一种5-硝基糠醛及硝呋太尔的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种5-硝基糠醛的制备方法，它包括以下步骤：a、5-硝基糠醛二乙酯、低级醇、无机酸、路易斯酸或其混合物，于70℃～90℃反应1h～2h，得到含5-硝基糠醛的反应液；b、步骤a的反应液经减压浓缩除去低级醇，得到浓缩物；所得浓缩物用二氯甲烷溶解，洗涤，干燥，减压浓缩，得到粗品；c、步骤b的粗品经硅胶柱层析纯化，得到5-硝基糠醛。本发明方法的副反应少，反应时间短，提高了5-硝基糠醛的收率和纯度；本发明制备的5-硝基糠醛，杂质少，无需纯化处理，可直接用于制备硝呋太尔，简化了制备硝呋太尔的操作步骤，进一步提高了硝呋太尔的收率和纯度。
【专利说明】
一种5-硝基糠醛及硝呋太尔的制备方法
技术领域
[0001] 本发明涉及一种5-硝基糠醛及硝呋太尔的制备方法。
【背景技术】
[0002] 5-硝基糠醛（5-nitr〇-2_furaldehyde)是一种重要的化工中间体，可以用于合成 硝呋太尔、硝呋地腙、呋喃胍、硝呋隆、呋甲噁酮、呋喃唑酮等药物，其结构如式I所示。
[0003]
[0004] 硝呋太尔（Nifuratel)，化学名称：5_[(甲硫基）甲基]-3-[[(5-硝基-2-呋 喃）亚甲基]氨基]-2-11 惡P坐烧酮（5-[(Methylthio)methyl]-3-[[(5-nitr0-2-furanyl) methylene]amino]-2-〇xazolidinone)，其结构如式II所示，对G +、G、原虫、霉菌、衣原体、支 原体等均有较强的杀灭作用，其杀灭滴虫的活性与甲硝唑等同，对念球菌也有一定的灭菌 活性，临床上主要用于治疗由细菌、滴虫、白色念珠菌引起的阴道感染等疾病。
[0005]
[0006] 目前，5-硝基糠醛及硝呋太尔的制备方法有：
[0007] (1)中国专利CN 102863434 A公开了一种硝呋太尔的合成方法，其步骤为：取 5_硝基糠醛二乙酯加入乙醇在稀酸存在条件下水解，得到含5-硝基糠醛的反应液；避光条 件下，N-氨基-5-甲硫基甲基-2-恶唑烷酮与上述含5-硝基糠醛的反应液搅拌反应完后， 分尚，得到粗品；粗品经过纯化，得到硝咲太尔；该方法硝咲太尔的总收率在30%以下；
[0008] (2)中国专利CN 103232445 A公开了一种制备硝呋太尔的方法，其步骤为：5_硝 基糠醛二乙酯与稀酸（稀盐酸、稀硫酸）在醇溶剂（甲醇、乙醇）中发生水解反应，得到含 5-硝基糠醛的反应液；N-氨基-5-甲硫基甲基-2-噁唑烷酮的乙醇溶液与上述含5-硝基 糠醛的反应液搅拌反应完后，分离，得到粗品；粗品经过纯化，得到硝呋太尔；该方法硝呋 太尔的总收率在40%以下；
[0009] (3)中国专利CN 101676284 A公开了一种高纯度硝呋太尔的制备方法，其步骤 为：5_硝基糠醛二乙酯、低级醇（乙醇、异丙醇）与稀酸（稀硫酸、稀硝酸），加热回流反 应，得到含5-硝基糠醛的反应液；在上述含5-硝基糠醛的反应液中加入3-氨基-5-[(甲 硫基）甲基]-2-噁唑烷酮和甲酸，搅拌反应完后，分离，得到粗品；粗品经过纯化，得到硝 咲太尔；该方法在制备粗品的步骤中加入甲酸来提尚反应收率，硝咲太尔的总收率最尚为 63%〇
[0010] 现有技术中，均采用5-硝基糠醛二乙酯与稀酸在有机醇中发生水解反应，制备得 到5-硝基糠醛；再由5-硝基糠醛与N-氨基-5-甲硫基甲基-2-恶唑烷酮进行缩合反应， 制备得到硝呋太尔；该方法制备5-硝基糠醛的过程中，副反应较多，容易生成聚合物，反应 产物中杂质多，5-硝基糠醛的收率和纯度较低，因而导致制备硝呋太尔的总收率较低。
【发明内容】
[0011] 为了解决上述技术问题，本发明提供了一种5-硝基糠醛的制备方法。
[0012] 本发明提供的一种5-硝基糠醛的制备方法，它包括以下步骤：
[0013] a、5_硝基糠醛二乙酯、低级醇、无机酸、路易斯酸或其混合物，于70°C~90°C反应 lh~2h，得到含5-硝基糠醛的反应液；
[0014] 所述路易斯酸混合物是由路易斯酸与原甲酸三乙酯混合而成；所述路易斯酸混合 物中，路易斯酸与原甲酸三乙酯的摩尔比为1 :(〇. 5~2);
[0015] 所述5-硝基糠醛二乙酯、低级醇、无机酸的质量体积比为1 : (3~10) : (0. 05~ 0. 15) (m:v:v);所述5-硝基糠醛二乙酯、路易斯酸或其混合物的摩尔比为1 : (0.01~ 〇. 1);
[0016] b、步骤a的反应液经减压浓缩除去低级醇，得到浓缩物；所得浓缩物用二氯甲烷 溶解，洗涤，干燥，减压浓缩，得到粗品；
