作为lta4h抑制剂的杂芳基丁酸衍生物的利记博彩app

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【专利摘要】本发明描述了新的杂芳基丁酸衍生物，其是良好的药物候选物，尤其是在白三烯A4水解酶(LTA4H)方面是良好的药物候选物。本发明还涉及包含所述新的杂芳基丁酸衍生物的药物组合物、使用所述化合物治疗各种疾病和障碍的方法以及制备所述新化合物的方法。
【专利说明】作为LTA4H抑制剂的杂芳基丁酸衍生物
[0001] 本发明描述了新的杂芳基丁酸衍生物，其是良好的药物候选物，尤其是在白三烯 A4水解酶(LTA4H)方面是良好的药物候选物。本发明还涉及包含所述新的杂芳基丁酸衍生 物的药物组合物、使用所述化合物治疗各种疾病和障碍的方法以及制备所述新化合物的方 法。 发明领域
[0002] 本发明涉及式（I)的化合物或其药学上可接受的盐以及它们在抑制LTA4H中的用 途。因此，本发明的化合物可用于治疗与LTA4H有关的疾病和/或障碍。这类疾病和/或障碍 典型地包括急性和慢性炎症和自身炎症性障碍例如炎症性肠病、嗜中性粒细胞皮肤病 (neutrophilic dermatoses)、变态反应、纤维变性疾病、血管炎病、关节炎、心血管疾病包 括动脉粥样硬化、心肌梗死和中风、以及癌症。本发明还涉及包含所述式（I)的新的杂芳基 丁酸衍生物的药物组合物、使用所述化合物治疗各种疾病和障碍的方法以及制备所述新化 合物的方法。
[0003] 发明背景
[0004] 白三烯A4水解酶(LTA4H)催化LTA4水解产生LTB4。LTB4刺激一系列促炎应答，例如 其中可能牵涉白细胞趋化性或细胞因子释放。此外，抑制LTA4H增加抗炎、促消退（pro -resolving)的脂氧素A4的生物合成，脂氧素A4可促进慢性炎症的消退。因此LTA4H抑制可以 有益于其中慢性、非消退性炎症可能是病理学关键要素且表现出包括宽范围的自身炎症性 和自身免疫性疾病的疾病(参见，例如Anne M Fourie,Current Opinion in Invest.Drugs 2009,10,1173-1182)〇
[0005] 发明概述
[0006] 本发明涉及式（I)的新化合物和/或其药学上可接受的盐以及它们在抑制LTA4H中 的用途，且还可以包括治疗疾病和/或障碍，例如变态反应、肺疾病、纤维变性疾病、炎性疾 病、心血管疾病，包括动脉粥样硬化、心肌梗死和中风、以及癌症。
[0007] 更具体地，在实施方案1中，本发明涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐；
[0009] 其中
[0010] R1 是 0H 或順2; _] Y是 0、S或 CH2;
[0012] )(1、父2、父3和父4是化或
[0013] )(1、乂2、乂3和乂4选自1順、(：、〇1和0，条件是)(1、乂2、乂3或乂4中至少两个是~或順 ；
[0014] R2是任选地被苯基取代的心-以烷基;C3-C6环烷基；苯基，其任选地被卤素、氰基、 任选地被卤素取代的Q-C6烷基、Q-C6烷氧基或含有1-3个选自N、0和S的杂原子的5-6元杂 芳基环取代;或含有1-4个选自N、0和S的杂原子的5-10元单环或二环杂芳基，所述杂芳基任 选地被任选地被卤素取代的Ci-C 6烷基、氰基或卤素取代。
[0015] 式（I)中所示的5元环中的内圆意指该环是芳族环，因此必须相应地选择成员XI、 X2、X3和/或X4以不违反芳香性。
[0016] 本发明上下文中、例如式（I)、（II)、（III)、（IV)或(V)中所示的3-氨基-丁酸侧链 典型地含有手性中心(携带氨基的碳原子）。如果没有另外说明，则式(I)的化合物包括外消 旋形式和/或手性(S)-或(R)-形式。
[0017]发明详述
[0018] 在最宽的实施方案(实施方案1)中，本发明涉及上文在发明概述部分中所述的式 (I)的化合物和/或其药学上可接受的盐。
[0019] 本发明的实施方案2涉及式（I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是0H或 NH2; Y是 0; XI、X2、X3 和X4 是N;且
[0020] R2是苯基，其任选地被卤素、氰基、任选地被卤素取代的&-〇5烷基、&-C6烷氧基或 含有1-3个选自N、0和S的杂原子的5-6元杂芳基环取代;或
[0021] R2是含有1-4个选自N、0和S的杂原子的5-10元单环或二环杂芳基，所述杂芳基任 选地被任选地被卤素取代的Ci-c 6烷基、氰基或卤素取代。
[0022] 本发明的实施方案3涉及式（I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是0H或 NH2; Y是 CH2; H、X2、X3 和X4 是N;且
[0023] R2是苯基，其任选地被卤素、氰基、任选地被卤素取代的&_〇5烷基、&-C6烷氧基或 含有1-3个选自N、0和S的杂原子的5-6元杂芳基环取代;或
[0024] R2是含有1-4个选自N、0和S的杂原子的5-10元单环或二环杂芳基，所述杂芳基任 选地被任选地被卤素取代的Ci-c 6烷基、氰基或卤素取代。
[0025] 本发明的实施方案4涉及式（I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是0H或 NH2; Y是0; n、X2、X3和X4选自N、NH、C、CH和0，条件是n、X2、X3或X4中至少两个是N或NH;且 [0026] R2是苯基，其任选地被卤素、氰基、任选地被卤素取代的&_〇5烷基、&-C6烷氧基或 含有1-3个选自N、0和S的杂原子的5-6元杂芳基环取代;或
[0027] R2是含有1-4个选自N、0和S的杂原子的5-10元单环或二环杂芳基，所述杂芳基任 选地被任选地被卤素取代的Ci-c 6烷基、氰基或卤素取代。
[0028] 本发明的实施方案5涉及式（I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是0H或 NH2; Y是CH2; X1、X2、X3和X4选自N、NH、C、CH和0，条件是H、X2、X3或X4中至少两个是N或NH;且 [0029] R2是苯基，其任选地被卤素、氰基、任选地被卤素取代的&_〇5烷基、&-C6烷氧基或 含有1-3个选自N、0和S的杂原子的5-6元杂芳基环取代;或
[0030] R2是含有1-4个选自N、0和S的杂原子的5-10元单环或二环杂芳基，所述杂芳基任 选地被任选地被卤素取代的Ci-c 6烷基、氰基或卤素取代。
[0031] 实施方案6涉及实施方案1-5中任意一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y 连接在苯基的对位上。
[0032] 实施方案7涉及实施方案1-5中任意一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y 连接在苯基的间位上。
[0033] 本发明的实施方案8涉及式（I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是0H或 NH2; Y是 0; XI、X2、X3 和X4 是N;且
[0034] R2是任选地被苯基取代的&-C6烷基;或C3_C6环烷基。
[0035] 本发明的实施方案9涉及式（I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是0H或 NH2; Y是 CH2; H、X2、X3 和X4 是N;且
[0036] R2是任选地被苯基取代的&-C6烷基;或C3-C 6环烷基。
[0037] 本发明的实施方案10涉及式（I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是0H或 NH2; Y是0; n、X2、X3和X4选自N、NH、C、CH和0，条件是n、X2、X3或X4中至少两个是N或NH;且 [0038] R2是任选地被苯基取代的&-C6烷基;或C3_C6环烷基。
[0039] 本发明的实施方案11涉及式（I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是0H或 NH2; Y是CH2; X1、X2、X3和X4选自N、NH、C、CH和0，条件是H、X2、X3或X4中至少两个是N或NH;且
[0040] R2是任选地被苯基取代的&-C6烷基;或C3-C 6环烷基。
[0041] 实施方案12涉及实施方案8-11中任意一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中 Y连接在苯基的对位上。
[0042] 实施方案13涉及实施方案8-11中任意一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中 Y连接在苯基的间位上。
[0043] 实施方案14涉及实施方案1的化合物，其是式（II)的化合物或其药学上可接受的 盐，
[0045] 其中变量R1、R2和Y具有实施方案1中所定义的含义。
[0046] 实施方案15涉及实施方案1的化合物，其是式(III)的化合物或其药学上可接受的 盐，
[0048]其中变量R1、R2和Y具有实施方案1中所定义的含义。
[0049]实施方案16涉及实施方案1的化合物，其是式（IV)的化合物或其药学上可接受的 盐，
[0051 ]其中变量R1、R2和Y具有实施方案1中所定义的含义。
[0052]实施方案17涉及实施方案14-16中任意一项的化合物或其药学上可接受的盐，其 中Y连接在苯基的对位上。
[0053]实施方案18涉及实施方案14-16中任意一项的化合物或其药学上可接受的盐，其 中Y连接在苯基的间位上。
[0054]实施方案19涉及实施方案14-18中任意一项的化合物或其药学上可接受的盐，其 中R2是任选地被苯基取代的&-〇5烷基;或C3-C6环烷基。
[0055]实施方案20涉及实施方案14-18中任意一项的化合物或其药学上可接受的盐，其 中R2是苯基，其任选地被卤素、氰基、任选地被卤素取代的心-以烷基、&-C6烷氧基或含有1-3个选自N、0或S的杂原子的5-6元杂芳基环取代;或R2是含有1-4个选自N、0和S的杂原子的 5-10元单环或二环杂芳基，所述杂芳基任选地被任选地被卤素取代的(^-(：6烷基、氰基或卤 素取代。
[0056]实施方案21涉及实施方案14-18中任意一项的化合物或其药学上可接受的盐，其 中R2是含有1-4个选自N、0和S的杂原子的5-10元单环或二环杂芳基，所述杂芳基任选地被 任选地被卤素取代的Ci-C 6烷基、氰基或卤素取代。
[0057]实施方案22涉及实施方案1-21中任意一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中 R1 是 0H。
[0058] 实施方案23涉及实施方案1-13的式（I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中氨 基基团具有(R)-构型。
[0059] 实施方案24涉及实施方案1-13的式（I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中氨 基基团具有(S)-构型。
[0060] 实施方案25涉及实施方案14-18中任意一项所定义的化合物或其药学上可接受的 盐，其中氨基基团具有(R)-构型。
[0061] 实施方案26涉及实施方案14-18中任意一项所定义的化合物或其药学上可接受的 盐，其中氨基基团具有(S)-构型。
[0062] 实施方案27涉及实施方案1的式（I)的化合物或其药学上可接受的盐，其是式(V) 的化合物或其药学上可接受的盐，
[0064] 其中变量R1、R2和Y具有实施方案1中所定义的含义;或
[0065] 其中是R1是0H;Y是0;且
[0066] R2是任选地被卤素、&-C6烷基、&-C6烷氧基取代的苯基。
[0067]实施方案28涉及实施方案27的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y在对位上。 [0068]实施方案29涉及实施方案28的化合物或其药学上可接受的盐，其中与式(V)的四 唑部分连接的丁酰基侧链中的伯氨基具有(S)-构型。
[0069]实施方案30涉及实施方案28的化合物或其药学上可接受的盐，其中与式(V)的四 唑部分连接的丁酰基侧链中的伯氨基具有(R)-构型。
[0070] 实施方案31涉及实施方案1的式（I)的化合物和/或其药学上可接受的盐，其中所 述化合物选自：
[0071] (R)-3-氨基-4-(5-(4-(苯并[ d]噻唑-2-基氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸；
[0072] (R)-3-氨基-4-(5-(4-((5_氯吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H_四唑-2-基)丁酸；
[0073] (R)-3-氨基-4-(5-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸；
[0074] (R)-3-氨基-4-(5-(4-(4-(p恶唑-2-基)-苯氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)-丁酸；
[0075] (R)-3-氨基-4-(5-( 3-(4-氯苯氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸；
[0076] (R)-3-氨基-4-(5-(4-(4-氯苯氧基)-苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸；
[0077] (R)-3-氨基-4-(5-(4-(4_ 氟苯氧基)_ 苯基)-2H_ 四唑-2-基)丁酸；
[0078] (R)-3-氨基-4-(5-(4-(3-氯-4-氟苯氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸；
[0079] (R)-3-氨基-4-(5-(4_(对甲苯基氧基)苯基)-2H_四唑-2-基)丁酸；
[0080] (S) -3-氨基_4_( 5-( 3-苯氧基苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸；
[0081 ] (S)-3-氨基-4-(5-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸；
[0082] (S)-3-氨基-4-(5-(4-(4-氯苯氧基)-苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸；
[0083] (R)-3-氨基-4-(5-(3-苯乙氧基苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸；
[0084] (R)-3-氨基-4-(5-(4-苯乙氧基苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸；
[0085] (R)-3-氨基-4-(5-(4-(苄基氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸；
[0086] (R)-3-氨基-4-(5-(3-(苄基氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸；
