一种利伐沙班中间体5-羟基甲基噁唑烷酮衍生物的合成方法
【专利摘要】一种利伐沙班中间体5-羟基甲基噁唑烷酮衍生物的合成方法说明书摘要本发明提供一种制备利伐沙班中间体（I）的方法，包括：1）化合物（II）在碱的存在下与化合物（III）反应得到化合物（IV）；2）化合物（IV）在碱的存在下与(R)-丁酸缩水甘油酯反应得到利伐沙班中间（I），即4-(4-((5S)-5-(羟基甲基)-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基)苯基)吗啉-3-酮。本发明提供的新方法反应条件温和、操作简单、便于纯化、生产成本低廉，适合工业化生产。
【专利说明】
一种利伐沙班中间体5-羟基甲基噁唑烷酮衍生物的合成 方法
技术领域
[0001] 本发明涉及抗凝血药物利伐沙班中间体的合成方法，具体地涉及利伐沙班中间体 4-(4-((5S)-5-(羟基甲基）-2_氧代-1，3-噁唑烷-3-基）苯基）吗啉-3-酮的合成方法。
【背景技术】
[0002] 利伐沙班（Rivaroxaban)，化学名称为 5-氯-N- (((5S) -2-氧代-3- (4- (3-氧 代-4-吗啉基）苯基）-1，3-噁唑烷-5-基）甲基-2-噻吩甲酰胺，其结构如式（I)所示：
利伐沙班（Rivaroxaban)是由德国拜耳公司研发的一种新型的、高选择性的抗凝血药 物，英文名称为Xarelto?，并于2008年9月获得欧盟委员会许可上市。利伐沙班可竞争性 抑制游离和结合的Xa因子以及凝血酶原活性，以剂量依赖方式延长凝血酶原时间（PT)和 活化部分凝血活酶时间（APTT)，用于预防髋关节和膝关节置换术后患者深静脉血栓（DVT) 和肺栓塞（PE)的形成。随着利伐沙班的临床应用，对利伐沙班的需求量将逐渐增大。
[0003] 利伐沙班合成的关键步骤就是取代的5-甲基噁唑烷酮的环状结构的引入。目前 已有多种合成方法被报道。
[0004] 欧洲专利W00147919和W02005068456公开了以化合物4- (4-氨基苯基）-吗 啉-3-酮和2- ((2S) _2_环氧乙烷基-甲基）-1-H-异n引哚-1，3 (2H)-二酮为起始原料制备 Rivaroxaban的方法，反应步骤如下：
此合成方法的问题在于所用的原料2-((2S)-2-环氧乙烷基-甲基异吲 哚-1，3(2H)_二酮是由（S)-2-氯代环氧丙烷和邻苯二甲酰亚胺制备得到的。众所周知， (S)-2-氯代环氧丙烷为剧毒品，工业上的使用受到很多限制。
[0005] 另外，芳香族胺基经C00R3保护形成氨基甲酸酯后，在碱的作用下与（R)-丁酸缩 水甘油酯反应生成5-羟基甲基噁唑烷酮环的方法也被广泛报道。
[0006] 文献报道中R3为饱和烷基、芳基取代的烷基和芳基。如专利W02011080341公开了一 条以节氧撰基保护的4- (4-氨基苯基）-吗啉_3_酮为起始原料的路线：
：> 该路线中芳香胺被苄氧羰基保护，噁唑环中的手性中心由（R)-丁酸缩水甘油酯引入， 避免使用到有毒的氯代环氧丙烷。但由化合物（II)经化合物（VII)生成化合物（I)的反应 的收率偏低，两步反应的收率分别为86%和80%，最终导致整个合成路线的原料成本偏高， 不适合工业化生产。
【发明内容】
[0007] 本发明目的是提供一种合成利伐沙班中间体4-(4-((5S)-5-(羟基甲基）-2-氧 代-1，3-噁唑烷-3-基）苯基}吗啉-3-酮的方法，反应条件温和、操作简单、便于纯化、收 率高，生产成本低廉，适合工业化生产。
[0008] 为达到以上目的，本发明提供以下技术方案： 一种制备利伐沙班中间体（I)的方法，其特征在于，包括： 1) 化合物（II)在碱的存在下与化合物（III)反应得到化合物（IV);
2) 化合物（IV)在碱的存在下与（R)- 丁酸缩水甘油酯反应得到利伐沙班中间（I)，即 4-(4-((5S)-5-(羟基甲基）-2_氧代-1,3-噁唑烷-3-基）苯基）吗啉-3-酮。
[0009] 其中，X为离去基团。R1和R2分别选自氢、C1-C10的烃基和C1-C10的取代烃基。R1 和R2可以相同也可以不同。
[0010] 进一步的，步骤1)中的X选自卤素和通式（V)的结构：
R1和R2的定义同权利要求1。
[0011] 步骤1)中的碱选自有机碱或无机碱。有机碱包选自三级胺、吡啶和取代的吡啶。 三级胺优选为三乙胺、N-甲基吗啉和N，N-二异丙基乙基胺。取代吡啶优选为2, 6-二甲基 吡啶、2, 4, 6-三甲基吡啶和4- (N，N-二甲氨基）批啶。无机碱优选为碱金属碳酸盐、碱金 属碳酸氢盐和碱金属氢氧化物。