[0017] c、步骤b的粗品经硅胶柱层析纯化，得到5-硝基糠醛。
[0018] 步骤a中，所述低级醇选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇或 叔丁醇中的任意一种或多种；
[0019] 所述无机酸选自硫酸、盐酸、硝酸或磷酸中的任意一种或多种；
[0020] 所述路易斯酸或其混合物选自三氯化铟、三氯化铁、三氯化铝、三氟化硼、五氯化 铌、五氟化锑、五氟化砷、五氟化钽、五氟化铌、二氯化锌、三溴化铟、二氧化锆、三氯化铟/ 原甲酸三乙酯的混合物、三氯化铁/原甲酸三乙酯的混合物、三氯化铝/原甲酸三乙酯的混 合物、三氟化硼/原甲酸三乙酯的混合物、五氯化铌/原甲酸三乙酯的混合物、五氟化锑/ 原甲酸三乙酯的混合物、五氟化砷/原甲酸三乙酯的混合物、五氟化钽/原甲酸三乙酯的混 合物、五氟化铌/原甲酸三乙酯的混合物、二氯化锌/原甲酸三乙酯的混合物、三溴化铟/ 原甲酸三乙酯的混合物或二氧化锆/原甲酸三乙酯的混合物中的任意一种或多种。
[0021] 步骤a中，反应温度为78°C~85°C ;反应时间为1. 5h~2h。
[0022] 步骤a中，所述无机酸为水溶液，其浓度为1%~15% ;优选的，浓度为10% ;
[0023] 所述5-硝基糠醛二乙酯、低级醇、无机酸的质量体积比为1 :3 :0. 075(m :v :v);所 述5-硝基糠醛二乙酯、路易斯酸或其混合物的摩尔比为1 :0. 05。
[0024] 步骤c中，所述硅胶柱层析的洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯的混合溶剂；所述混合溶 剂中，石油醚、乙酸乙酯的体积比为5 :1。
[0025] 本发明还提供了 一种硝呋太尔的制备方法。
[0026] 本发明提供的一种硝呋太尔的制备方法，它包括以下步骤：
[0027] i、按照权利要求1~5任意一项方法，制备得到含5-硝基糠醛的反应液；
[0028] ii、避光条件下，3-氨基-5-甲硫基甲基-2-噁唑烷酮、低级醇和步骤i的含5-硝 基糠醛的反应液于20°C~25°C反应2h后，静置，析出固体，过滤，得到滤饼；对滤饼进行洗 涤、干燥，得到粗品；
[0029] 所述3-氨基-5-甲硫基甲基-2-噁唑烷酮、低级醇、含5-硝基糠醛的反应液的质 量体积比为 1 : (1. 0 ~1. 5) : (4. 0 ~5. 0) (m: v: v);
[0030] iii、对步骤ii的粗品进行重结晶，得到硝咲太尔。
[0031] 优选的，步骤ii中，所述低级醇选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、 仲丁醇或叔丁醇中的任意一种或多种；
[0032] 所述3-氨基-5-甲硫基甲基-2-噁唑烷酮、低级醇、含5-硝基糠醛的反应液的质 量体积比为 1 : (1. 3 ~1. 4) : (4. 0 ~4. 1) (m :v :v)。
[0033] 步骤iii中，重结晶的步骤为：避光条件下，将粗品溶于有机溶剂中，加热回流，趁 热过滤，得到滤液；冷却滤液，析出固体，过滤，得到滤饼；对滤饼进行洗涤、干燥，得到硝呋 太尔；所述粗品与有机溶剂的质量体积比为1 : (10~25) (m :v)。
[0034] 优选的，步骤iii中，所述有机溶剂选自95%乙醇、无水乙醇、乙腈或乙酸乙酯中 的任意一种或多种。
[0035] 优选的，步骤iii中，所述粗品与有机溶剂的质量体积比为1 : (10~17) (m :v);优 选的，所述粗品与有机溶剂的质量体积比为1 :12(m :v)。
[0036] 本发明，具有以下有益效果：
[0037] (1)本发明加入路易斯酸作为制备5-硝基糠醛的催化剂，有效地促进了水解反应 生成5-硝基糠醛，大大减少了副反应的发生，缩短了反应时间，提高了 5-硝基糠醛的收率 和纯度；在优选的条件下，5-硝基糠醛的收率可以达到70 %~90% ;
[0038] (2)本发明制备的5-硝基糠醛，杂质少，无需纯化处理，可以直接用于制备硝呋太 尔，简化了制备硝呋太尔的操作步骤，进一步提高了硝呋太尔的收率和纯度；在优选的条件 下，硝呋太尔的总收率可以达到65%~85% ;
[0039] (3)本发明方法，环保、安全，步骤简便，生产成本低，非常适合工业化生产。
[0040] 本发明方法加入路易斯酸作为制备5-硝基糠醛的催化剂，大大减少了副反应的 发生，缩短了反应时间，提高了 5-硝基糠醛的收率和纯度；本发明制备的5-硝基糠醛，杂质 少，无需纯化处理，可以直接用于制备硝呋太尔，简化了制备硝呋太尔的操作步骤，进一步 提高了硝呋太尔的收率和纯度；本发明5-硝基糠醛及硝呋太尔的生产成本低，非常适合工 业化生产。