[0087] (R)-3-氨基-4-(5-(4-丁氧基苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸；
[0088] (R)-3-氨基-4-(5-(4-(戊基氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸；
[0089] (R)-3-氨基-4-(5-(3-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁 酸；
[0090] (R)-3-氨基-4-(5-(4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁 酸；
[0091] (R)-3-氨基-4-(5-(3-(苯并[ d]噻唑-2-基氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸；
[0092] (R)-3-氨基-4-(5-(3-(3,5-二氟苯氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸；
[0093] (S)-3-氨基-4-(5-(4-(对甲苯基氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸；
[0094] (R)-3-氨基-4-(5-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-1，3,4-p恶二唑-2-基)丁酸；
[0095] (R)-3-氨基-4-(5-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-l，3,4-P恶二唑-2-基)丁酸；
[0096] (R)-3-氨基-4-(3-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-l，2,4-P恶二唑-5-基)丁酸；
[0097] (R)-3_ 氨基-4-(3-(4-(4_ 氯苯氧基)苯基)-1，2,4-0恶二唑-5-基)丁酰胺；
[0098] (S)-3-氨基-4-(4-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-lH-吡唑-1-基)丁酸;和
[0099] (S)-3-氨基-4-(5-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸。
[0100] 实施方案32涉及药物组合物，其包含治疗有效量的实施方案1-31中任意一项的化 合物和一种或多种药学上可接受的载体。
[0101] 实施方案33涉及组合产品，其包含治疗有效量的实施方案1-31中任意一项的化合 物或其药学上可接受的盐和一种或多种具有治疗活性的共用药物(co-agent)。
[0102] 实施方案34涉及调节个体的LTA4H活性的方法，其中所述方法包括给所述个体施 用治疗有效量的实施方案1-31中任意一项的化合物或其药学上可接受的盐。
[0103]实施方案35涉及实施方案1-31中任意一项的化合物或其药学上可接受的盐，其用 作药剂，特别是用于抑制LTA4H活性的药剂。
[0104]实施方案36涉及实施方案27的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是含有1-4 个选自N、0和S的杂原子的5-10元单环或二环杂芳基，所述杂芳基任选地被任选地被卤素取 代的Ci_C6烷基、氰基或卤素取代。
[0105]实施方案37涉及实施方案36的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y在对位上。
[0106] 实施方案38涉及实施方案37的化合物或其药学上可接受的盐，其中与式(V)的四 唑部分连接的丁酰基侧链中的伯氨基具有(S)-构型。
[0107] 实施方案39涉及实施方案37的化合物或其药学上可接受的盐，其中与式(V)的四 唑部分连接的丁酰基侧链中的伯氨基具有(R)-构型。
[0108] 实施方案40涉及实施方案27的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是0H;Y是0; 且R2是任选地被氰基或卤素取代的吡啶基环。
[0109] 定义
[0110] 本文所用的术语"烷基"是指具有至多6个碳原子的完全饱和的支链的或直链的烃 基。除非另有说明，否则烷基是指具有1至6个碳原子、1至4个碳原子或者1至2个碳原子的烃 基。烷基的代表性实例包括但不限于甲基、乙基、正-丙基、异-丙基、正-丁基、仲-丁基、异_ 丁基、叔-丁基、正-戊基、异戊基、新戊基、正-己基等。
[0111]本文所用的术语"&-C6烷氧基"是指烷基-0-，其中烷基如上文所定义。烷氧基的代 表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔-丁氧基、戊基氧基、 己基氧基、环丙基氧基-、环己基氧基-等。典型地，烷氧基具有约1-6个碳原子、1-4个碳原子 或1-2个碳原子。
[0112]本文所用的术语"任选地被卤素取代的Q-C6烷基"是指可以被一个或多个卤素取 代的上文所定义的Ci-C6烷基。实例包括但不限于三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、三氯甲基、2， 2，2_二氣乙基、1 -氣甲基_2_氣乙基、3_漠_2_氣丙基和1 -漠甲基_2_漠乙基。
[0113] 本文所用的术语"二Cm烷基氨基"是指式-N(Ra)_Ra的基团，其中每个1^可以相同 或不同，是上文所定义的烷基。
[0114] 本文所用的术语"C3-C6环烷基"是指3-6个碳原子的饱和的单环烃基。环烷基也可 以称作碳环，反之亦然，另外还指存在的碳原子数。除非另有规定，否则环烷基是指具有3-6 个碳原子或3-4个碳原子的环状烃基。举例性的单环烃基包括但不限于环丙基、环丁基、环 戊基和环己基。
[0115] 本文所用的术语"卤素"或"卤代"是指氟、溴、氯和碘。
[0116] 本文所用的术语"杂环基"是指杂环基团，其实饱和的或部分饱和的且优选是单环 或多环(在多环的情况中，特别是二环、三环或螺环）；并且具有3-24个、更优选4-16个、最优 选5-10个且最优选5或6个环原子;其中一个或多个、优选1-4个、尤其是1或2个环原子是杂 原子(其余环原子由此是碳）。键合环（即与分子连接的环)优选具有4-12个、尤其是5-7个环 原子。术语杂环基不包括杂芳基。杂环基可以在杂原子或碳原子上连接。杂环基可以包括稠 合或桥连环以及螺环。杂环的实例包括四氢呋喃(THF)、二氢呋喃、1，4-二1*恶烷、吗啉、1，4-二噻烷、哌嗪、哌啶、1，3-二氧戊环、咪唑烷、咪唑啉、吡咯啉、吡咯烷、四氢吡喃、二氢吡喃、 氧硫杂环戊烧(oxathiolane)、二硫戊环、1，3-二恶:,烧、1，3_二噻烧、氧硫杂环己烧、硫吗 啉等。
[0117] 取代的杂环基是独立地被1-4个、例如1或2或3或4个取代基取代的杂环基。
[0118] 本文所用的术语"杂芳基"是指具有1-8个杂原子的5-14元的单环-或二环-或三 环-芳族环系。典型地，所述杂芳基是5-10元的环系（例如，5-7元的单环或8-10元的二环)或 5- 7元的环系。典型的杂芳基包括2-或3-噻吩基、2-或3-呋喃基、2-或3-吡咯基、2-、4_或5-咪唑基、3-、4_或5-吡唑基、2-、4_或5-噻唑基、3-、4_或5-异噻唑基、2-、4_或5-P恶唑基、3_、 4-或5-异1*恶唑基、3-或5-1，2，4-三唑基、4-或5-1，2，3-三唑基、四唑基、2_、3-或4-吡啶基、 3- 或4-哒嗪基、3_、4-或5-吡嗪基、2-吡嗪基和2_、4-或5-嘧啶基。
[0119]术语"杂芳基"还指其中杂芳族环与一个或多个芳基、脂环族或杂环基环稠合的基 团，其中连接的根基或点在杂芳族环上。非限制性实例包括1-、2-、3-、5-、6-、7-或8-吲嗪 基、1-、3-、4-、5-、6-或7-异吲哚基、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲唑 基、2-、4-、5-、6-、7-或8-嘌呤基、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-或9-喹嗪基、2-、3-、4-、5-、6-、7_ 或8-喹啉基、1-、3_、4_、5_、6_、7-或8-异喹啉基、1-、4_、5_、6_、7-或8-酞嗪基 (口1^1^1321町1)、2-、3-、4-、5-或6-萘啶基、2-、3-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基、3-、4-、5-、6-、 7-或 8-噌啉基、2-、4-、6_ 或 7-蝶啶基、1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-4&11咔唑基、1-、2-、3-、 4- 、5-、6-、7-或8-咔唑基、1-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-咔啉基、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9_ 或 10-菲啶基、1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-吖啶基、1-、2-、4-、5-、6-、7-、8-或9-?*白啶基、 2- 、3-、4-、5-、6-、8-、9-或10-菲咯啉基、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-或9-吩嗪基、1-、2-、3-、4_、 6- 、7-、8-、9-或10-吩噻嗪基、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-吩嘴嗪基、2-、3-、4-、5-、6-或 1-、3-、4-、5-、6-、7-、8-、9-或10-苯并异喹啉基、2-、3-、4-或噻吩并[2,3-13]呋喃基、2-、 3- 、5-、6-、7-、8-、9-、10-或11-711-吡嗪并[2,3-(3]咔唑基、2-、3-、5-、6-或7-211-呋喃并[3， 2-b]_ 吡喃基、2-、3-、4-、5-、7-或8-511-吡啶并[2,3-(1]-邻-#恶嗪基、1-、3-或5-111-吡唑并 [4,3-(1]-?恶唑基、2-、4-或5411-咪唑并[4,5-(1]噻唑基、3-、5-或8-吡嗪并[2,3-(1]哒嗪基、 2- 、3-、5_ 或 6-咪唑并[2，l-b]噻唑基、1-、3-、6-、7-、8-或9-呋喃并[3,4-(：]噌啉基、1-、2-、 3- 、4-、5-、6-、8-、9-、10或11-纽-吡啶并[2,3-(：]咔唑基、2-、3-、6-或7-咪唑并[1，2-13][1， 2,4]三嗪基、7-苯并[13]噻吩基、2-、4-、5-、6-或7-苯并1*恶唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并咪唑 基、2_、4_、4_、5_、6-或7-苯并噻唑基、1-、2_、4_、5_、6_、7_、8-或9-苯并氧杂萆基 化61^(?&?11^1)、2-、4-、5-、6-、7-或8-苯并1 1恶嗪基、1-、2-、3-、5-、6-、7-、8-、9-、10-或11-1H-吡略并[1，2_b][2]苯并氮杂苯基(benzazapinyl)。典型的稠合杂芳基包括但不限于2_、 3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚 基、2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并[13]噻吩基、2-、4-、5-、6-或7-苯并1 1恶唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并咪唑基和2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基。被取代的杂芳基是含有一个或多个取代基的 杂芳基。
[0120]本文所用的术语"芳基"是指在环部分中具有6-20个碳原子的芳族烃基。典型地， 芳基是具有6-20个碳原子的单环、二环或三环芳基。此外，本文所用的术语"芳基"是指可以 是单个芳族环或多个彼此稠合的芳族环的芳族取代基。非限制性实例包括苯基、萘基或四 氢萘基。
[0121] 被取代的芳基是被1-5个(例如1或2或3个)取代基取代的芳基，所述取代基独立地 选自羟基、巯基、氰基、硝基、&-C4-烷基、&-C4-烯基、&-C4-炔基、&-C4-烷氧基、&-C4-烷硫 基(thioalky 1)、&-C4-烯基氧基、&-C4-炔基氧基、卤素 、&-C4-烷基羰基、羧基、&-C4-烷氧 基幾基、氛基、Cl_C4_烷基氛基、二-Cl_C4 _烷基氛基、C1-C4-烷基氛基幾基、二-C1-C4-烷基氛 基幾基、C1-C4-烷基幾基氛基、C1-C4-烷基幾基(C1-C4-烷基)氛基、横醜基、氛横醜基、烷基氛 磺酰基、Q-C4-烷基氨基磺酰基，其中上述烃基(例如烷基、烯基、炔基、烷氧基）中的每一个 可以进一步被一个或多个在每次出现时独立地选自卤素、羟基或&-(：4-烷氧基的基团取代。
[0122] 本文所用的术语"盐"是指本发明的化合物的酸加成盐或碱加成盐。"盐"特别包括 "药学上可接受的盐"。术语"药学上可接受的盐"是指保留了本发明的化合物的生物有效性 和特性的盐，其典型地在生物学方面或其它方面不具有不希望的性质。在一些情况中，本发 明的化合物能藉由存在氨基和/或羧基或与之类似的基团形成酸盐和/或碱盐。
[0123] 药学上可接受的酸加成盐可以用无机酸和有机酸形成。
[0124] 药学上可接受的酸加成盐可以采用无机酸和有机酸形成，例如，乙酸盐、天冬氨酸 盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸 盐、氯化物/盐酸盐、chlortheophy 1 lonate、梓檬酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、 葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月 桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐、 萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐(pamoate)、磷 酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸 盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐。
[0125] 可以由其衍生得到盐的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。
[0126] 可以由其衍生得到盐的有机酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、马来酸、丙二 酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、磺基水杨 酸等。药学上可接受的碱加成盐可以用无机碱和有机碱形成。