[0012] 再进一步，步骤2)中的碱选自叔丁醇锂、正丁基锂、二异丙基胺基锂、六甲基二硅 基胺基锂、甲醇钠和乙醇钠。
[0013] 本发明还提供一种通式（IV)的化合物：
其中，R1和R2分别选自氢、C1-C10的烃基和C1-C10的取代烃基。R1和R2可以相同 也可以不同。
[0014] 虽然，芳香族胺基经C00R3保护形成氨基甲酸酯在碱的作用下与（R) - 丁酸缩水甘 油酯反应生成5-羟基甲基噁唑烷酮环的方法也被广泛报道。但文献中使用的R3为饱和烷 基、芳基取代的烷基和芳基。本发明采用的R3为烯丙基衍生物的结构，两步反应的收率均 在90%以上，与文献相比都有较大提高。
[0015] 本发明提供了一种合成利伐沙班中间体4-(4-((5S)-5_(羟基甲基）_2_氧 代-1，3-噁唑烷-3-基）苯基}吗啉-3-酮的方法。本方法中的反应条件温和，反应温度 通常在室温或更低的温度下进行；操作简单且便于纯化，反应完毕后简单过滤就可以得到 纯度很高的产物；收率高，两步收率均在收率在90%以上，生产成本低廉，适合工业化生产。
[0016]
【具体实施方式】
[0017] 为了进一步了解本发明，下面结合实施例对本发明优选实施方案进行描述，但是 应当理解，这些描述只是为进一步说明本发明的特征和优点，而不是对本发明权利要求的 限制。
[0018] 以下以具体实施例说明本发明的效果，但本发明的保护范围不受以下实施例的限 制。
[0019] 以下将结合实施例对本发明的技术方案及其所产生的技术效果作进一步说明，但 并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。
[0020] 实施例1 :
步骤1) 向250 ml的三颈圆底烧瓶装中加入化合物II (15. 0 g，78. 0 mmol)、水（200 ml)和 碳酸氢钠（13. 1 g，156 mmol )，降温至0~5 °C，控温5~10 °C，缓慢滴加化合物Ilia (10. 0 g，82. 8 mmol)。滴毕，升温至室温，续搅拌3~4小时。HPLC跟踪反应完全后，过滤，滤饼用 水洗涤，干燥后得到化合物（IVa) 20. 7 g，收率96. 1%。
[0021] 1H NMR (400MHz, d6-DMS0) : 9.78 (s, 1H), 7.40 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.25 (d, J=8. OHz, 2H), 6.05-5.86 (s, 1H), 5.35-5.31 (m, 1H), 5.23-5.18 (m, 1H), 4.64-4.56 (m, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.96-3.87 (m, 2H), 3.68-3.62 (m, 2H). LC-MS (ESI) : m/z 277. 步骤2) 向250 ml的三颈圆底烧瓶装中加入化合物IVa (20. 2 g，73. 0 mmol)、（R)-丁酸缩水 甘油酯（11.6 g，80. 3 mmol)和四氢呋喃（190 ml)和，在20~30 °C下缓慢叔丁醇锂（11. 7 g，146 mmol)，并在此温度下反应12~14小时。HPLC跟踪反应完全后，用3%的盐酸调节 pH=6. 5~7. 0,在35 °C下减压除去大部分四氢呋喃，过滤，滤饼用水洗涤，干燥后得到化合物 (1)19.6 g，收率 91.8%。LC-MS (ESI): m/z 293. 实施例2 :
步骤1) 向250 ml的三颈圆底烧瓶装中加入化合物II (15. 0 g，78. 0 mmol)、三乙胺（8. 68 g，85. 8 mmol)和二氯甲烷（150 ml )，降温至0~5 °C，控温5~10 °C，缓慢滴加化合物Illb (12. 75 g，85. 8 mmol)。滴毕，升温至室温，续搅拌3~4小时。HPLC跟踪反应完全后，过滤， 滤饼用水洗涤，干燥后得到化合物（IVb) 22. 5 g，收率94. 8%。