[0041] 显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离 本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
[0042] 以下通过实施例形式的【具体实施方式】，对本发明的上述内容再作进一步的详细说 明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内 容所实现的技术均属于本发明的范围。
【附图说明】
[0043] 图1本发明5-硝基糠醛的HPLC谱图
[0044] 图2 5-硝基糠醛标准品的HPLC谱图
[0045] 图3本发明硝呋太尔粗品的HPLC谱图
[0046] 图4本发明硝呋太尔精制品的HPLC谱图
[0047] 图5硝呋太尔标准品的HPLC谱图
【具体实施方式】
[0048] 本发明【具体实施方式】中使用的原料、设备均为已知产品，通过购买市售产品获得。 实施例1
[0049] (1) 5-硝基糠醛（化合物2)的制备
[0050]
[0051] 于100L反应釜中，加入乙醇60L，5-硝基糠醛二乙酯（化合物l)20kg(82.25mol)， 10%硫酸（111八）1.51，三氯化铟910.068(4.11111〇1)，加热至80~85°(：，反应1.511，减压浓 缩除去乙醇，得到浓缩物；浓缩物用二氯甲烷溶解，再用饱和氯化钠洗涤三次，收集二氯甲 烷层；二氯甲烷层以无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠固体，减压浓缩，得到5-硝基糠醛粗 品；粗品经硅胶柱层析纯化（洗脱剂PE: EA = 5:1)，收集目标物，减压浓缩，得到5-硝基糠 醛纯品，纯度为98 %，收率为82 %。
[0052] 采用高效液相色谱（HPLC)对制备得到的5-硝基糠醛纯品进行检测，以5-硝基糠 醛标准品作为对照，结果分别如图1和图2所示；
[0053] HPLC检测条件：
[0054] 流动相：磷酸盐缓冲液（pH值为4. 5)-乙腈（50:50~90:10,体积比），梯度洗脱； 检测波长：365nm ;理论塔板数：按5-硝基糠醛计算应不低于1500 ;使用C18柱进行检测并 记录色谱图，采用外标法计算含量。
[0055] 由图1和图2可知，本发明制备的5-硝基糠醛其HPLC保留时间为7.900min，与 5_硝基糠醛标准品的保留时间（7. 837min) -致，说明本发明制备得到了 5-硝基糠醛。
[0056] 若制备硝咲太尔，则该步反应的产物无需纯化分离，直接用于硝咲太尔的制备。
[0057] (2)硝呋太尔粗品的制备
[0059] 避光条件下，将3-氨基-5-甲硫基甲基-2-噁唑烷酮（化合物 3) 14. 7kg(90. 62mol)的乙醇溶液（20L)加入步骤（1)冷却至15~25°C的5-硝基糠醛（化 合物2)的反应液（60L)中，立刻有沉淀析出，滴加完毕后于20~25°C反应2h，静置，析出固 体，过滤，滤饼用冷乙醇（5~10°C )洗涤，干燥，得到硝呋太尔粗品19. 6kg，收率为83. 5%; 纯度为99. 69%。
[0060] ⑶硝咲太尔的精制
[0061] 避光条件下，取硝呋太尔粗品5kg，加入95%乙醇60L，加热回流，趁热过滤，得到 滤液；将滤液静置，析出固体，过滤，滤饼用少量95%乙醇洗涤，除去溶剂，干燥至恒重，得 到淡黄色硝呋太尔精制品4. 8kg，精制收率为96%，纯度为99. 82%;外观：淡黄色结晶性粉 末；产品溶解度好；符合质量要求。
[0062] 米用尚效液相色谱（HPLC)对制备得到的硝咲太尔粗品、硝咲太尔精制品进行检 测，以硝呋太尔标准品作为对照，结果分别如图3~5所示；
[0063] HPLC检测条件：
[0064] 流动相：0. 02%碳酸铵溶液-乙腈（64:36,体积比）；检测波长：210nm ;理论塔板 数：按硝呋太尔计算应不低于1500 ;使用C18柱进行检测并记录色谱图，采用外标法计算含 量。
[0065] 由图3~5可知，本发明制备的硝呋太尔粗品其HPLC保留时间为9. 053min，硝呋 太尔精制品其HPLC保留时间为9. 060min，与硝呋太尔标准品的保留时间（9. 047min) -致， 说明本发明制备得到了硝呋太尔。
[0066] 实施例2
[0067] (1) 5-硝基糠醛（化合物2)的制备