[0127] 可以由其衍生得到盐的无机碱包括例如铵盐和来自元素周期表1 一 XII族的金属。 在某些实施方案中，盐衍生自钠、钾、铵、钙、镁、铁、银、锌和铜;特别适合的盐包括铵、钾、 钠、钙和镁盐。
[0128] 可以由其衍生得到盐的有机碱包括例如伯、仲和叔胺、被取代的胺，包括天然存在 的被取代的胺、环状胺、碱性离子交换树脂等。某些有机胺包括异丙基胺、苄星盐 (benzathine)、胆碱酸盐（cho 1 inate)、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、葡甲胺、哌嗪和氨丁三 醇。
[0129] 本发明的药学上可接受的盐可以通过常规化学方法由碱性或酸性部分合成。这类 盐通常可以通过使这些化合物的游离酸形式与化学计量的适宜的碱(例如Na、Ca、Mg或K的 氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应或者通过使这些化合物的游离碱形式与化学计量的适 宜的酸反应来制备。这类反应典型地在水中或在有机溶剂中或在这二者的混合物中进行。 通常，如果可行的话，使用非水性溶媒如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈是符合需要 的。另外的适合的盐的列表可以参见例如"Remingtor/s Pharmaceutical Sciences"，第20 版，Mack Publishing Company，Easton，Pa.，（1985);和Stahl和Wermuth的"Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties，Selection and Use"（Wiley-VCH，Weinheim，德国， 2002)〇
[0130] 本文给出的任意结构式还旨在表示所述化合物的未标记的形式以及同位素标记 的形式。同位素标记的化合物具有本文给出的结构式所描绘的结构，不同的是一个或多个 原子被具有所选择的原子质量或质量数的原子代替。可掺入本发明的化合物的同位素的实 例包括:氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如分别是 2H、3H、nC、13C、14C、 15N、18F、31P、32P、 34、 36(：1、1251。本发明包括各种同位素标记的本文所定义的化合物，例如其中存在放射性同 位素如 3H、13C和14C的那些或其中存在非放射性同位素如2H和 13C的那些。这类同位素标记的 化合物可用于代谢研究(使用14C)、反应动力学研究(例如使用 2H或3H)、检测或成像技术，例 如正电子发射断层成象术(PET)或单光子发射计算机断层成象术(SPECT)，包括药物或底物 组织分布测定，或用于患者的放射性治疗。特别地，对于PET或SPECT研究， 18F或标记的化合 物可能是特别合乎需要的。一般而言，同位素标记的式(I)的化合物可以通过本领域技术人 员已知的常规技术或者通过与所附的实施例和制备例中所述的方法类似的方法、用适宜的 同位素标记的试剂替换之前使用的非同位素标记的试剂来制备。
[0131] 此外，被更重的同位素、特别是氘（即2H或D)取代可因更大的代谢稳定性而提供某 些治疗优势，例如增加的体内半衰期或降低的剂量需求或治疗指数的改善。应当理解的是， 在本文的上下文中氘被视为式(I)化合物的取代基。这类更重的同位素、特别是氘的浓度可 以用同位素富集因子来定义。本文所用的术语"同位素富集因子"意指同位素丰度与具体给 定的同位素的天然丰度之比。如果本发明的化合物上的取代基是所示的氘，则这种化合物 对每个指定的氘原子而言具有至少3500(在每个指定的氘原子上52.5%氘掺入）、至少4000 (60%氘掺入）、至少4500(67 ? 5%氘掺入）、至少5000(75%氘掺入）、至少5500(82.5%氘掺 入）、至少6000(90%氘掺入）、至少6333 ? 3(95%氘掺入）、至少6466 ? 7(97 %氘掺入）、至少 6600(99%氘掺入)或至少6633.3(99.5%氘掺入)的同位素富集因子。
[0132] 本发明的药学上可接受的溶剂合物包括其中结晶的溶剂可以是同位素取代的、例 如D20、d6-丙酮、d 6-DMS0的那些。
[0133] 含有能作为氢键供体和/或受体的基团的本发明的化合物、即式（I)的化合物能与 适合的共晶（co-crystal)形成剂一起形成共晶。可以通过已知的共晶形成操作由式（I)的 化合物制备这些共晶。这类操作包括研磨、加热、共升华、共熔或在结晶条件下使式(I)的化 合物在溶液中接触共晶形成剂并分离由此形成的共晶。适合的共晶形成剂包括W0 2004/ 078163中所述的那些。因此，本发明还提供了包含式（I)的化合物的共晶。
[0134] 如本领域技术人员已知的，本文所用的术语"药学上可接受的载体"包括任意的和 所有的溶剂、分散介质、包衣、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂(例如，抗细菌剂、抗真菌剂）、 等张剂（isotonic agent)、吸收延迟剂、盐、防腐剂、药物、药物稳定剂、粘合剂、赋形剂、崩 解剂、润滑剂、甜味剂、矫味剂、染料等以及它们的组合（参见例如R e m i n g t 〇 n ' s Pharmaceutical Sciences,第18版，Mack Printing Company, 1990,第1289-1329页）。除非 任何常规载体与活性成分不相容，否则其在治疗或药物组合物中的应用将被包括。
[0135] 术语"治疗有效量"的本发明的化合物是指将引起个体的生物学或医药响应的量 的本发明化合物，所述响应例如是酶或蛋白活性的降低或抑制，或者改善症状、缓解病症、 减慢或延迟疾病进展，或者预防疾病等。在一个非限制性实施方案中，术语"治疗有效量"是 指当施用于个体时有效地（1)至少部分缓解、抑制、预防和/或改善由（i)LTA4H介导的或 (ii)与LTA4H活性相关的或（iii)以LTA4H活性(正常或异常)为特征的病症或障碍或疾病； 或⑵降低或抑制LTA4H的活性;或⑶减少或抑制LTA4H的表达的本发明的化合物的量。在 另一个非限定性实施方案中，术语"治疗有效量"是指当施用于细胞或组织或非细胞生物学 材料或介质时有效地至少部分降低或抑制LTA4H活性;或者部分或完全减少或抑制LTA4H表 达的本发明的化合物的量。
[0136] 本文所用的术语"个体"是指动物。典型地，所述动物是哺乳动物。个体还指例如灵 长类动物(例如，人，男性或女性）、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在某 些实施方案中，所述个体是灵长类动物。在另一些实施方案中，所述个体是人。
[0137] 本文所用的术语"抑制"是指减轻或抑制给定的病症、症状、或障碍、或疾病，或者 显著减少生物学活性或过程的基线活性。
[0138] 在一个实施方案中，本文所用的术语"治疗"任何疾病或障碍或者任何疾病或障碍 的"治疗"是指改善所述疾病或障碍（即，减慢或阻止或减轻疾病或其至少一种临床症状的 发展）。在另一个实施方案中，"治疗"是指缓解或改善至少一种物理参数，包括可能不是患 者可辨别的那些物理参数。在又一个实施方案中，"治疗"是指在身体上(例如可辨别的症状 的稳定）、生理上(例如物理参数的稳定)或者这两个方面对所述疾病或障碍进行调节。在又 一个实施方案中，"治疗"是指预防或延迟所述疾病或障碍的发作或发生或进展。
[0139] 如本文所用的那样，如果个体会在生物学上、医学上或生活质量方面从这类治疗 中获益，那么该个体是"需要"治疗的。
[0140] 除非本文另有说明或者上下文清楚地有相反含义，否则本文所用的术语"一个"、 "一种"、"该/所述"以及本发明的上下文中（尤其是在权利要求书的上下文中）所使用的类 似术语应理解为既包括单数，又包括复数。
[0141] 除非本文另有说明或者上下文清楚地有相反含义，否则本文所述的所有方法可以 以任意适合的顺序进行。本文提供的任意和所有实施例或举例性语言(例如，"例如"、"如"） 的使用仅仅旨在更好地举例说明本发明，不对在另外部分请求保护的本发明的范围构成限 制。
[0142] 本发明的化合物的任何不对称碳原子(例如碳等)可以以外消旋或对映体富集的 形式、例如(R)_、（S)_或（R，S)_构型存在。在某些实施方案中，每个不对称原子在(R)-或 (S)-构型中具有至少50 %对映体过量、至少60 %对映体过量、至少70 %对映体过量、至少 80 %对映体过量、至少90 %对映体过量、至少95 %对映体过量或至少99 %对映体过量。如果 可能，带有不饱和键的原子上的取代基可以以顺式_(Z)_或反式-(E)-形式存在。
[0143] 因此，本文所用的本发明的化合物可以是可能的异构体、旋转异构体、阻转异构 体、互变异构体或其混合物之一的形式，例如，为基本上纯的几何(顺式或反式)异构体、非 对映体、旋光异构体(对映体）、外消旋物或其混合物。为了更清楚起见，术语"可能的异构 体"不应当包括位置异构体。
[0144] 任何所得的异构体混合物可以根据组分的理化差异被分离成纯的或基本上纯的 几何异构体或旋光异构体、非对映体、外消旋物，例如通过色谱法和/或分级结晶来分离。
[0145] 任何所得的终产物或中间体的外消旋物可以用已知方法被拆分成旋光对映体，例 如通过分离用旋光活性酸或碱获得的其非对映体盐并释放旋光活性的酸性或碱性化合物 来拆分。特别地，因此碱性部分可被用于将本发明的化合物拆分成其旋光对映体，例如通过 分级结晶用旋光活性的酸例如酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二乙酰基酒石酸、二-0，0 ' -对-甲苯酰酒石酸、扁桃酸、苹果酸或樟脑-10-磺酸形成的盐来拆分。外消旋产物也可以通过手 性色谱法、例如使用手性吸附剂的高压液相色谱法(HPLC)来拆分。
[0146] 此外，包括它们的盐在内的本发明的化合物也可以以其水合物的形式被获得或者 包括用于其结晶的其它溶剂。本发明的化合物可以固有地或经设计与溶剂(包括水)形成溶 剂合物。因此，本发明既包括溶剂化的形式，也包括非溶剂化的形式。术语"溶剂合物"是指 本发明的化合物(包括其药学上可接受的盐)与一个或多个溶剂分子的分子复合物。这类溶 剂分子是药物领域中常用的那些，其已知对接受者是无害的，例如水、乙醇等。术语"水合 物"是指其中溶剂分子是谁的复合物。
[0147] 包括其盐、水合物和溶剂合物在内的本发明的化合物可以固有地或通过设计形成 多晶型物。
[0148] 在另一个方面，本发明提供了包含本发明的化合物和药学上可接受的载体的药物 组合物。药物组合物可被配制用于特定的施用途径如口服施用、肠胃外施用和直肠施用等。 另外，本发明的药物组合物可被配制成固体形式(包括、但不限于胶囊剂、片剂、丸剂、颗粒 剂、散剂或栓剂)或液体形式(包括、但不限于溶液、混悬剂、乳剂）。药物组合物可经受常规 药学操作如灭菌和/或可含有常规的惰性稀释剂、润滑剂或缓冲剂以及辅剂(adjuvant)如 防腐剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂和缓冲剂等。
[0149] 典型地，药物组合物是包含活性成分以及一种或多种以下物质的片剂或明胶胶囊 剂：
[0150] a)稀释剂，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸；
[0151] b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁或硬脂酸钙和/或聚乙二醇； 对于片剂而言，还有
[0152] c)粘合剂，例如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠 和/或聚乙烯吡咯烷酮;如果需要的话，还有
[0153] d)崩解剂，例如淀粉类、琼脂、海藻酸或其钠盐或泡腾混合物;和/或
[0154] e)吸收剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。
[0155] 可以按照本领域已知的方法给片剂包薄膜衣或肠溶衣。
[0156] 用于口服施用的适合的组合物包括片剂、锭剂、水性或油性混悬剂、可分散的散剂 或颗粒剂、乳剂、硬和软胶囊剂或糖浆剂或酏剂形式的有效量的本发明的化合物。用于口服 使用的组合物是按照本领域已知的用于制备药物组合物的任何方法制备的，这类组合物可 含有一种或多种选自甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂的物质以便提供药学上美观的和口 味佳的制剂。片剂可以含有活性成分以及与其混合的适合用于制备片剂的无毒的药学上可 接受的赋形剂。这些赋形剂有例如:惰性稀释剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠； 造粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸;粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶;和润滑剂， 例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂是无包衣的或者用已知技术进行包衣以延迟在胃肠 道中的崩解和吸收并且从而在较长的一段时间中提供持续的作用。例如，可使用延时材料 如甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。用于口服使用的制剂可以是其中活性成分与惰性固 体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合的硬明胶胶囊或者其中活性成分与水或油媒介 物例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合的软明胶胶囊的形式。
[0157] 某些可注射的组合物是等张的水性溶液或混悬液，栓剂有利地是由脂肪乳或混悬 剂制备的。所述组合物可以被灭菌和/或含有辅剂，如防腐剂、稳定剂、湿润剂或乳化剂、溶 解促进剂、调节渗透压的盐和/或缓冲剂。另外，它们还可含有其它治疗上有价值的物质。所 述组合物分别按照常规的混合、造粒或包衣方法制备，含有约〇. 1-75 %或含有约1-50 %活 性成分。
[0158] 用于透皮应用的适合的组合物包含有效量的本发明的化合物和适合的载体。适合 用于透皮递送的载体包括帮助通过接受主体皮肤的可吸收的药理学上可接受的溶剂。例 如，透皮装置是绷带的形式，其包括背衬层、含有化合物并任选含有载体的贮库，任选地包 括在延长的一段时间中将化合物以控制的和预定的速度递送至接受主体皮肤的控速屏障， 以及将该装置固定于皮肤的器具。
[0159] 用于局部应用、例如局部应用于皮肤和眼的合适组合物包括水溶液、混悬剂、软膏 剂、乳膏剂、凝胶剂或可喷雾制剂例如用于通过气雾剂递送的可喷雾制剂等。这类局部递送 系统将特别适宜用于皮肤应用，例如用于治疗皮肤癌，例如在防晒霜、洗剂、喷雾剂等中用 于预防性用途。因此，它们特别适合用于本领域公知的局部(包括美容)制剂中。这类局部递 送系统可含有增溶剂、稳定剂、张力促进剂（tonicity enhancing agent)、缓冲剂和防腐 剂。
[0160] 本文所用的局部应用还可涉及吸入或鼻内应用。它们可以方便地以干粉形式（单 独的药物，混合物的形式，例如具有乳糖的干掺合物，或混合的组分颗粒，例如具有磷脂的 混合的组分颗粒)从干粉吸入器中被递送或以气雾剂喷雾形式从加压的容器、栗、喷雾器、 雾化器或喷洒器中被递送，使用或不使用适合的抛射剂。
