烧、赃晚、吗嘟、硫代吗嘟、氮杂 环庚Ξ締、氧氮杂环庚Ξ締或赃嗦环，该环任选被Cl-6-烷基或苄基取代； 在NR8C0R9的情况下，形成内酷胺环； 在NR8C02R9的情况下，形成讓挫烧酬、蠕嗦酬或氧杂氮杂环庚二締酬环； 在NR8S02R9的情况下，开多成横内酷胺环； 在NR8S02NR8R9的情况下，形成嚷挫烧二氧化物或嚷二嗦烧二氧化物环； 化0和化1分别独立地代表氨原子或Cl-6-烷基基团。2.根据权利要求1的式（I)化合物，其特征在于，Ri代表任选被一个或多个R6和/或R?基 团取代的Rs基团； Rs代表选自W下的基团：苯基、化晚基、化嗦基、喀晚基、化嗦基、Ξ嗦基、糞基、哇嘟基、 异哇嘟基、献嗦基、哇喔嘟基、哇挫嘟基、增嘟基、糞晚基、苯并嚷挫基、苯并异嚷挫基、苯并 :喘挫基、苯并异>^挫基、苯并咪挫基、异苯并巧喃基、苯并巧喃基、苯并嚷吩基、吗|挫基、吗| 嗦基、吗I噪基、异吗I噪基、化咯并化晚基、巧喃并化晚基或嚷吩并化晚基； R6代表面原子或氯基，-C出CN、硝基、径基、Cl-广烷基、Cl-6-烷氧基、Cl-6-硫基烷基、Cl-6- 面代烷基、Cl-6-面代烷氧基、Cl-6-面代硫基烷基、C3-7-环烷基、C3-7-环烷基-C1-3-亚烷基、 C3-广环烷基厂亚烷基-0-、- (C出）p-NRsRs、-NR8C0R9、-NR8CO2R9、-NRsS 化 R9、-NR8SO2NR8R9、- CORs、-C化 Rs、- (C出）p-C0NRsR9、-S化 Rs、-SOsNRsIfe 或-0- (Ci-3-亚烷基）-0-基团； R?代表选自W下的基团：苯基、苯基-Ci-4-亚烷基-、苯基-(C此)P-0-、化晚基、化嗦基、异 心慈挫基、苯并嚷挫基、化咯基、化挫基、四挫基、喀晚基、嚷挫基、化嗦基、Ξ嗦基或苯并罐挫 基;一个或多个R?基团可被一个或多个相同或不同的如上定义的R6基团取代； P代表可具有值0、1、2或3的数字； R8和R9分别独立地代表氨原子或Cl-6-烷基基团； 或与携带它们的一个或多个氮原子形成： 在NR8R9的情况下，形成选自W下的环:氮杂环下烧、化咯烧、赃晚、吗嘟、硫代吗嘟、氮杂 环庚Ξ締、氧氮杂环庚Ξ締或赃嗦环，此环任选被Cl-6-烷基或苄基取代； 在NR8C0R9的情况下，形成内酷胺环； 在NR8CO2R9的情况下，形成η寒挫烧酬、;镶嗦酬或氧杂氮杂环庚二締酬环； 在NR8SO2R9的情况下，形成横内酷胺环； 在NR8SO2NR8R9的情况下，形成嚷挫烧二氧化物或嚷二嗦烧二氧化物环； 其为碱形式或与酸形成的加成盐的形式。3. 化合物，其选自W下化合物： (+/-)-3-(6-甲氧基糞-2-基氧基甲基)邮咯烧-1-甲酸嚷挫-4-基甲基醋 (+/-)-3-(7-甲氧基糞-2-基氧基甲基)邮咯烧-1-甲酸嚷挫-4-基甲基醋 (+/-)-3-(3,4-二氯苯氧基甲基)化咯烧-1-甲酸嚷挫-4-基甲基醋 (+/-)-3-(4-氯糞-1-基氧基甲基)化咯烧-1-甲酸嚷挫-4-基甲基醋 (+/-)-3-(糞-2-基氧基甲基)化咯烧-1-甲酸嚷挫-4-基甲基醋 (+/-)-3-(3'-氯基联苯基-3-基氧基甲基)化咯烧-1-甲酸嚷挫-4-基甲基醋 (+/-)-3-(4'-氣联苯基-4-基氧基甲基)化咯烧-1-甲酸嚷挫-4-基甲基醋 (+/-)-3-(5-氯糞-2-基氧基甲基)化咯烧-1-甲酸嚷挫-4-基甲基醋 (+/-)-3-(3-{Ξ氣甲氧基}苯氧基甲基)邮咯烧-1-甲酸嚷挫-4-基甲基醋 (+/-)-3-[4-(1-甲基-1-苯基乙基)苯氧基甲基]化咯烧-1-甲酸嚷挫-4-基甲基醋 (+/-)-3-(哇嘟-3-基氧基甲基)化咯烧-1-甲酸嚷挫-4-基甲基醋 (+/-)-3-(异哇嘟-6-基氧基甲基)化咯烧-1-甲酸嚷挫-4-基甲基醋 (+/-)-3-(哇嘟-7-基氧基甲基)化咯烧-1-甲酸嚷挫-4-基甲基醋 (+/-)-3-(异哇嘟-7-基氧基甲基)化咯烧-1-甲酸嚷挫-4-基甲基醋 (+/-)-3-(4-氯-3-{Ξ氣甲基}苯氧基甲基)邮咯烧-1-甲酸嚷挫-4-基甲基醋 (+/-)-3-(5-氣糞-2-基氧基甲基)化咯烧-1-甲酸嚷挫-4-基甲基醋 (R) -3-(糞-2-基氧基甲基)化咯烧-1-甲酸嚷挫-2-基甲基醋(对映异构体I) (S) -3-(糞-2-基氧基甲基)化咯烧-1-甲酸嚷挫-2-基甲基醋(对映异构体II) (+/-)-3-(5-氯糞-2-基氧基甲基)化咯烧-1-甲酸嚷挫-2-基甲基醋 (+/-)-3-(4'-氣联苯基-4-基氧基甲基)化咯烧-1-甲酸嚷挫-2-基甲基醋 (-)-(R)-3-(糞-2-基氧基甲基）化咯烧-1-甲酸3-氨基甲酯基异P恶挫-5-基甲基醋（对 映异构体I) (+/-)-3-(6-甲氧基糞-2-基氧基甲基川比咯烧-1-甲酸3-氨基甲酯基异囉挫-5-基甲基 醋 ( + )-(S)-3-(糞-2-基氧基甲基）化咯烧-1-甲酸3-氨基甲酯基异嗎;挫-5-基甲基醋（对 映异构体II)。4. 根据权利要求1-3的任一项的化合物，其特征在于所述化合物为式(Ii):其中化，A，R4，η和m如权利要求1 -3的任一项所定义； 其为碱形式或与酸形成的加成盐的形式。5. 根据权利要求1-4的任一项的化合物，其特征在于所述化合物为式(lii):其中化，A，n和m如权利要求1-3的任一项所定义； 其为碱形式或与酸形成的加成盐的形式。6. 制备根据权利要求1至5中的任一项的化合物的方法，该方法包括W下步骤:将胺衍 生物，即W下通式(II)的化合物，与W下通式(III)的碳酸醋反应：通式(II)中化，R2，A，η和m如权利要求1 -3的任一项所定义，通式(III)中Z代表氨原子或硝基基团，化和R4如权利要求1-3的任一项所定义， 该反应在碱存在下，在有机溶剂中，在介于环境溫度和溶剂回流溫度之间的溫度进行。7. 根据权利要求6的方法，其中所述碱为Ξ乙胺、化晚、N，N-二甲基氨基化晚或N，N-二 异丙基乙基胺，且所述有机溶剂为甲苯、乙腊或二氯乙烧。8. 药物组合物，其包含至少一种根据权利要求1至5中的任一项的化合物，所述化合物 为碱形式或与药学上可接受的酸形成的加成盐形式，W及任选的一种或多种药学可接受的 赋形剂。9. 根据权利要求1至5中的任一项的化合物，其为碱形式或与药学上可接受的酸形成的 加成盐的形式，其用于制备药物，所述药物用于预防或治疗其中设及内源性大麻素和/或通 过酶FAAH代谢的任何其它底物的病症。10. 根据权利要求1至5中的任一项化合物，其为碱形式或与药学上可接受的酸形成的 加成盐形式，其用于制备药物，所述药物用于预防或治疗急性或慢性神经性类型的疼痛;与 炎性疾病有关的急性或慢性疼痛;急性或慢性末梢性疼痛;头晕;呕吐；恶屯、;进食障碍;神 经疾病和精神疾病;癒痛症;睡眠障碍;屯、血管疾病;肾缺血;癌症;免疫系统障碍;变应性疾 病;寄生虫、病毒或细菌感染性疾病;炎性疾病;骨质疏松症;其中设及内源性大麻素和/或 通过酶FAAH代谢的任何其它底物的眼部病症、肺部病症、胃肠疾病;或尿失禁。
【文档编号】A61P1/00GK105837565SQ201610215000
【公开日】2016年8月10日
【申请日】2011年1月19日
【发明人】A·阿博亚布德拉, A·拉维特
【申请人】赛诺菲