[0068] 于100L反应釜中，加入乙醇60L，5-硝基糠醛二乙酯（化合物l)20kg(82.25mol)， 1〇%硫酸〇11八）1.51，111(：1 3/11(：((^〇3(三氯化铟4.11111〇1，111(：13与11(：((^〇 3的摩尔比为1: 0. 5)，加热至78~85°C，反应lh，减压浓缩除去乙醇，得到浓缩物；浓缩物用二氯甲烷溶解， 再用饱和氯化钠洗涤三次，收集二氯甲烷层；二氯甲烷层以无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸 钠固体，减压浓缩，得到5-硝基糠醛粗品；粗品经硅胶柱层析纯化（洗脱剂PE: EA = 5:1)， 收集目标物，减压浓缩，得到5-硝基糠醛纯品，收率为69. 3 %。
[0069] 若制备硝咲太尔，则该步反应的产物无需纯化分离，直接用于硝咲太尔的制备。
[0070] (2)硝呋太尔粗品的制备
[0071] 避光条件下，将3-氨基-5-甲硫基甲基-2-噁唑烷酮（化合物 3) 14. 7kg(90. 62mol)的乙醇溶液（20L)加入步骤（1)冷却至15~25°C的5-硝基糠醛（化 合物2)的反应液（60L)中，立刻有沉淀析出，滴加完毕后于20~25°C反应2h，静置，析出 固体，过滤，滤饼用冷乙醇（5~10°C )洗涤，干燥，得到硝呋太尔粗品。
[0072] (3)硝呋太尔的精制
[0073] 避光条件下，取硝呋太尔粗品5kg，加入95%乙醇60L，加热回流，趁热过滤，得到 滤液；将滤液静置，析出固体，过滤，滤饼用少量95%乙醇洗涤，除去溶剂，干燥至恒重，得 到淡黄色硝呋太尔精制品，精制收率为95%，总收率为56. 1%。
[0074] 实施例3
[0075] (1) 5-硝基糠醛（化合物2)的制备
[0076] 于100L反应釜中，加入乙醇60L，5-硝基糠醛二乙酯（化合物l)20kg(82.25mol)， 10%硫酸（111八）1.51，111(：1 3/11(：(0￡〇3(4.11111〇1，111(：13与11(：(0￡〇 3的摩尔比为1:1.0)，加 热至78~85°C，反应1. 5h，减压浓缩除去乙醇，得到浓缩物；浓缩物用二氯甲烷溶解，再用 饱和氯化钠洗涤三次，收集二氯甲烷层；二氯甲烷层以无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠固 体，减压浓缩，得到5-硝基糠醛粗品；粗品经硅胶柱层析纯化（洗脱剂PE: EA = 5:1)，收集 目标物，减压浓缩，得到5-硝基糠醛纯品，收率为89. 2 %。
[0077] 若制备硝咲太尔，则该步反应的产物无需纯化分离，直接用于硝咲太尔的制备。
[0078] (2)硝呋太尔粗品的制备
[0079] 避光条件下，将3-氨基-5-甲硫基甲基-2-噁唑烷酮（化合物 3) 14. 7kg(90. 62mol)的乙醇溶液（20L)加入步骤（1)冷却至15~25°C的5-硝基糠醛（化 合物2)的反应液（60L)中，立刻有沉淀析出，滴加完毕后于20~25°C反应2h，静置，析出 固体，过滤，滤饼用冷乙醇（5~10°C )洗涤，干燥，得到硝呋太尔粗品。
[0080] (3)硝呋太尔的精制
[0081] 避光条件下，取硝呋太尔粗品5kg，加入95%乙醇60L，加热回流，趁热过滤，得到 滤液；将滤液静置，析出固体，过滤，滤饼用少量95%乙醇洗涤，除去溶剂，干燥至恒重，得 到淡黄色硝呋太尔精制品，精制收率为95 %，总收率为85. 2 %。
[0082] 实施例4
[0083] (1) 5-硝基糠醛（化合物2)的制备
[0084] 于100L反应釜中，加入乙醇60L，5-硝基糠醛二乙酯（化合物l)20kg(82.25mol)， 10%硫酸（111八）1.51，111(：1 3/11(：(0￡〇3(4.11111〇1，111(：13与11(：(0￡〇 3的摩尔比为1:1.5)，加热 至78~85°C，反应2h，减压浓缩除去乙醇，得到浓缩物；浓缩物用二氯甲烷溶解，再用饱和 氯化钠洗涤三次，收集二氯甲烷层；二氯甲烷层以无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠固体， 减压浓缩，得到5-硝基糠醛粗品；粗品经硅胶柱层析纯化（洗脱剂PE:EA = 5:1)，收集目 标物，减压浓缩，得到5-硝基糠醛纯品，收率为84. 7 %。
[0085] 若制备硝咲太尔，则该步反应的产物无需纯化分离，直接用于硝咲太尔的制备。
[0086] (2)硝呋太尔粗品的制备