[0161] 本发明还提供了包含本发明的化合物作为活性成分的无水药物组合物和剂型，因 为水可促进某些化合物降解。
[0162] 本发明的无水药物组合物和剂型可用无水或含有低水分含量的成分和低水分或 低湿度条件来制备。可以制备和储存无水药物组合物以便维持其无水性质。因此，可以用已 知防止与水接触的材料来对无水组合物进行包装，以便它们能被包括在适合的制剂盒中。 适合的包装的实例包括但不限于气密性密封的箱、塑料、单位剂量容器(例如，小瓶）、泡罩 包装和窄条(strip)包装。
[0163] 本发明还提供了包含一种或多种降低作为活性成分的本发明的化合物分解速度 的物质的药物组合物和剂型。这类物质在本文中也称为"稳定剂"，其包括但不限于抗氧化 剂如抗坏血酸、pH缓冲剂或盐缓冲剂等。
[0164] 合成杂芳基丁酸衍生物的方法
[0165] 本发明的活性剂、例如符合式(I)定义的化合物可以通过反应方案A的反应次序来 制备，包括合成式1的氨基酸结构单元，其通常通过使可商购获得的选择性地被保护的氨基 酸B 〇C-Asp(0tBu)-OH、或在羧酸基团活化后与还原剂例如NaBH4在溶剂存在下、在低温例 如-20°C下反应来获得。根据原料的立体化学的不同，获得(S)-或(R)-3-(叔丁氧基羰基氨 基)-4_羟基丁酸叔丁酯作为式1的手性结构单元。方案A-D中的变量对应于实施方案1中所 提供的定义。此外，术语"PG"表示保护基，例如叔丁基氧基-羰基或Boc。
[0166] 可以使式1的结构单元与亚硫酰氯在溶剂中在适合的碱例如咪唑存在下反应，然 后进一步与氧化试剂例如高碘酸盐反应并且典型地在催化剂例如卤化钌存在下反应，从而 得到式2的环状结构单元，任选地其也作为手性结构单元，同时式1的手性原料被获得。
[0167] 方案 A
[0169] 作为用于合成本发明化合物的另一个结构单元，所谓的腈类3可以通过使可商购 获得的式R2_Hal的底物和适当取代的苄腈类(Y = 0)在碱例如碳酸钾存在下在溶剂例如DMF 中且如果需要在升高的温下例如在高于l〇〇°C下反应来获得。或者，可以通过使可商购获得 的氟取代的腈类与可商购获得的被取代的醇类例如苯酚类反应来得到。
[0170] 方案 B
[0172] 然后使腈3典型地与叠氮化物例如叠氮基三甲基硅烷并且典型地在催化剂例如氧 化二丁基锡（IV)存在下反应，得到通式4的四唑(参见方案B)，使其与适合的亲电体、典型地 与通式1的活化的醇（例如甲磺酰化的或甲苯磺酰化的或其它方式活化的）例如原位在 Mi tsunobu条件下反应，或者与通式2的活化的环状结构单元反应，得到通式5的中间体化合 物(方案C)。除"tBu"外，化合物1、2和5中的酯基的烷基部分作为替代选择可以是Bn、Me或Et 或另一种适合的保护基。
[0173] 方案 C
[0175] 根据方案D，然后使中间体化合物5典型地与酸或碱例如盐酸或TFA或例如与作为 碱的哌啶、通常在溶剂例如二V恶烧或二氯甲烷中反应，得到本发明的式(I)的化合物，Rl = 0H。为了得到R1=NH2的化合物，可以裂解式5中的酯基，得到酸，然后使其活化并且与氨或 氨等效物反应。随后用酸处理，得到式(I)的酰胺，R1=NH 2。
[0176] 方案 D
[0178] 合成本发明化合物的替代选择路径
[0179] 根据作为用于制备本发明化合物的原料取得的结构单元或底物的性质的不同，可 能必须对上文所提供的该通用反应次序进行变动。这些变动详细描述在下面的名为"实验 部分"的章节中。
[0180] 实验部分
[0181] 缩写:
[0182] 2-MeTHF 2_甲基四氢呋喃
[0183] Asp 天冬氨酸
[0184] aq 含水的、水性的、水溶液
[0185] Bn 或 Bzl 苄基
[0186] Boc 叔丁基氧羰基
[0187] br 宽峰
[0188] 盐水 饱和NaCl水溶液
[0189] d 双峰
[0190] dd 双重双峰
[0191] DCM 二氯甲烷
[0192] DIAD 偶氮二甲酸二异丙酯
[0193] DIPEA 二异丙基乙基胺
[0194] DME 1，2_二甲氧基乙烷
[0195] DMF N，N_二甲基甲酰胺
[0196] DMS0 二甲基亚砜
[0197] EDC 1-乙基-3-(3_二甲基氨基丙基)碳二亚胺
[0198] ESI 电喷雾电离
[0199] EtOAc 乙酸乙酯
[0200] EtOH 乙醇
[0201] eq 当量
[0202] Ex 实施例
[0203] Fmoc 荷基甲基氧基羰基
[0204] Gin 谷氨酰胺
[0205] Glu 谷氨酸
[0206] h 小时
[0207] HATU 六氟磷酸1-[双（二甲基氨基）亚甲基]-1H-1，2,3-三唑并[4,5-b]_
[0208] 吡啶鑰3-氧化物
[0209] H0BT 羟基苯并三唑
[0210] HPLC 高效液相色谱法
[0211] iPrOH 异丙醇
[0212] i. vac. 真空中
[0213] LC 液相色谱法
[0214] m 多重峰/毫，视上下文而定
[0215] MeOH 甲醇
[0216] mg 毫克
[0217] min 分钟
[0218] MS 质谱法
[0219] mL 毫升
[0220] mmol 毫摩尔
[0221] m/z 质荷比
[0222] NMR 核磁共振
[0223] ppm 百万分之
[0224] q 四重峰
[0225] quint 五重峰
[0226] rt 室温
[0227] Rt 保留时间
[0228] s 单峰
[0229] t 三重峰
[0230] TBAF 氟化四丁基铵
[0231] TBME 叔丁基甲基醚
[0232] TBS 叔丁基二甲基硅烷基
[0233] tBu 叔丁基
[0234] TFA 三氟乙酸
[0235] THF 四氢呋喃
[0236] TLC 薄层色谱法
[0237] Tos 甲苯磺酰基，对-甲苯磺酰基
[0238] UPLC 超效液相色谱法
[0239] 分析细节
[0240] 匪 R:使用Bruker Ultrashield? 400(400MHz)、Bruker Ultrashield?600 (600MHz)、400MHz DRX Bruker CryoProbe(400MHz)或500MHzDRX Bruker CryoProbe (500MHz)光谱仪、应用或不应用三甲基硅烷作为内标进行测量。自四甲基硅烷的低场以ppm 报道化学位移(S-值），将光谱分裂模式归属为单峰(s)、双峰(d)、三重峰(t)、四重峰(q)、五 重峰(quint)、多重峰、未拆分或重叠的信号(m)、宽信号(br)。氘代溶剂在括号内给出。
[0241] LC-MS：
[0242] UPLC-MS 条件 a:
[0243] 系统：带有Waters SQ检测器的Waters Acquity UPLC。
[0244] 柱：Acquity HSS T3 1.8wn 2.1X50mm,柱温：6(TC。
[0245] 梯度：5-98%B，1 ? 4min,A =水+0 ? 05% 甲酸+3 ? 75mM乙酸铵，B=乙腈+0 ? 04% 甲酸， 流速：1 .OmL/min。
[0246] UPLC-MS 条件 b:
[0247] 系统：带有Waters SQ检测器的Waters Acquity UPLC。
[0248] 柱:Acquity HSS T31.8wii 2.1X50mm,柱温：6(TC。
[0249] 梯度：5-98%8,9.41^11，厶=水+0.05%甲酸+3.75111]\1乙酸铵，8=乙腈+0.04%甲酸， 流速：1 .OmL/min.
[0250] HPLC 条件 c:
[0251] 系统：带有MD-2015检测器的Jasco LC-2000系列。
[0252] 柱：Chiracel 0Z 5um 5X250mm,柱温：rt〇
[0253 ] 85 % 庚烷，15 % iPr0H+0 ? 05 % TFA,流速：lmL/min。
[0254] HPLC 条件 d:
[0255] 系统：带有MD-2015检测器的Jasco LC-2000系列。
[0256] 柱：Chiralpak IC5um 5X250mm,柱温：rt。
[0257] 60 % 庚烷，40 % Et0H+0 ? 1 % TFA,流速：0 ? 5mL/min。
[0258] HPLC 条件 e:
[0259] 系统：带有MD-2015检测器的Jasco LC-2000系列。
[0260] 柱：Chiralpak IC5um 5X250mm,柱温：rt。
[0261 ] 50 % 庚烷，50 % Et0H+0 ? 1 % TFA,流速：0 ? 5mL/min。
[0262] HPLC 条件 f:
[0263] 系统:带有DAD检测器的Agilent 1200系列。
[0264] 柱：Chiralpak AD-H 5um 4.6X250mm,柱温：rt。
[0265] 60 % 庚烷，40 % EtOH,流速:0 ? 7mL/min。
[0266] HPLC 条件 g:
[0267] 系统：带有MD-2015检测器的Jasco LC-2000系列。
[0268] 柱：Chiralpak IC5um 5X250mm,柱温:rt。
[0269 ] 85 % 庚烷，12 % iPrOH, 3 % Et0H+0 ? 1 % TFA,流速：0 ? 5mL/min。
[0270] HPLC 条件 h:
[0271] 系统：带有DAD检测器的Agilent 1100系列。
[0272] 柱：Chiralpak IC5um 5X250mm,柱温:rt。
[0273] 80 % 庚烷，10 % EtOH, 10 % Me0H+0 ? 1 % HNEt2+0 ? 1 % TFA,流速：1 ? OmL/min。
[0274] 制备方法:
[0275] 闪式色谱系统：
[0276] 系统：Teledyne ISC0，CombiFlash Rf。
[0277] 柱:预装填的RediSep Rf柱。
[0278] 典型地将典型地吸附在Isolute上。
[0279] 这些实施例中所用的所有试剂、原料和中间体均可从商业来源获得或者是容易地 通过本领域技术人员公知的方法制备的。
[0280] 氨基酸衍生的结构单元的合成
[0281 ]醇类la_ld是通过与J.Martinez等人，Tetrahedron Letters 1991,32,923-926所 述的方法类似的方法制备的。
[0282] (S)-3_((叔丁氧基羰基)氨基)_4_羟基丁酸叔丁酯（la) NHBoc NHBog
[0283] H02C^C〇2tBU ^HO^^C02tBu 1a
[0284] 向冷的 Boc-L-Asp (OtBu) -OH (25 ? Og，86 ? Ommo 1)在DME (86mL)中的溶液中以温度保 持在低于-10°C的速率依次加入N-甲基吗啉（10. lmL，90.0 mmol)和氯甲酸异丁酯（12.2mL， 91. Ommol) JOmin后，通过过滤除去沉淀的N-甲基吗啉盐酸盐，用DME(25mL)洗涤，在冰-盐 浴中的烧瓶中合并滤液和洗涤液。缓慢地加入NaBH4(4.14g，108mmo 1)在水（30mL)中的溶 液，然后加入水(70mL)，将温度维持在-15°C至-30°C。过滤混悬液，用水充分洗涤。用EtOAc (4X50mL)萃取滤液，用盐水洗涤合并的有机层，用Na 2S04干燥，减压浓缩。通过硅胶闪式柱 色谱法(庚烷:EtOAc 1:0-1:1)纯化粗产物，得到标题化合物，为浓稠油状物，其缓慢地固 化。
[0285] M/z = 276 ? 2[M+H] +，Rt = 3 ? 04min(UPLC-MS条件b)，Rt = 6 ? 83min(HPLC
[0286] 条件g)，4匪1?(4001抱，〇0(：13)8 = 5.22(8，1^，11〇，3.87-4.03(m，lH)，3.68(d，2H)， 2.39-2.63(m,2H),1.35-1.54(m,18H)ppm.
[0287]按照与醇1 a类似的方法制备了醇1 b-d。
[0289] 通过与A.G.Jamieson等人，Journal of the American Chemical Society2009, 131,7917-7927所述的方法类似的方法制备了磺酰胺化物(sulfamidate)2a和2b。
[0290] (3)-4-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-1，2,3-0恶噻唑烧-3-甲酸叔丁酯2,2-二氧 化物(2a)
[0292] 步骤1:将咪唑（16. Og，235mmol)在2-MeTHF( 150mL)中的溶液冷却至-78°C，得到无 色混悬液。滴加亚硫酰氯(4.29mL, 58.8mmol)。lOmin后，滴加（S)_3_((叔丁氧基羰基）氨 基)-4_羟基丁酸叔丁酯（la，6. Og，19.6mmol)在2-MeTHF( 30mL)中的溶液。除去冷却，将RM在 rt搅拌2h，然后用Celite?垫过滤。真空除去所有挥发性物质，使残余物在DCM(lOOmL)与水 (1 OOmL)之间分配。用DCM(2 X 50mL)萃取水相，用HC1水溶液（10 %，20mL)和盐水(20mL)洗涤 合并的有机层，干燥(MgS〇4)，浓缩。
[0293] 步骤2:将残余物溶于MeCN(lOOmL)，冷却至0°C，用部分固体RuC13 -水合物 (17711^，0.784臟〇1)和恥104(6.298,29.4111111〇1)处理，然后滴加水（5011^)。在0°(：搅拌211后， 使反应混合物在EtOAc (1 OOmL)与水(20mL)之间分配。用EtOAc(2 X 50mL)萃取水相，用饱和 NaHC03(50mL)和盐水(50mL)洗涤合并的有机层。依次用Celite?、Na 2S〇4和硅胶短柱过滤灰 色有机相，直到澄清和无色。真空除去所有挥发性物质，得到标题化合物2a，为无色固体。
[0294] XH NMR(400MHz,CDCl3)8 = 4.77(dd,lH),4.56-4.64(m,lH)4.53(dd,lH),3.02(dd, lH),2.76(dd,lH),1.58(s,9H),1.48(s,9H)ppm.
[0295] (R)-4-(2-(叔丁氧基)-2_氧代乙基)-1，2，3-P恶噻唑烷-3-甲酸叔丁酯2，2-二氧 化物(2b)
[0297] 按照与2a类似的方式，以醇lb为原料制备了磺酰胺化物2b
[0298] XH NMR(400MHz,CDCl3)8 = 4.78(dd,lH),4.56-4.63(m,lH)4.52(dd,lH),3.02(dd, lH),2.77(dd,lH),1.58(s,9H),1.48(s,9H)ppm.
[0299] 腈中间体的合成
[0300] 4_(苯并[d]噻唑-2-基氧基)苄腈(3a)
[0302] 将 4-羟基苄腈（6.558,55.0111111〇1)、2-氯苯并噻唑（6.5111^，50.0111111〇1)和1(2卬3 (7.60g，55. Ommo 1)在DMF(20mL)中的混悬液加热至120 °C达18h。将反应混合物冷却至rt，用 庚烷:Et0Ac(l:l，300mL)稀释，用0.2NNa0H(200mL)、饱和 Na2C〇3(50mL)和盐水（50mL)洗涤。 用Na2S04干燥，过滤，浓缩至干，得到粗产物，将其通过结晶（庚烷:Et0Ac)纯化，得到期望的 醚3a，为黄褐色(beige)固体。
[0303] M/z = 253 ? 1 [M+H] +，Rt = 1 ? 13min(UPLC-MS条件a)，4 匪R(400MHz，DMS〇-d6) S = 7?98-8?05(m，3H)，7?69-7?75(m，3H)，7?46(dd，1H)，7?38(dd，lH)ppm.