[0022] 1H NMR (400MHz，d6-DMS0) : 9. 78 (s，1H), 7. 40 (d, J=8. 0Hz, 2H), 7. 25 (d, J=8.0Hz, 2H), 6.05-5.86 (s, 1H), 4.64-4.56 (m, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.96-3.87 (m, 2H), 3.68-3.62 (m, 2H), 1.82 (s, 3H), 1.74 (s, 3H). LC-MS (ESI): m/z 305. 步骤2) 向250 ml的三颈圆底烧瓶装中加入化合物IVa (22. 0 g，72. 3 mmol)、（R)-丁酸缩水 甘油酯（11.5 g，79. 5 mmol)和四氢呋喃（190 ml)和，在-80~-70 °C下缓慢滴加2. 5mol/ L的正丁基锂的正己烷溶液（34. 7 ml，86. 8 mmol)，滴毕，将温度缓慢升至室温，并在此温度 下反应3~4小时。HPLC跟踪反应完全后，拥抱和氯化铵溶液淬灭反应，并用3%的盐酸调节 pH=6. 5~7. 0,在35 °C下减压除去大部分四氢呋喃，过滤，滤饼用水洗涤，干燥后得到化合物 (1)19.2 g，收率 90.2%。LC-MS (ESI): m/z 293. 实施例3 :
步骤1) 向250 ml的三颈圆底烧瓶装中加入化合物11(15. 0 g，78.0 mmol)、化合物IIIc( 15. 3 g，89.7 mmol)、三乙胺（9.47 g，93.6 mmol)、4- (N，N-二甲氨基）批啶（0.5 g)和二氯甲烷 (150 ml)。升温至回流，续搅拌3~4小时。HPLC跟踪反应完全后，过滤，滤饼用水和乙醇洗 涤，干燥后得到化合物（IVc) 21. 2 g，收率93. 7%。
[0023] 1H NMR (400MHz，d6-DMS0) : 9. 78 (s，1H), 7. 40 (d, J=8. 0Hz, 2H), 7. 25 (d, J=8.0Hz, 2H), 5.35-5.31 (m, 1H), 5.23-5.18 (m, 1H), 4.64-4.56 (m, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.96-3.87 (m, 2H), 3.68-3.62 (m, 2H), 1.74 (s, 3H). LC-MS (ESI): m/z 291. 步骤2) 向250 ml的三颈圆底烧瓶装中加入化合物IVa (20. 0 g，68. 9 mmol)、（R)-丁酸缩水 甘油酯（10. 9 g，75. 8 mmol)和四氢呋喃（190 ml)和，在0~10 °C下缓慢滴加lmol/L的六 甲基硅基胺基锂的四氢呋喃溶液（82. 7 ml，82. 7 mmol)，滴毕，将温度缓慢升至室温，并在 此温度下反应5~6小时。HPLC跟踪反应完全后，拥抱和氯化铵溶液淬灭反应，并用3%的盐 酸调节pH=6. 5~7. 0,在35 °C下减压除去大部分四氢呋喃，过滤，滤饼用水和乙醇洗涤，干 燥后得到化合物（1)18. 5 g，收率 91.9%。LC-MS (ESI): m/z 293.
【主权项】
1. 一种制备利伐沙班中间体（I)的方法 其特征在于： 1) 化合物（Π )在碱的存在下与化合物（III)反应得到化合物（IV);2) 化合物（IV)在碱的存在下与（R)- 丁酸缩水甘油酯反应得到利伐沙班中间（I)，即 4-(4-((5S)-5-(羟基甲基）-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基）苯基）吗啉-3-酮；其中，X为离去基团； 札和R 2分别选自氢、C1-C10的烃基和C1-C10的取代烃基； 札和1?2可以相同也可以不同。2. 根据权利要求1，步骤1)中的X选自卤素和通式（V)的结构：R1和R2的定义同权利要求1。3. 根据权利要求1，步骤1)中的碱选自有机碱或无机碱。4. 根据权利要求3,有机碱包选自三级胺、吡啶和取代的吡啶；三级胺优选为三乙胺、 N-甲基吗啉和N，N-二异丙基乙基胺；取代吡啶优选为2, 6-二甲基吡啶、2, 4, 6-三甲基吡 啶和4- (N，N-二甲氨基）批啶。5. 根据权利要求3,无机碱优选为碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐和碱金属氢氧化物。6. 根据权利要求1，步骤2)中的碱选自叔丁醇锂、正丁基锂、二异丙基胺基锂、六甲基 二硅基胺基锂、甲醇钠和乙醇钠。7. 通式（IV)的化合物：其中，札和R2分别选自氢、C1-C10的烃基和C1-C10的取代烃基；RJP R2可以相同也 可以不同。
【文档编号】C07D413/10GK105820161SQ201510008716
【公开日】2016年8月3日
【申请日】2015年1月8日
【发明人】张席妮, 资春鹏, 熊志刚, 王颖奇
【申请人】常州方楠医药技术有限公司