[0087] 避光条件下，将3-氨基-5-甲硫基甲基-2-噁唑烷酮（化合物 3) 14. 7kg(90. 62mol)的乙醇溶液（20L)加入步骤（1)冷却至15~25°C的5-硝基糠醛（化 合物2)的反应液（60L)中，立刻有沉淀析出，滴加完毕后于20~25°C反应2h，静置，析出 固体，过滤，滤饼用冷乙醇（5~10°C )洗涤，干燥，得到硝呋太尔粗品。
[0088] (3)硝呋太尔的精制
[0089] 避光条件下，取硝呋太尔粗品5kg，加入95%乙醇60L，加热回流，趁热过滤，得到 滤液；将滤液静置，析出固体，过滤，滤饼用少量95%乙醇洗涤，除去溶剂，干燥至恒重，得 到淡黄色硝呋太尔精制品，精制收率为95 %，总收率为81. 5 %。
[0090] 实施例5
[0091] (1) 5-硝基糠醛（化合物2)的制备
[0092] 于100L反应釜中，加入乙醇60L，5-硝基糠醛二乙酯（化合物l)20kg(82.25mol)， 10%硫酸（111八）1.51，111(：1 3/11(：(0￡〇3(4.11111〇1，111(：13与11(：(0￡〇 3的摩尔比为1:2)，加热 至70~77°C，反应lh，减压浓缩除去乙醇，得到浓缩物；浓缩物用二氯甲烷溶解，再用饱和 氯化钠洗涤三次，收集二氯甲烷层；二氯甲烷层以无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠固体， 减压浓缩，得到5-硝基糠醛粗品；粗品经硅胶柱层析纯化（洗脱剂PE:EA = 5:1)，收集目 标物，减压浓缩，得到5-硝基糠醛纯品，收率为53. 5 %。
[0093] 若制备硝咲太尔，则该步反应的产物无需纯化分离，直接用于硝咲太尔的制备。
[0094] (2)硝呋太尔粗品的制备
[0095] 避光条件下，将3-氨基-5-甲硫基甲基-2-噁唑烷酮（化合物 3) 14. 7kg(90. 62mol)的乙醇溶液（20L)加入步骤（1)冷却至15~25°C的5-硝基糠醛（化 合物2)的反应液（60L)中，立刻有沉淀析出，滴加完毕后于20~25°C反应2h，静置，析出 固体，过滤，滤饼用冷乙醇（5~10°C )洗涤，干燥，得到硝呋太尔粗品。
[0096] (3)硝呋太尔的精制
[0097] 避光条件下，取硝呋太尔粗品5kg，加入95%乙醇60L，加热回流，趁热过滤，得到 滤液；将滤液静置，析出固体，过滤，滤饼用少量95%乙醇洗涤，除去溶剂，干燥至恒重，得 到淡黄色硝呋太尔精制品，精制收率为95%，总收率为42. 4%。
[0098] 实施例6
[0099] (1) 5-硝基糠醛（化合物2)的制备
[0100] 于100L反应釜中，加入乙醇60L，5-硝基糠醛二乙酯（化合物l)20kg(82.25mol)， 10%硫酸（m/v)l. 5L，InCl3/HC(0Et)3(4. 11111〇1，111(：13与11(：((^〇 3的摩尔比为 1 :2)，加热至 70~77°C，反应1. 5h，减压浓缩除去乙醇，得到浓缩物；浓缩物用二氯甲烷溶解，再用饱和 氯化钠洗涤三次，收集二氯甲烷层；二氯甲烷层以无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠固体， 减压浓缩，得到5-硝基糠醛粗品；粗品经硅胶柱层析纯化（洗脱剂PE:EA = 5:1)，收集目 标物，减压浓缩，得到5-硝基糠醛纯品，收率为69. 6 %。
[0101] 若制备硝呋太尔，则该步反应的产物无需纯化分离，直接用于硝呋太尔的制备。
[0102] (2)硝呋太尔粗品的制备
[0103] 避光条件下，将3-氨基-5-甲硫基甲基-2-噁唑烷酮（化合物 3) 14. 7kg(90. 62mol)的乙醇溶液（20L)加入步骤（1)冷却至15~25°C的5-硝基糠醛（化 合物2)的反应液（60L)中，立刻有沉淀析出，滴加完毕后于20~25°C反应2h，静置，析出 固体，过滤，滤饼用冷乙醇（5~10°C )洗涤，干燥，得到硝呋太尔粗品。
[0104] (3)硝呋太尔的精制
[0105] 避光条件下，取硝呋太尔粗品5kg，加入95%乙醇60L，加热回流，趁热过滤，得到 滤液；将滤液静置，析出固体，过滤，滤饼用少量95%乙醇洗涤，除去溶剂，干燥至恒重，得 到淡黄色硝呋太尔精制品，精制收率为95 %，总收率为67. 9 %。
[0106] 实施例7
[0107] (1) 5-硝基糠醛（化合物2)的制备