[0綱]4-((5_氯吡啶_2_基)氧基）苄腈〇3b)
[0306] 腈3b是按照与腈3a类似的方式以2,5_二氯吡啶和4-羟基苄腈为原料制备的，与 MeOH-起研磨后获得，为无色固体。
[0307] M/z = 230 ? 9[M+H]+，Rt = 1 ? 07min(UPLC-MS条件a)，4 匪R(400MHz，DMS〇-d6)S = 8.26(d,lH),8.05(dd,lH),7.91(d,2H),7.36(d,2H),7.24(d,lH)ppm.
[0308] 4_( (5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苄腈(3c)
[0310]腈3c是按照与腈3a类似的方式以5-氯-2,3-二氟吡啶和4-羟基苄腈为原料在90°C 的反应温度下制备的。得到无色固体形式的含有约7%副产物的标题化合物，连带副产物一 起用于下一步，并且在下一步除去副产物。
[0311] M/z = 249 ? 2 [M+H] +，Rt = 1 ? 1 Omin (UPLC-MS条件a)，4 匪R(400MHz，DMS〇-d6) S = 8.30(dd，lH)，8.13(dd，lH)，7.93(d，2H)，7.43(d，2H)ppm，19F 匪R(376MHz，DMS0-d6)S = -133.7(d，lF)ppm.
[0312] 4-(4_(P恶挫_2_基)苯氧基)节腈( 3d)
[0314] 将4-(P恶唑_2_基）苯酚（2〇Omg，1 ? 24mmo 1)、4-氟苄腈（3〇 lmg，2 ? 48mmo 1)和K2⑶3 (515mg，3.72mmo 1)在DMF(1.2mL)中的混悬液加热至100 °C达16h。真空浓缩反应混合物，通 过RP18硅胶闪式柱色谱法(0.1 %TFA的水溶液:MeCN 9:1-0:1)纯化，得到标题化合物，为无 色粉末。
[0315] ]\1/^ = 263.1[]\1+11]+，肚=1.07111111(1]?1(：-]\^条件&)，111匪1?(4001抱，
[0316] DMS0-d6)8 = 8.23(s,lH) ,8.06(d,2H) ,7.90(d,2H) ,7.39(s,lH) ,7.28(d,2H), 7.23(d,2H)ppm.
[0317] 四唑中间体的合成
[0318] 典型地通过式4a_式4〇的中间体合成本发明的化合物（另外参见反应方案B和C)。 在下文中，这些化合物通常以互变异构形式展示，例如1H-四唑-5-基。同样，仅以一种互变 异构形式提供所述中间体的相应化学名称。然而，这类互变异构体还可以以另一种互变异 构形式存在，例如为2H-四唑-5-基互变异构体。因此，即使仅给出了一种具体的形式，在式4 (4a_ 4〇)的中间体中包括任意互变异构形式。
[0319] 2-(4-(lH-四唑-5-基)苯氧基)苯并[d]噻唑(4a)
[0321] 用氩气净化4_(苯并[d]噻唑-2-基氧基)苄腈(3&，1.51 8,6.0〇111111〇1)和氧化二丁基 锡（IV) (0.149g，0.600mmo 1)在干燥甲苯（9 . OmL)中的混悬液。加入叠氮基三甲基硅烷 (1.59mL，12 . Ommol)，然后密封小瓶，加热至110°C达8h。将反应混合物冷却至rt，用MeOH (5mL)处理，真空浓缩。用MeCN(50mL)和戊烷（15mL)洗涤，得到期望的四唑4a，为黄褐色固 体。
[0322] M/z = 296. l[M+H] +，Rt = 0.91min(UPLC-MS条件a)/H 匪R(400MHz，DMS0-d6)S = 16.6-17.3(s,br,lH),8.17(d,2H),7.99(d,lH),7.70-7.76(m,3H),7.46(d,lH),7.37(d, lH)ppm.
[0323] 5-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-1H-四唑( 4f)
[0325] 用氩气净化4-(4-氯苯氧基）苄腈（3f，1.438,6.23111111〇1)和氧化二丁基锡（1￥) (0.155g，0.623mmol)在干燥甲苯（9 . OmL)中的混悬液。加入叠氮基三甲基硅烷（1.65mL, 12.5mmol)，然后密封小瓶，加热至100°C达17h。将反应混合物冷却至rt，用Me0H(6mL)处理， 真空浓缩。用MeCN(15mL)和戊烷(15mL)洗涤，得到期望的四唑4f，为无色固体。
[0326] M/z = 273 ? 0[M+H]+，Rt = 0 ? 99min(UPLC-MS条件a)，4 匪R(400MHz，DMS〇-d6)S = 16.8(s,br,lH),8.06(d,2H),7.50(d,2H),7.23(d,2H),7.17(d,2H)ppm.
[0327] 按照与四唑4a类似的方式制备了另外的四唑类，例如四唑4b_j。下面的表中提供 了反应参数和分析数据(化合物的表征）。
[0331] 被取代的四唑中间体的合成
[0332] 方法 A:
[0333] (r)-4-(5-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氧基)苯基)-2H_四唑-2-基)-3_((叔丁氧基羰 基)氨基)丁酸叔丁酯(5a)
[0335] 将三苯膦（3.678，14.0111111〇1)和01厶0(1.701^，8.75111111〇1)在1'册（101^)中的溶液冷 却至0°C，然后缓慢地转入搅拌着的2-(4-(1H-四唑-5-基)苯氧基)苯并[d]噻唑(4a，2 ? 07g， 7.00111111，〇1)和(1〇-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-羟基丁酸叔丁酯（113,2.128,7.70 111111〇1)在 THF(1 OmL)中的混悬液。在rt下1 h后，真空浓缩反应混合物，通过RP18硅胶闪式柱色谱法 (0.1 %TFA的水溶液:MeCN 9:1-0:1)纯化粗产物，得到标题化合物5a，为橙色油状物。
[0336] M/z = 553 ? 3[M+H]+，Rt = 6 ? 28min(UPLC-MS条件b)，4 匪R(400MHz，DMS〇-d6)S = 8.17(d，2H)，7.98(d，lH)，7.73(d，lH)，7.67(d，2H)，7.45(t，lH)，7.36(t，lH)，7.02(d，lH)， 4.86(dd，lH)，4.66(dd，lH)，4.26-4.37(m，1H)，2.65(dd，lH)，2.41-2.54(111，1H)，1.41 (s， 9H)，1.25(s，9H)ppm.
[0337] 方法 B:
[0338] (R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(5-( 4-(4-氯苯氧基)苯基)-2H-四唑-2-基）丁 酸(5f)
[0340] 将三苯膦（5.778,22.0臟〇1)和01厶0(2.6711^，13.8111111〇1)在2-]^1'册（20111〇中的溶 液冷却至〇°C，然后缓慢地转入搅拌着的5-(4-(4_氯苯氧基）苯基)-lH-四唑（4f，3.00g， 11 .Ommol)和(R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4_羟基丁酸苄基酯（ld，3.74g, 12. lmmol)在2-MeTHF(20mL)中的混悬液。在rt下30min后，加入2N Na0H(45.8mL，92mmol)，强得到的混悬液 加热至80°(：达30111111。用庚烷5丨(^(3(1:1，4001^)稀释反应混合物，用謂恥011(9\10011^)萃 取。使用浓HC1将合并的水性提取物小心地酸化至pH=3,用Et0Ac(3X150mL)萃取。用Na 2S〇4 干燥合并的有机萃取物，过滤，真空浓缩。通过结晶（庚烷:EtOAc)纯化粗产物，得到期望的 酸5f，为无色固体。
[0341] M/z = 474.2[M+H] +，Rt = 5.09min(UPLC-MS条件b)，Rt = 8.51min(HPLC条件c) /H NMR(400MHz，DMS0-d6)S=12.4(s，lH)，8.06(d，2H)，7.49(d，2H)，7.19(d，2H)，7.15(d，2H)， 6 ? 99(d，1H)，4.86(dd，lH)，4.66(dd，lH) ,4.23-4.33(m，lH)，2.61(dd，lH)，2.47-2.54(111， lH),1.24(s,9H)ppm.
[0342] 方法 C:
[0343] (S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(5-( 4-(4-氯苯氧基)苯基)-2H-四唑-2-基）丁 酸叔丁酯（5m)
[0345] 用 DIPEA( 0 ? 384mL, 2 ? 20mmol)处理 5-(4-( 4-氯苯氧基）苯基）-1H-四唑（4f, 200mg, 0.733臟〇1)和（5)-4-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-1，2,3-?恶噻唑烷-3-甲酸叔丁酯2,2-二氧化物(2a，330mg，0.880mmo 1)在DMF (5mL)中的溶液，在r t下搅拌18h。真空浓缩反应混合 物，通过RP18硅胶闪式柱色谱法(0.1 %TFA的水溶液:MeCN 9:1-0:1)纯化残余物，得到标题 化合物，为无色半固体。
[0346] M/z = 530 ? 2 [M+H]+，Rt = 6 ? 69min(UPLC-MS条件b)，4 匪R(400MHz，MeOD-d4) S = 8.13(d，2H)，7.42(d，2H)，7.15(d，2H)，7.08(d，2H)，4.89(dd，lH)，4.76(dd，lH)，4.45-4.53 (m，1H)，2?67(dd，1H)，2?53(dd，1H)，1?49(s，9H)，1?34(s，9H)ppm.
[0347] 按照与5a、5f或5m类似的方式制备了烷基化产物5b_ 1。
[0353] 通过苯酚6和7合成被取代的四唑中间体
[0354] (R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(5-(4-羟基苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸叔丁酯 (6)
[0356] 步骤A:5-(4_((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)苯基)-lH_四唑(4n)
[0357] 四唑4n是按照与四唑4a类似的方式制备的，从庚烷:EtOAc中重结晶后获得，为无 色粉末。
[0358] M/z = 277 ? 4[M+H] +，Rt = 1 ? 18min(UPLC-MS条件a)，4 匪R(400MHz，DMS〇-d6) S = 16.42(s,br,lH),7.71(d,2H),6.83(d,2H),0.73(s,9H),0.00(s,6H)ppm.
[0359] 步骤13:(1〇_3_((叔丁氧基幾基)_氛基)_4_(5_(4_((叔丁基二甲基石圭烷基)_氧基) 苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸叔丁酯(5n)
[0360] 按照与方法A类似的方式制备了烷基化四唑5n。
[0361] ]\1/^ = 534.2[]\1+11]+，肚=1.58111111(1]?1(：-]\^条件&).
[0362] 步骤C:(R)-3_((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(5-(4_羟基苯基)-2H_四唑-2-基）丁酸 叔丁酯(6)
[0363] 将(R)-3_((叔丁氧基羰基）_氨基）-4-(5-(4_((叔丁基二甲基硅烷基）_氧基）苯 基)-2H-四唑-2-基)丁酸叔丁酯(5n，2.14g，4. OOmmo 1)在THF(1 OmL)中的溶液冷却至0 °C，然 后滴加TBAF的THF溶液（IN，4.40mL，4.40mmol)。在该温度下lh后，真空浓缩反应混合物。通 过RP18硅胶闪式柱色谱法(0.1 %TFA的水溶液:MeCN 9:1-0:1)纯化粗产物，得到标题化合 物6,为无色粉末。
[0364] M/z = 420 ? 4[M+H] +，Rt = 1 ? 07min(UPLC-MS条件a)，4 匪R(400MHz，DMS〇-d6) S = 9.95(s，lH)，7.86(d，2H)，6.98(d，lH)，6.92(d，2H)，4.75(dd，lH)，4.59(dd，lH)，4.20-4.35 (m,lH),2.35-2.65(m,2H),1.39(s,9H),1.25(s,9H)ppm.
[0365] (R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(5-( 3-羟基苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸叔丁酯 (7)
[0367] 步骤A:5-(3_((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)苯基)-lH_四唑(4〇)
[0368] 四唑4〇是按照与四唑4a类似的方式制备的，在硅胶闪式柱色谱法(庚烷:EtOAc 1: 0-1:1)处理后获得，为无色粉末。
[0369] ]\1/^ = 277.1[]\1+11] +，肚=1.16111111(1]?1(：-]^条件&)，111匪1?(4001抱，〇0(：13)8 = 7.65 (d，lH)，7.55-7.59(m，lH)，7.41(t，lH)，7.03(dd，lH)，1.00(s，9H)，0.23(s，6H)ppm，未检测 四唑-NH。
[0370] 步骤B:(R)-3_((叔丁氧基羰基）氨基)-4-(5-(3_((叔丁二甲基硅烷基)氧基）苯 基)-2H-四唑-2-基)丁酸叔丁酯(5〇)
[0371] 按照与方法A类似的方式制备了烷基化四唑5〇。
[0372] ]\1/^ = 534.3[]\1+11]+，肚=1.55111111(1]?1(：-]\^条件&).
[0373] 步骤C:(R)-3_((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(5-(3_羟基苯基)-2H_四唑-2-基）丁酸 叔丁酯(7)
[0374] 苯酚7是按照与苯酚6类似的方式制备和获得的，为无色粉末。
[0375] M/z = 420.2[M+NH4] +，Rt = 1.07min(UPLC-MS条件a)/H NMR(400MHz，Me0D-d4)S = 7.52-7.62(m，2H),7.28-7.36(dd，lH),6.90-6.95(dd，lH)，4.90(dd，lH)，4.75(dd，lH)， 4.42-4.56(m,lH),2.65(dd,lH),2.52(dd,lH),1.48(s,9H),1.34(s,9H)ppm.
[0376] 方法 D:
[0377] (R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(5-( 3-苯乙氧基苯基)-2H-四唑-2-基）丁酸叔 丁酯(5p)
[0379]用 0140(111此，0.572111111〇1)处理(1〇-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(5-(3-羟基苯 基）-2H-四唑-2-基）丁酸叔丁酯（7,8011^，0.191臟〇1)、2-苯基乙醇（46此，0.381臟〇1)和三 苯膦（150mg，0.572mmo 1)在2-MeTHF (1 OmL)中的溶液，在r t下搅拌4h。真空除去所有挥发性 物质，通过RP18硅胶闪式柱色谱法(0.1 %TFA的水溶液:MeCN 9:1-0:1)纯化残余物，得到醚 5p，为无色粘性油状物。
[0380] M/z = 524? 4[M+H]+，Rt = 1 ? 44min(UPLC-MS条件a) ?
[0381] 方法 E:
[0382] (R)-4-(5-(4-(苄基氧基)苯基)-2H-四唑- 2-基)-3-((叔丁氧基羰基)氨基）丁酸 叔丁酯(5r)
[0384] 将(R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(5-(4_羟基苯基)-2H_四唑-2-基)丁酸叔丁 酯（6,9011^，0.215111111〇1)、苄基溴（77此，0.644111111〇1)和1(2卬3(8911^，0.644111111〇1)在01〇 7 (0.72mL)中的混悬液在65°C搅拌5h。真空除去所有挥发性物质，用RP18硅胶闪式柱色谱法 (0.1 % TFA的水溶液:MeCN9:1-0:1)纯化残余物，得到醚5r，为微黄色粘性油状物。
[0385] ]\1/^ = 510.2[]\1+11]+，肚=1.35111111(1]?1(：-]\^条件&).
[0386] 方法 F:
[0387] (R)-3-((叔丁氧基羰基）氨基）-4-(5-( 3-((5-(三氟甲基）吡啶-2-基）氧基）苯 基)-2H-四唑-2-基)丁酸叔丁酯(5v)
[0389] 将(R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(5-(4_羟基苯基)-2H_四唑-2-基)丁酸叔丁 酯（7，10011^，0.238111111〇1)、2-氟-5-(三氟甲基）吡啶（88此，0.715111111〇1)和1(2卬3(9911^， 0.715mmol)在DMF(0.8mL)中的混悬液在65°C搅拌5h。真空除去所有挥发性物质，用RP18硅 胶闪式柱色谱法(0.1%TFA的水溶液:MeCN 9:1-0:1)纯化残余物，得到醚5v，为微黄色粘性 油状物。
[0390] M/z = 565? 4[M+H]+，Rt = 1 ? 37min(UPLC-MS条件a) ?
[O391 ]按照与5p、5r或5v类似的方式制备了醚5q_y。
[0396] 实施例1
[0397] 方法 G:
[0398] (R)-3_氨基-4-(5-(4_(苯并[d]噻唑-2-基氧基)苯基)-2H_四唑-2-基)丁酸
[0400] 将(R)-4-(5-(4_(苯并[d]噻唑-2-基氧基)苯基)-2H_四唑-2-基)-3_((叔丁氧基 羰基）氨基）丁酸叔丁酯（5a，414mg，0.749mmo 1)在4N HC1的二P恶烷溶液（1.87mL， 7.49mmol)中的溶液加热至40°C达3h。过滤得到的混悬液，用丙酮洗涤粗产物，得到期望的 产物(实施例1)的盐酸盐，为无色固体。
[0401 ] M/z = 397.0[M+H] +，Rt = 2.61min(UPLC-MS条件b)，Rt = 8.80min(HPLC条件e) ,H MMR(400MHz，Me0D-d4)S=8.31(d，2H)，7.83(d，lH)，7.68(d，lH)，7.60(d，2H)，7.45(dd， lH)，7.35(dd，lH)，5.16(d，2H)，4.29(quint，lH)，2.95(d，lH)，2.79(dd，lH)ppm.
[0402]按照与实施例1(方法G)类似的方式制备并以盐酸盐形式获得了实施例(Ex. )2_ 23〇
[0409] 实施例24
[0410] (R)-3-氨基-4-(5-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-l，3,4-P恶二唑-2-基)丁酸
[0412] 步骤A: 2-(4-(4_氟苯氧基)苯甲酰基)肼甲酸叔丁酯(8a)
[0413] 将4_(4_氟苯氧基）苯甲酸（5 ? 5g, 23.69mmol)、肼甲酸叔丁酯（3 ? 13g，23 ? 7mmol)、 恥81'(5.448,35.5111111〇1)、￡七3~(4.921111，35.5111111〇1)和￡0〇\11(：1(6.818,35.5臟〇1)溶于0〇1 (90mL)。将棕色反应混合物在rt下搅拌5h。真空浓缩反应混合物，在水（15mL)与DCM(35mL) 之间分配。用DCM( 2 X 30mL)萃取水层，用Na2S〇4干燥合并的有机层，真空浓缩。通过硅胶闪式 柱色谱法(0-100 % EtOAc的环己烷溶液)纯化粗产物。将纯化的产物与乙醚一起研磨，得到 无色固体形式的产物。
[0414] M/z = 345 ? 2[M-H] +，Rt = 1 ? 03min(UPLC-MS条件a)，4 匪R(400MHz，DMS〇-d6)S = 10.13(brs,lH),8.88(brs,lH),7.88(d,2H),7.30(dd,2H),7.15-7.20(m,2H),7.02(d,2H), I. 43(s,9H)ppm.
[0415] 步骤B:4-(4_氟苯氧基)苯甲酰肼(9a)
[0416] 将HC1的二P恶烷溶液(4N，30 ? 3mL，12 lmmo 1)加入到2- (4- (4-氟苯氧基)苯甲酰基） 肼甲酸叔丁酯(8a，2.80g，8.08mmol)中的溶液中，在rt搅拌1.5h。真空蒸发反应混合物，将 残余物与TBME-起研磨，得到浅黄色固体。
[0417] M/z = 247. l[M+H]+，Rt = 0.78min(UPLC-MS条件a) 匪R(400MHz，DMS0-d6)S = II. 55(brs,lH),10.43(brs,2H),7.96(d,2H),7.32(dd,2H),7.2(m,2H),7.07(d2H)ppm.
[0418] : (R)~3~( Si:S)|jffS)~ 5_氧代戊酸苄基酯（10a)
[0419] 将4-(4-氟苯氧基)苯甲酰肼(9a, 1.51g,4.74mmol)、(R)-5-(苄基氧基)-3-((叔丁 氧基羰基）氨基）-5_氧代戊酸（1 ? 6g,4.74mmol)、H0BT(0 ? 944g,6 ? 17mmol)、Et3N( 1 ? 32mL, 9 ? 49mmol)和EDC X HC1 (1 ? 36g, 7 ? 1 lmmol)溶于DCM( 18mL)。将棕色反应混合物在rt搅拌 16h。 然后用水（15mL)稀释反应混合物，用DCM(2 X 30mL)萃取水层。用Na2S04干燥合并的有机层， 减压蒸发。通过硅胶闪式柱色谱法(0_70%Et0Ac的环己烷溶液)纯化粗产物，得到无色固 体。
[0420] M/z = 566 ? 2 [M+H] +，Rt = 1 ? 16min(UPLC-MS条件a)，4 匪R(400MHz，DMS〇-d6) S = 10.27(brs,lH),9.93(brs,lH),7.89(d,2H),7.25-7.40(m,7H),7.19(m,2H),7.04(m,2H), 5.08(d,2H),4.21(brm,lH),2.70-2.75(dd,lH),2.37-2.55(m,3H),1.38(s,9H)ppm.
[0421 ] 步骤0:(1〇-3-((叔丁氧基幾基)氨基)-4-(5-(4-(4-氣苯氧基)苯基)-1，3,4- !?恶 二唑-2-基)丁酸苄基酯（11a)
[0422] 将(R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-(2-(4-(4-氟苯氧基)苯甲酰基)肼基)-5_氧 代戊酸苄基酯（l〇a，2 ? 10g，3 ? 71_〇1)和TosCl (0 ? 779g，4 ? 08mmol)溶于DCM(35mL)，然后在 2min内加入Et3N(0.772mL，5.57mmol)。将反应混合物在rt搅拌16h。然后用水猝灭反应混合 物，用DCM萃取3次。用盐水洗涤合并的有机层，用Na 2S04干燥，过滤，蒸发。通过硅胶闪式柱色 谱法(0_50%Et0Ac的环己烷溶液)纯化粗产物，得到11a，为无色泡沫。
[0423] M/z = 548 ? 2 [M+H] +，Rt = 1 ? 33min(UPLC-MS条件a)，4 匪R(400MHz，DMS〇-d6) S = 7.94(d，2H)，7.25-7.40(m，6H)，7.15-7.25(m，2H)，7.14(d，2H)，7.05(m，lH)，5.09(s，2H)， 4.28(brm,lH),3.17(dd,lH),3.01(dd,lH),2.75(dd,lH),2.70(dd,lH),1.28(s,9H)ppm.
[0424] 步骤 E:(R)-3-氨基-4-(5-(4-(4-氟-苯氧基)苯基二唑-2-基)丁酸苄 基酯（12a)
[0425] 将(R)-3_((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(5-(4-(4_氟苯氧基)苯基)-l，3,4_P恶二唑-2_基)丁酸苄基酯（1 la，1 ? 50g，2 ? 74mmol)溶于4NHC1 的二P恶烷溶液（13 ? 7mL，54 ? 8mmo 1)，在 rt下搅拌1.5h。然后减压蒸发反应混合物。将残余物与乙醚一起研磨，得到标题化合物12a， 为无色固体，将其不经进一步纯化即用于下一步。
[0426] M/z = 448 ? 3 [M+H] +，Rt = 0 ? 95min (UPLC-MS条件a)，4 匪R(400MHz，DMS〇-d6) S = 8.43(brs,2H),7.98(d,2H),7.30-7.40(m,7H),7.20-7.25(m,2H),7.13-7.15(m,2H),5.12 (s,2H),4.00(m,lH),3.57(d,2H),3.40(d,lH),2.96(d,lH)ppm.
[0427] 步骤F:(R)-3_氨基-4-(5-(4_(4-氟苯氧基)苯基)-1，3,4-鳴二唑-2-基)丁酸(实 施例24)
[0428] 将(R)-3_氨基-4-(5-(4-(4_氟-苯氧基)苯基)-l，3,4_P恶二唑-2-基)丁酸苄基酯 (12a，200mg，0.447mmol)溶于甲醇（5mL)，在氩气下加入到含有10%Pd/C(47.6mg， 0.045mmol)的烧瓶中。将混合物脱气，通入氢气3次。将反应混合物在氢气气氛下于rt搅拌 3h。用cel ite短柱过滤反应混合物，减压蒸发。无需进一步纯化。
[0429] M/z = 358 ? 2 [M+H] +，Rt = 0 ? 7lmin(UPLC-MS条件a)，4 匪R(400MHz，DMS〇-d6) S = 8.00(d，2H),7.26-7.35(m，2H),7.03-7.26(m，4H)，4.11(m，lH)，3.8(m，lH)，3.17(m，lH)， 2.79(d，2H)ppm.
[0430] 实施例25
[0431] (R)-3-氨基-4-(5-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-l，3,4-〃恶二唑-2-基)丁酸
[0433] 步骤A_D: (R)_3_((叔丁氧基幾基)氨基)-4-(5-(4-(4_氯苯氧基)苯基)_1，3,4_ ^二唑-2-基)丁酸苄基酯（lib)
[0434] 按照与化合物11a类似的方式以可商购获得的4_(4_氯苯氧基)苯甲酸为原料用4 个步骤合成该化合物。
[0435] M/z = 564 ? 2[M+H]+，Rt = 1 ? 39min(UPLC-MS条件a)，4 匪R(400MHz，DMS〇-d6)S = 7.96(d,2H),7.51(d,2H),7.30-7.40(m,5H),7.15-7.20(m,4H),5.09(s,2H),4.28(brm, lH),3.16(dd,lH),3.02(dd,lH),2.7(dd,lH),2.70(dd,lH),1.28(s,9H)ppm.
[0436] 步骤E: (R)_3_((叔丁氧基幾基)氨基)-4-(5-(4_(4-氯苯氧基)苯基)_1，3，4-贫恶 二唑-2-基)丁酸（13b)
[0437] 将(R)-3_((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(5-(4-(4_氯苯氧基)苯基)-l，3,4_P恶二唑-2_基）丁酸苄基酯（1 lb，420mg，0 ? 745mmo 1)溶于甲醇（8mL)，在氩气下加入到含有10%Pd/C (79. Omg，0.074mmol)的烧瓶中。将混合物脱气，通入氢气3次。将反应混合物在氢气气氛下 于rt搅拌3h。用Celite短柱过滤反应混合物，减压蒸发。将产物13b不经进一步纯化即用于 下一步。
[0438] M/z = 474 ? 1 [M+H] +，Rt = 1 ? 13min (UPLC-MS条件a)，4 匪R(400MHz，DMS〇-d6) S = 12.29(s，br，lH)，7.98(d，2H)，7.51(d，2H),7.13-7.22(m，4H)，4.21(m，lH)，3.14(m，lH)， 3.01(m,lH),2.54-2.57(m,2H),1.28(s,9H)ppm.