[0108] 于100L反应釜中，加入乙醇60L，5-硝基糠醛二乙酯（化合物l)20kg(82.25mol)， 10%硫酸（111八）1.51，111(：1 3/11(：(0￡〇3(4.11111〇1，111(：13与11(：(0￡〇 3的摩尔比为1:2)，加热 至70~77°C，反应2h，减压浓缩除去乙醇，得到浓缩物；浓缩物用二氯甲烷溶解，再用饱和 氯化钠洗涤三次，收集二氯甲烷层；二氯甲烷层以无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠固体， 减压浓缩，得到5-硝基糠醛粗品；粗品经硅胶柱层析纯化（洗脱剂PE:EA = 5:1)，收集目 标物，减压浓缩，得到5-硝基糠醛纯品，收率为63. 1 %。
[0109] 若制备硝呋太尔，则该步反应的产物无需纯化分离，直接用于硝呋太尔的制备。
[0110] (2)硝呋太尔粗品的制备
[0111] 避光条件下，将3-氨基-5-甲硫基甲基-2-噁唑烷酮（化合物 3) 14. 7kg(90. 62mol)的乙醇溶液（20L)加入步骤（1)冷却至15~25°C的5-硝基糠醛（化 合物2)的反应液（60L)中，立刻有沉淀析出，滴加完毕后于20~25°C反应2h，静置，析出 固体，过滤，滤饼用冷乙醇（5~10°C )洗涤，干燥，得到硝呋太尔粗品。
[0112] (3)硝呋太尔的精制
[0113] 避光条件下，取硝呋太尔粗品5kg，加入95%乙醇60L，加热回流，趁热过滤，得到 滤液；将滤液静置，析出固体，过滤，滤饼用少量95%乙醇洗涤，除去溶剂，干燥至恒重，得 到淡黄色硝呋太尔精制品，精制收率为95 %，总收率为58. 2 %。
[0114] 实施例8
[0115] (1) 5-硝基糠醛（化合物2)的制备
[0116] 于100L反应釜中，加入乙醇60L，5-硝基糠醛二乙酯（化合物l)20kg(82.25mol)， 1〇%硫酸〇11八）1.51，111(：1 3(4.11111〇1)，加热至78~85°(：，反应111，减压浓缩除去乙醇，得到 浓缩物；浓缩物用二氯甲烷溶解，再用饱和氯化钠洗涤三次，收集二氯甲烷层；二氯甲烷层 以无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠固体，减压浓缩，得到5-硝基糠醛粗品；粗品经硅胶柱 层析纯化（洗脱剂PE:EA = 5:1)，收集目标物，减压浓缩，得到5-硝基糠醛纯品，收率为 58. 6%〇
[0117] 若制备硝呋太尔，则该步反应的产物无需纯化分离，直接用于硝呋太尔的制备。
[0118] (2)硝呋太尔粗品的制备
[0119] 避光条件下，将3-氨基-5-甲硫基甲基-2-噁唑烷酮（化合物 3) 14. 7kg(90. 62mol)的乙醇溶液（20L)加入步骤（1)冷却至15~25°C的5-硝基糠醛（化 合物2)的反应液（60L)中，立刻有沉淀析出，滴加完毕后于20~25°C反应2h，静置，析出 固体，过滤，滤饼用冷乙醇（5~10°C )洗涤，干燥，得到硝呋太尔粗品。
[0120] (3)硝呋太尔的精制
[0121] 避光条件下，取硝呋太尔粗品5kg，加入95%乙醇60L，加热回流，趁热过滤，得到 滤液；将滤液静置，析出固体，过滤，滤饼用少量95%乙醇洗涤，除去溶剂，干燥至恒重，得 到淡黄色硝呋太尔精制品，精制收率为95 %，总收率为45. 2 %。
[0122] 实施例9
[0123] (1) 5-硝基糠醛（化合物2)的制备
[0124] 于100L反应釜中，加入乙醇60L，5-硝基糠醛二乙酯（化合物l)20kg(82.25mol)， 10%硫酸（m/v) 1. 5L，InCl3 (4. 1 lmol)，加热至78~85°C，反应1. 5h，减压浓缩除去乙醇，得 到浓缩物；浓缩物用二氯甲烷溶解，再用饱和氯化钠洗涤三次，收集二氯甲烷层；二氯甲烷 层以无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠固体，减压浓缩，得到5-硝基糠醛粗品；粗品经硅胶 柱层析纯化（洗脱剂PE: EA = 5:1)，收集目标物，减压浓缩，得到5-硝基糠醛纯品，收率为 82. 4%〇
[0125] 若制备硝咲太尔，则该步反应的产物无需纯化分离，直接用于硝咲太尔的制备。
[0126] (2)硝呋太尔粗品的制备
[0127] 避光条件下，将3-氨基-5-甲硫基甲基-2-噁唑烷酮（化合物 3) 14. 7kg(90. 62mol)的乙醇溶液（20L)加入步骤（1)冷却至15~25°C的5-硝基糠醛（化 合物2)的反应液（60L)中，立刻有沉淀析出，滴加完毕后于20~25°C反应2h，静置，析出 固体，过滤，滤饼用冷乙醇（5~10°C )洗涤，干燥，得到硝呋太尔粗品。
[0128] (3)硝呋太尔的精制