[0439] 步骤 F:(R)-3-氨基-4-(5-(4-(4-氯苯氧基)苯基二唑-2-基)丁酸(实 施例25)
[0440] 按照与12a类似的方式由13b合成了该化合物。通过硅胶闪式柱色谱法（甲醇： EtOAc 0:1-2:1)纯化产物，得到两性离子盐形式的实施例25。
[0441 ] M/z = 374. l[M+H]+，Rt = 0.78min(UPLC-MS条件a) 匪R(400MHz，DMS0-d6)S = 8.01(d，2H)，7.51(d，2H),7.17-7.22(m，4H)，3.80(m，lH)，3.65(m，lH)，2.89(m，lH)，2.79 (d,2H)ppm.
[0442] 实施例26
[0443] (R)-3-氨基-4-(3-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-l，2,4-P恶二唑-5-基)丁酸
[0445] 步骤A:4-(4_氯苯氧基)-N'_羟基苯甲亚胺酉先胺(benzimidamide) (14)
[0446] 用羟胺（50%的水溶液，1.03mL.17.4mmol)处理4-(4_氯苯氧基）苄腈（l.OOg， 4.35mmo 1)在EtOH( 15mL)中的溶液，加热至回流达lh。真空浓缩反应混合物，使残余物从回 流的EtOH中重结晶，得到期望的产物14,为无色固体。
[0447] M/z = 263 ? 3[M+H]+，Rt = 0 ? 82min(UPLC-MS条件a)，4 匪R(400MHz，DMS〇-d6)S = 9.60(s,lH),7.70(d,2H),7.45(d,2H),7.07(d,2H),7.02(d,2H),5.80(s,2H)ppm.
[0448] 步骤以（!〇-3-((((9!1-芴-9-基）甲氧基)羰基)氨基)-4-(3-(4-(4-氯苯氧基）苯 基)-l,2,4-^g 二唑-5-基)丁酸叔丁酯（15)
[0449] 将Fmoc-0-Glu(OtBu)-〇H(25Omg，0?588mmol)、HATU(246mg，0?646mmol)和DIPEA (0.2051^，1.18_〇1)在2^61'册(511^)中的混悬液在^搅拌111。加入4-(4-氯苯氧基)，'-羟 基苯甲亚胺酰胺（14，17011^，0.646111111 〇1)，将小瓶盖上盖子，加热至90°(：达1711。真空除去所 有挥发性物质，通过RP18硅胶闪式柱色谱法(0.1 %TFA的水溶液:MeCN 9:1-0:1)纯化残余 物，得到恶二唑15，为浅黄色粘性油状物。
[0450] M/z = 652 ? 1 [M+H]+，Rt = 1 ? 56min(UPLC-MS条件a) ?
[0451 ] 步骤0:(!〇-3-((((9!1-芴-9-基）甲氧基)羰基)氨基)-4-(3-(4-(4-氯苯氧基）苯 基)-1，2,4-@ 二唑-5-基)丁酸（16)
[0452] 用TFA(4mL)处理(R)-3-((((9H-芴-9-基）甲氧基)羰基)氨基)-4-(3-(4-(4_氯苯 氧基)苯基)-l，2,4-ff恶二唑-5-基）丁酸叔丁酯（15,23311^，0.339111111〇1)在0011(61^)中的溶 液，保持在rt达lh。真空除去所有挥发性物质，通过RP18硅胶闪式柱色谱法(0.1 % TFA的水 溶液:MeCN 9:1 -0:1)纯化残余物，得到酸16，为黄色泡沫。
[0453] M/z = 596? 1 [M+H]+，Rt = 1 ? 36min(UPLC-MS条件a) ?
[0454] 步骤 D:(R)-3-氨基-4-(3-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-l，2,4-@ 二唑-5-基)丁酸(实 施例26)
[0455] 用哌啶(0.5111^，5.16臟〇1)处理(1〇-3-((((911-芴-9-基）甲氧基)羰基)氨基)-4-(3-(4-(4-氯苯氧基）苯基）-1，2,4-' 1恶二唑-5-基）丁酸（16,20511^，0.344111111〇1)在0〇1 (1 OmL)中的溶液，在rt搅拌3h。真空除去所有挥发性物质，通过RP18硅胶闪式柱色谱法 (890mg/L碳酸铵水溶液:MeCN 9:1-0:1)纯化残余物，得到无色两性离子形式的期望的产物 (实施例26)。
[0456] M/z = 374 ? 0 [M+H] +，Rt = 3 ? 14min(UPLC-MS条件b)，4 匪R(400MHz，DMS〇-d6) S = 8.03(d，2H)，7.50(d，2H)，7.18(d，2H)，7.16(d，2H)，3.50-3.61(m，lH)，3.18(dd，lH)，3.11 (dd,lH),2.41(dd,lH),2.26(dd,lH)ppm.
[0457] 实施例27
[0458] (R)-3_ 氨基-4-(3-(4_(4-氯苯氧基)苯基)-l，2,4_P恶二唑-5-基)丁酰胺
[0460] 步骤 A:(R)-(4-氨基-1-(3-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-1，2,4-@ 二唑-5-基)-4_ 氧 代丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯（17)
[0461] 按照与15类似的方式由14和可商购获得的Boc-beta-Gln-OH合成了该化合物。
[0462] M/z = 473 ? 0 [M+H] +，Rt = 1 ? 17min (UPLC-MS条件a) ?
[0463] 步骤B:(R)-3-氨基-4-(3-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-l，2,4-f二唑-5-基)丁酰胺 (实施例27)
[0464] 将(R)-(4-氨基-1-(3-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-l，2,4-P恶二唑-5-基)-4_ 氧代丁 烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯（17，91.8mg，0.194mmo 1)在DCM (6mL)和TFA (4mL)中的溶液在r t搅 拌lh。真空除去所有挥发性物质，通过RP18硅胶闪式柱色谱法(0.1 %TFA的水溶液:MeCN 9: 1-0 :1)纯化残余物。用0.1NHC1 (4mL)处理含有产物的级分，真空浓缩。将残余物与丙酮 (2mL)和庚烷(2mL)-起研磨，通过过滤采集，得到实施例27的盐酸盐，为无色粉末。
[0465] M/z = 373. l[M+H]+，Rt = 2.68min(UPLC-MS条件b) /H 匪R(400MHz，DMS0-d6)S = 8 ? 22(s，br，3H)，8.05(d，2H)，7.69(s，br，lH)，7.51 (d，2H)，7.22(s，br，lH)，7.15-7.21(111， 4H)，3?92-4?01(m，1H)，3?40(d，2H)，2?60-2?67(m，2H)ppm?
[0466] 实施例28
[0467] (S)-3-氨基-4-(4-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-1H-吡唑-丨-基)丁酸
[0469] 步骤B:4-(4_(4-氯苯氧基)苯基)-lH_吡唑（18)
[0470] 将1-溴-4-(4_氯苯氧基）苯（170mg，0 ? 600mmol)、4_吡唑硼酸频哪醇酯（140mg， 0 ? 719mmo 1)、Pd(PPh3)2CI2 (42 ? lmg，0 ? 060mmo 1)和K2CO3水溶液（2N，0 ? 749mL，1 ? 50mmo 1)在正 丙醇（5mL)中的混悬液在微波中加热至100 °C达90min。用EtOAc (30mL)稀释反应混合物，用 饱和Na2C03 (15mL)、水（15mL)和盐水（20mL)洗涤。用Na2S〇4干燥有机相，过滤，真空浓缩。通 过RP18硅胶闪式柱色谱法(0.1 % TFA的水溶液:MeCN 9:1 -4:6)纯化，得到吡唑18，为无色固 体。
[0471 ] ]\1/^ = 271.1[]\1+11] +，肚=1.10111111(1^1(：-]\^条件&)，111匪1?(40冊泡，]\^00-(14)8 = 7.94(s,2H),7.60(d,2H),7.35(d,2H),7.03(d,2H),7.00(d,2H)ppm.
[0472] 步骤C:(S)-3_((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(4-(4-(4_氯苯氧基)苯基)-lH_吡唑-1-基)丁酸叔丁酯（19)
[0473] 将 4-(4-(4_ 氯苯氧基）苯基）-lH-吡唑（18,20011^，0.739111111〇1)在2-]\^1'冊（2.4111〇 中的溶液冷却至-78°C。加入固体氢化钠(60 %在矿物油中，35.5mg，0.813mmo 1)，然后加入 在2-MeTHF(lmL)中的2a(305mg，0.813mmo 1)。历经1小时的时间将反应混合物温热至rt。将 反应混合物在0.1N HCl(20mL)与Et0Ac(30mL)之间分配。用Et0Ac(3X30mL)萃取水层，用盐 水洗涤合并的有机萃取物，用Na 2S04干燥，过滤，真空浓缩。通过RP18硅胶闪式柱色谱法 (0.1 % TFA的水溶液:MeCN 9:1 -0:1)纯化残余物，得到标题化合物19，为黄色固体，具有足 够纯度(约70%)用于下一步。
[0474] ]\1/^ =+529.2[]\1+11]+，肚=1.45111111(1]?1(：-]\^条件&).
[0475] 步骤D:(S)-3_氨基-4-(4-(4-(4_氯苯氧基）苯基)_1H-吡唑-1-基）丁酸（实施例 28)
[0476] 按照与方法G类似的方式使中间体19脱保护。通过RP18硅胶闪式柱色谱法(0.1% TFA的水溶液:MeCN 9:1 -0:1)纯化，得到期望的化合物，将其混悬于最少量的丙酮中，用HC1 的Et20溶液(2叱111^，2111111 〇1)处理。通过过滤采集并获得实施例28的盐酸盐，为淡微黄色粉 末。
[0477] M/z = 372 ? 2 [M+H]+，Rt = 3 ? 08min(UPLC-MS条件b)，4 匪R(400MHz，MeOD-d4) S = 8.02(s，lH)，7.94(s，lH)，7.60(d，2H)，7.36(d，2H)，7.04(d，2H)，7.00(d，2H)，4.45-4.60 (m,2H),4.04-4.11(m,lH),2.77(dd,lH),2.65(dd,lH)ppm.
[0478] 实施例29
[0479] (S)-3-氨基-4-(5-(4_((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H_四唑-2-基)丁酸
[0481 ] 步骤4:(5)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(5-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯 基)-2H_四唑-2-基)丁酸叔丁酯(5aa)
[0482] 中间体5aa是按照与方法C类似的方式由四唑4c制备的，以无色泡沫的形式被获 得。
[0483] M/z = 549 ? 3 [M+H]+，Rt = 6 ? 26min (UPLC-MS条件b)，4 匪R(400MHz，DMS〇-d6) S = 8.28(dd，lH)，8.10-8.14(m，2H)，8.09(s，br，lH)，7.41(d，2H)，7.01(d，lH)，4.85(dd，lH), 4.65(dd,lH),4.27-4.36(m,lH),2.63(dd,lH),2.45(dd,lH),1.40(s,9H),1.25(s,9H)ppm ， 19F NMR(376MHz，DMS0-d6)S = -134.0(d, IF)ppm.
[0484] 步骤B:(S)-3-氨基-4-(5-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基）氧基）苯基）-2H-四唑-2-基)丁酸(实施例29)
[0485] 将中间体5aa按照与方法G类似的方式脱保护，得到实施例29的盐酸盐，为无色粉 末。
[0486] M/z = 393 ? 1 [M+H] +，Rt = 2 ? 47min(UPLC-MS条件b)，Rt = 14 ? 85min(HPLC
[0487] 条件h)，1!! NMR(400MHz，Me0D-d4)S = 8.24(d，2H)，7.98(d，lH)，7.91(dd，lH)，7.36 (d，2H)，5.17(d，2H)，4.25-4.34(m，lH)，2.96(dd，lH)，2.80(dd，lH)ppm， 19F NMR(376MHz， Me0D_d4)5 = -135 ? 7(d，lF)ppm.
[0488] 生物学部分
[0489] 式（I)的化合物或其药学上可接受的盐表现出有价值的药理学性质，例如对LTA4H 敏感的特性，例如如下面的部分所提供的试验中所示的那样，因此适合用于与LTA4H有关的 疗法。
[0490] a)人LTA4H酶测定法：
[0491 ]白三烯A4水解酶（LTA4H)催化环氧化物白三烯A4(LTA4)插烯水解成促炎介体 LTB41TA4H还能催化二肽和三肽底物以及氨基酸的发色的7-氨基-4-甲基香豆素(AMC)衍 生物的水解。可以将精氨酸的AMC衍生物(Arg-AMC)用作LTA4H的替代底物并且使得能通过 监测AMC释放时的荧光强度来测定酶活性和化合物IC 5Q值。
[0492]为了进行化合物测试，在矩阵试管中以在90 % DMS0 (10 %水）中的1 OmM储备溶液递 送化合物。由其制备1:5系列稀释液，从10mM浓度开始，低至0.64處。为了进行酶测定，将0.5 此化合物溶液转入每个孔中，将24.5yL测定缓冲液（50mM Tris缓冲液，pH 7.5，150mM NaCl，10mM CaCl2)加入到孔中，然后加入25yL酶溶液(36nM在测定缓冲液中的人LTA4H)。将 酶化合物混合物在室温孵育15分钟，然后添加50yL底物溶液。选择600yM的最终底物浓度， 在9nM最终酶浓度下其在Arg-AMC的Km值左右。添加底物后，将板立即放入荧光读数器中，使 用滤光器设置％泼=380nm和As射=460nm每10分钟测量一次荧光，测量60分钟。用在测定缓 冲液中不同浓度(0.00128 -1 OOyM)的AMC作为标准曲线。使用根据AMC标准品计算的AMC校准 曲线将原始数据转化成速率（摩尔数/分钟）。用GraphPad Prism(GraphPad software Inc.)应用非线性回归分析数据以确定LTA4H抑制剂的IC5〇值。
[0493]由于测定设置，最大可检测的化合物效力在约2_3nM。因此，将具有理论上可产生 小于2nM的IC5Q值的效力的化合物指定为2nM(=更低的测定截止值）。所测试的化合物的效 力如表1中所示(提供至少3次测定的平均值）。
[0494] b)人全血测定法：
[0495]在人全血试验(hWB)中测试了化合物，以测试它们抑制人细胞系统中LTB4生物合 成的能力。为了达到这一目的，通过静脉穿刺从志愿者中采集新鲜血液到肝素化真空采血 管中。用RPMI(Roswell Park Memorial Institute)培养基按照1:3稀释血液，将200UL等分 试样转入96-孔圆底细胞培养板中。为了进行化合物测试，在矩阵试管中以在90%DMS0中的 10mM储备溶液递送化合物。由其制备四倍系列稀释液，从250yM浓度开始，低至2.45yM。将4y L化合物稀释液或媒介物加入到200yL血液中，在37°C在加湿的温育箱中温育15min。然后用 10μg/ml钙离子载体A23187(Sigma)或等体积的DMS0(对照）刺激血液，在37°C在加湿的温育 箱中再温育15min。通过在22°C以300g离心10min终止温育。取血浆上清液，转入96孔板中， 用于在用测定缓冲液按1:20稀释后通过ELISA(Assay designs)根据制造商的方案进行类 二十烧酸测定。用GraphPad Prism(GraphPad software Inc.)、采用非线性回归分析数据， 以确定LTA4H抑制剂的IC5Q值。所测试的化合物的效力如表1中所示。表1
[0497] c)鼠类ro测定法：
[0498] 将1^纽抑制剂化合物或媒介物对照（30%?￡6200(70%)，5%葡萄糖）以0.311^/1^ 的剂量口服(P.O.)施用于雌性C57BL/6小鼠（Charles River France)。施用化合物后3小 时，给小鼠尾部放血并且将血液采集在肝素化试管内。用RPMI培养基按照1:3稀释采集的血 液，加入到96-孔圆底细胞培养板中，与10μg/ml钙离子载体A23187(Sigma)或等体积的DMS0 (对照）一起在37°C在加湿的温育箱中温育15min。通过在22°C以300g离心10min终止温育。 取血衆上清液，用测定缓冲液按1:10稀释，转入96孔板中，用于通过ELISA(Assay designs) 根据制造商的方案进行类二十烷酸。计算与媒介物对照比较的LTB4释放的抑制百分比，所 测试的化合物如表2中所示(为了清楚起见:表2中的数值越大，抑制作用越强）。
[0499] 表 2
[0501 ]效用
[0502] 本发明的化合物尤其是LTA4H活性的抑制剂，因此可用于治疗典型地因抑制LTA4H 而得到改善的疾病和障碍。这类疾病和病症可以包括炎性和自身免疫性疾病以及肺和呼吸 道炎症。
[0503] 因此，所述化合物可用于治疗下列疾病或障碍：急性或慢性炎症、过敏反应、变态 反应、特应性皮炎、银肩病、急性呼吸窘迫综合征、免疫复合物介导的肺损伤和慢性阻塞性 肺疾病、炎症性肠病(包括溃疡性结肠炎、克隆病和术后创伤）、胃十二指肠溃疡、嗜中性粒 细胞皮肤病(包括但不限于坏疽性脓皮病、斯威特综合征、严重痤疮和嗜中性粒细胞荨麻疹 (neutrophilic urticaria))、免疫复合物介导的肾小球肾炎、自身免疫性疾病(包括胰岛 素依赖型糖尿病、多发性硬化、类风湿性关节炎、骨关节炎和系统性红斑狼疮）、血管炎病 (包括但不限于皮肤脉管炎、贝赫切特病和Hen 〇chSch6nlein紫癜）、心血管障碍(包括但 不限于高血压、动脉粥样硬化、动脉瘤、危重性腿缺血(critical leg ischemia)、外周动脉 阻塞性疾病(peripheral arterial occlusive disease)、肺动脉高压和雷诺氏综合征 (Reynaud' s syndrome))、脓毒症、炎性和神经性疼痛包括关节痛、牙周病包括銀炎、耳感 染、偏头痛、良性前列腺增生症、舍-拉综合征和癌症(包括但不限于白血病和淋巴瘤、前列 腺癌、乳癌、肺癌、恶性黑素瘤、肾癌、头颈肿瘤和结肠直肠癌）。
[0504]本发明的化合物尤其可用于治疗急性或慢性炎症，尤其是自身炎性障碍，例如无 增殖能力的嗜中性粒细胞炎性障碍（sterile neutrophilic inflammatory disorders)、 炎症性肠病(包括溃疡性结肠炎和克隆病）、嗜中性粒细胞皮肤病(包括坏疽性脓皮病和严 重痤疮）、血管炎病、类风湿性关节炎、痛风和心血管疾病。
[0505] 组合
[0506] 本发明的化合物可以与一种或多种另外的治疗剂同时或在其之前或在其之后施 用。本发明的化合物可以与所述的另外的治疗剂通过相同或不同的施用途径分开施用或者 在同一药物组合物中一起施用。
[0507] 本发明的化合物可以作为单一活性成分或与另外的药物组合施用，例如作为另外 药物的辅剂，所述另外的药物例如免疫抑制剂或免疫调节剂或其它抗炎药，例如用于治疗 或预防异体移植物或异种移植物急性或慢性排斥或者炎性或自身免疫性障碍;或化疗剂， 例如恶性细胞抗增殖剂。
[0508]例如，本发明的化合物可以与下列药物组合使用:C0X抑制剂、半胱氨酰基-白三烯 受体拮抗剂(包括孟鲁司特、普仑司特、扎鲁司特）、白三烯C4合酶(LTC4S)抑制剂、他汀类药 物、柳氮磺吡啶、美沙拉秦、钙调磷酸酶抑制剂，例如环孢素A或FK 506;mTOR抑制剂，例如雷 帕霉素、40-0-(2_羟基乙基)-雷帕霉素、biolimus-7或biolimus-9;具有免疫抑制性质的子 囊霉素，例如ABT-281、ASM981;皮质类固醇;环磷酰胺;硫唑嘌呤；甲氨蝶呤;来氟米特;咪唑 立宾;麦考酚酸或其盐;麦考酚酸吗乙酯；IL-1P抑制剂。
[0509] 本文所用的术语"共同施用"或"组合施用"等包括给单个患者施用所选择的治疗 剂，旨在包括其中所述治疗剂不一定通过相同施用途径或同时施用的治疗方案。
[0510] 本文所用的术语"药物组合"意指由混合或合并超过一种的活性成分得到的产品， 包括活性成分的固定组合和非固定组合。术语"固定组合"意指将活性成分例如式（I)的化 合物和共用药物二者同时以单一实体或剂量的形式施用于患者。术语"非固定组合"是指活 性成分例如式(I)的化合物和共用药物二者作为分开的实体同时、并行或相继(无特定时间 限制)施用于患者，其中这类施用在患者体内提供2种化合物的治疗有效水平。后者还应用 于鸡尾酒疗法，例如施用3种或更多种活性成分。
[0511] 在一个实施方案中，本发明提供了包含式（I)的化合物和至少一种另外的治疗剂 的产品，为组合制剂，用于在疗法中同时、分别或相继使用。在一个实施方案中，所述疗法是 治疗由LTA4H介导的疾病或病症。以组合制剂形式提供的产品包括在同一个药物组合物中 一起包含式（I)的化合物和一种或多种另外的治疗剂的组合物或者分开形式的、例如药盒 形式的式(I)的化合物和一种或多种另外的治疗剂。
[0512] 在一个实施方案中，本发明提供了包含式（I)的化合物和一种或多种另外的治疗 剂的药物组合物。任选地，所述药物组合物可以包含上文所述的药学上可接受的赋形剂。
[0513] 在一个实施方案中，本发明提供了药盒，其包含两种或更多种分开的药物组合物， 其中至少一种药物组合物含有式(I)的化合物。在一个实施方案中，所述药盒包含用于分开 盛装所述组合物的用具，例如容器、分开的瓶或分开的箱袋。这类药盒的实例是泡罩包装 (blister pack)，典型地其用于包装片剂、胶囊等。
[0514] 本发明的药盒可用于施用不同的剂型，例如口服和肠胃外剂型，用于以不同的给 药间隔施用分开的组合物，或者用于针对彼此逐步增加分开的组合物的剂量。为了有助于 依从性，本发明的药盒典型地包含施用说明书。
【主权项】
1. 式(I)的化合物或其药学上可接受的盐： 其中R1 是 0H 或 NH2; Y是 〇、S或 CH2; 父1、父2、乂3和乂4是化或 父1、父2、乂3和乂4选自1順、(：、〇1和0，条件是乂142、乂3或乂4中至少两个是~或順； R2是任选地被苯基取代的&-〇5烷基;C3-C6环烷基;苯基，其任选地被卤素、氰基、任选地 被卤素取代的Q-C6烷基、Q-C6烷氧基或含有1-3个选自N、0和S的杂原子的5-6元杂芳基环 取代;或含有1-4个选自N、0和S的杂原子的5-10元单环或二环杂芳基，所述杂芳基任选地被 任选地被卤素取代的Ci-C 6烷基、氰基或卤素取代。2. 权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是OH或NH2;Y是0;X1、X2、X3和X4 选自N、NH、C、CH和0，条件是XI、X2、X3或X4中至少两个是N或NH;且 R2是苯基，其任选地被卤素、氰基、任选地被卤素取代的&-〇5烷基、&-C6烷氧基或含有 1-3个选自N、0和S的杂原子的5-6元杂芳基环取代;或 R2是含有1-4个选自N、0和S的杂原子的5-10元单环或二环杂芳基，所述杂芳基任选地 被任选地被卤素取代的Ci-C6烷基、氰基或卤素取代。3. 权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y连接在苯基的对位上。4. 权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y连接在苯基的间位上。5. 权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是OH或NH2;Y是0124142、乂3和 X4是N;且 R2是任选地被苯基取代的&-〇5烷基;或C3-C6环烷基。6. 权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物是式(II)的化合物，其中变量R1、R2和Y具有权利要求1中所定义的含义。7. 权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物是式(III)的化合物，其中变量R1、R2和Y具有权利要求1中所定义的含义。8. 权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物是式(IV)的化合物，其中变量R1、R2和Υ具有权利要求1中所定义的含义。9. 权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物是式(V)的化合物，其中变量R1、R2和Y具有权利要求1中所定义的含义;或者 其中R1是OH;Y是0;且 R2是苯基，其任选地被卤素、&-C6烷基、&-C6烷氧基取代;或 R2是含有1-4个选自N、0和S的杂原子的5-10元单环或二环杂芳基， 所述杂芳基任选地被任选地被卤素取代的Ci-C6烷基、氰基或卤素取代。10. 权利要求9的化合物或其药学上可接受的盐，其中 R1是〇H;Y是0;且R2是任选地被氰基或卤素取代的吡啶基环。11. 权利要求1的化合物和/或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自： (R)-3_氨基-4-(5-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸； (R)-3_氨基-4-(5-(4-( (5-氯吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸； (R)-3_氨基-4-(5-(4-( (5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸； (R) -3-氨基-4- (5- (4- (4- (P恶唑-2-基)-苯氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)-丁酸； (R)-3_氨基-4-(5-(3-(4-氯苯氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸； (R)-3_氨基-4-(5-(4-(4-氯苯氧基)-苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸； (R)-3_氨基-4-(5-(4-(4-氟苯氧基)-苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸； (R)-3_氨基-4-(5-(4-(3-氯-4-氟苯氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸； (R) -3-氨基-4- (5- (4-(对甲苯基氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸； (S) -3-氨基-4-(5-(3-苯氧基苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸； (S)-3-氨基-4-(5-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸； (S)-3-氨基-4-(5-(4-(4-氯苯氧基)-苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸； (R)-3_氨基-4-(5-(3-苯乙氧基苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸； (R)-3_氨基-4-(5-(4-苯乙氧基苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸； (R)-3_氨基-4-(5-(4-(苄基氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸； (R)-3_氨基-4-(5-(3-(苄基氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸； (R)-3_氨基-4-(5-(4-丁氧基苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸； (R)-3_氨基-4-(5-(4-(戊基氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸； (R)-3_氨基-4-(5-(3-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸； (R)-3_氨基-4-(5-(4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸； (R)-3_氨基-4-(5-(3-(苯并[d]噻唑-2-基氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸； (R) -3_氨基_4-(5-(3-(3,5-二氟苯氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸； (S) -3-氨基-4- (5- (4-(对甲苯基氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸； (R)-3_氨基-4-(5-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-1，3,4-p恶二唑-2-基)丁酸； (R)-3_氨基-4-(5-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-1，3,4-p恶二唑-2-基)丁酸； (R)-3_氨基-4-(3-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-1，2,4-p恶二唑-5-基)丁酸； (R) -3-氨基-4- (3- (4- (4-氯苯氧基)苯基)-1，2，4-P恶二唑-5-基)丁酰胺； (S) -3-氨基-4- (4- (4- (4-氯苯氧基)苯基)-1H-吡唑-1 -基)丁酸;和 (S)-3-氨基-4-(5-(4-( (5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸。12. 药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1-11中任意一项的化合物或其药学上 可接受的盐和一种或多种药学上可接受的载体。13. 组合产品，其包含治疗有效量的权利要求1-11中任意一项的化合物或其药学上可 接受的盐和一种或多种具有治疗活性的共用药物。14. 调节个体的LTA4活性的方法，其中所述方法包括给所述个体施用治疗有效量的权 利要求1-11中任意一项的化合物或其药学上可接受的盐。15. 权利要求1-11中任意一项的化合物或其药学上可接受的盐，用作药剂，特别是用于 抑制LTA4H活性的药剂。
【文档编号】A61K31/41GK105829286SQ201480069263
【公开日】2016年8月3日
【申请日】2014年12月18日
【发明人】B·博尔巴克, C·马克尔特, W·米尔茨, T·罗恩
【申请人】诺华股份有限公司