[0129] 避光条件下，取硝呋太尔粗品5kg，加入95%乙醇60L，加热回流，趁热过滤，得到 滤液；将滤液静置，析出固体，过滤，滤饼用少量95%乙醇洗涤，除去溶剂，干燥至恒重，得 到淡黄色硝呋太尔精制品，精制收率为95 %，总收率为75. 7 %。
[0130] 实施例10
[0131] (1) 5-硝基糠醛（化合物2)的制备
[0132] 于100L反应釜中，加入乙醇60L，5-硝基糠醛二乙酯（化合物l)20kg(82.25mol)， 1〇%硫酸〇11八）1.51，111(：1 3(4.11111〇1)，加热至78~85°(：，反应211，减压浓缩除去乙醇，得到 浓缩物；浓缩物用二氯甲烷溶解，再用饱和氯化钠洗涤三次，收集二氯甲烷层；二氯甲烷层 以无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠固体，减压浓缩，得到5-硝基糠醛粗品；粗品经硅胶 柱层析纯化（洗脱剂PE: EA = 5:1)，收集目标物，减压浓缩，得到5-硝基糠醛纯品，收率为 74. 9% 〇
[0133] 若制备硝呋太尔，则该步反应的产物无需纯化分离，直接用于硝呋太尔的制备。
[0134] (2)硝呋太尔粗品的制备
[0135] 避光条件下，将3-氨基-5-甲硫基甲基-2-噁唑烷酮（化合物 3) 14. 7kg(90. 62mol)的乙醇溶液（20L)加入步骤（1)冷却至15~25°C的5-硝基糠醛（化 合物2)的反应液（60L)中，立刻有沉淀析出，滴加完毕后于20~25°C反应2h，静置，析出 固体，过滤，滤饼用冷乙醇（5~10°C )洗涤，干燥，得到硝呋太尔粗品。
[0136] (3)硝呋太尔的精制
[0137] 避光条件下，取硝呋太尔粗品5kg，加入95%乙醇60L，加热回流，趁热过滤，得到 滤液；将滤液静置，析出固体，过滤，滤饼用少量95%乙醇洗涤，除去溶剂，干燥至恒重，得 到淡黄色硝呋太尔精制品，精制收率为95 %，总收率为72. 3 %。
[0138] 实施例11
[0139] (1) 5-硝基糠醛（化合物2)的制备
[0140] 于100L反应釜中，加入乙醇60L，5-硝基糠醛二乙酯（化合物l)20kg(82.25mol)， 10 %硫酸（m/v) 1. 5L，InCl3 (4. 1 lmol)，加热至70~77°C，反应lh，减压浓缩除去乙醇，得 到浓缩物；浓缩物用二氯甲烷溶解，再用饱和氯化钠洗涤三次，收集二氯甲烷层；二氯甲烷 层以无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠固体，减压浓缩，得到5-硝基糠醛粗品；粗品经硅胶 柱层析纯化（洗脱剂PE: EA = 5:1)，收集目标物，减压浓缩，得到5-硝基糠醛纯品，收率为 48. 2% 〇
[0141] 若制备硝呋太尔，则该步反应的产物无需纯化分离，直接用于硝呋太尔的制备。
[0142] (2)硝呋太尔粗品的制备
[0143] 避光条件下，将3-氨基-5-甲硫基甲基-2-噁唑烷酮（化合物 3) 14. 7kg(90. 62mol)的乙醇溶液（20L)加入步骤（1)冷却至15~25°C的5-硝基糠醛（化 合物2)的反应液（60L)中，立刻有沉淀析出，滴加完毕后于20~25°C反应2h，静置，析出 固体，过滤，滤饼用冷乙醇（5~10°C )洗涤，干燥，得到硝呋太尔粗品。
[0144] (3)硝呋太尔的精制
[0145] 避光条件下，取硝呋太尔粗品5kg，加入95%乙醇60L，加热回流，趁热过滤，得到 滤液；将滤液静置，析出固体，过滤，滤饼用少量95%乙醇洗涤，除去溶剂，干燥至恒重，得 到淡黄色硝呋太尔精制品，精制收率为95%，总收率为39. 4%。
[0146] 实施例12
[0147] (1) 5-硝基糠醛（化合物2)的制备
[0148] 于100L反应釜中，加入乙醇60L，5-硝基糠醛二乙酯（化合物l)20kg(82.25mol)， 10%硫酸（m/v) 1. 5L，InCl3 (4. 1 lmol)，加热至70~77°C，反应1. 5h，减压浓缩除去乙醇，得 到浓缩物；浓缩物用二氯甲烷溶解，再用饱和氯化钠洗涤三次，收集二氯甲烷层；二氯甲 烷层以无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠固体，减压浓缩，得到5-硝基糠醛粗品；粗品经硅 胶柱层析纯化（洗脱剂PE: EA = 5:1)，收集目标物，减压浓缩，得到5-硝基糠醛纯品，收率 为 69. 5%。
[0149] 若制备硝呋太尔，则该步反应的产物无需纯化分离，直接用于硝呋太尔的制备。
[0150] (2)硝呋太尔粗品的制备
[0151] 避光条件下，将3-氨基-5-甲硫基甲基-2-噁唑烷酮（化合物 3) 14. 7kg(90. 62mol)的乙醇溶液（20L)加入步骤（1)冷却至15~25°C的5-硝基糠醛（化 合物2)的反应液（60L)中，立刻有沉淀析出，滴加完毕后于20~25°C反应2h，静置，析出 固体，过滤，滤饼用冷乙醇（5~10°C )洗涤，干燥，得到硝呋太尔粗品。
[0152] (3)硝呋太尔的精制
[0153] 避光条件下，取硝呋太尔粗品5kg，加入95%乙醇60L，加热回流，趁热过滤，得到 滤液；将滤液静置，析出固体，过滤，滤饼用少量95%乙醇洗涤，除去溶剂，干燥至恒重，得 到淡黄色硝呋太尔精制品，精制收率为95 %，总收率为56. 3 %。
[0154] 实施例13
[0155] (1) 5-硝基糠醛（化合物2)的制备
[0156] 于100L反应釜中，加入乙醇60L，5-硝基糠醛二乙酯（化合物l)20kg(82. 25mol)， 10 %硫酸（m/v) 1. 5L，InCl3 (4. 1 lmol)，加热至70~77°C，反应2h，减压浓缩除去乙醇，得 到浓缩物；浓缩物用二氯甲烷溶解，再用饱和氯化钠洗涤三次，收集二氯甲烷层；二氯甲烷 层以无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠固体，减压浓缩，得到5-硝基糠醛粗品；粗品经硅胶 柱层析纯化（洗脱剂PE: EA = 5:1)，收集目标物，减压浓缩，得到5-硝基糠醛纯品，收率为 59. 6%〇
[0157] 若制备硝咲太尔，则该步反应的产物无需纯化分离，直接用于硝咲太尔的制备。
[0158] (2)硝呋太尔粗品的制备
[0159] 避光条件下，将3-氨基-5-甲硫基甲基-2-噁唑烷酮（化合物 3) 14. 7kg(90. 62mol)的乙醇溶液（20L)加入步骤（1)冷却至15~25°C的5-硝基糠醛（化 合物2)的反应液（60L)中，立刻有沉淀析出，滴加完毕后于20~25°C反应2h，静置，析出 固体，过滤，滤饼用冷乙醇（5~10°C )洗涤，干燥，得到硝呋太尔粗品。
[0160] (3)硝呋太尔的精制
[0161] 避光条件下，取硝呋太尔粗品5kg，加入95%乙醇60L，加热回流，趁热过滤，得到 滤液；将滤液静置，析出固体，过滤，滤饼用少量95%乙醇洗涤，除去溶剂，干燥至恒重，得 到淡黄色硝呋太尔精制品，精制收率为95 %，总收率为51. 9 %。
[0162] 实施例14
[0163] (1) 5-硝基糠醛（化合物2)的制备
[0164] 于100L反应釜中，加入乙醇60L，5-硝基糠醛二乙酯（化合物l)20kg(82.25mol)， 1〇%硫酸〇11八）1.51，？6(：1 3(4.11111〇1)，加热至78~85°(：，反应111，减压浓缩除去乙醇，得 到浓缩物；浓缩物用二氯甲烷溶解，再用饱和氯化钠洗涤三次，收集二氯甲烷层；二氯甲烷 层以无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠固体，减压浓缩，得到5-硝基糠醛粗品；粗品经硅胶 柱层析纯化（洗脱剂PE: EA = 5:1)，收集目标物，减压浓缩，得到5-硝基糠醛纯品，收率为 50. 7%〇
[0165] 若制备硝咲太尔，则该步反应的产物无需纯化分离，直接用于硝咲太尔的制备。
[0166] (2)硝呋太尔粗品的制备
[0167] 避光条件下，将3-氨基-5-甲硫基甲基-2-噁唑烷酮（化合物 3) 14. 7kg(90. 62mol)的乙醇溶液（20L)加入步骤（1)冷却至15~25°C的5-硝基糠醛（化 合物2)的反应液（60L)中，立刻有沉淀析出，滴加完毕后于20~25°C反应2h，静置，析出 固体，过滤，滤饼用冷乙醇（5~10°C )洗涤，干燥，得到硝呋太尔粗品。
[0168] (3)硝呋太尔的精制
[0169] 避光条件下，取硝呋太尔粗品5kg，加入95%乙醇60L，加热回流，趁热过滤，得到 滤液；将滤液静置，析出固体，过滤，滤饼用少量95%乙醇洗涤，除去溶剂，干燥至恒重，得 到淡黄色硝呋太尔精制品，精制收率为95%，总收率为42. 1%。
[0170] 实施例15
[0171] (1) 5-硝基糠醛（化合物2)的制备
[0172] 于100L反应釜中，加入乙醇60L，5-硝基糠醛二乙酯（化合物l)20kg(82.25mol)， 10%硫酸（m/v) 1. 5L，FeCl3 (4. 1 lmol)，加热至78~85°C，反应1. 5h，减压浓缩除去乙醇，得 到浓缩物；浓缩物用二氯甲烷溶解，再用饱和氯化钠洗涤三次，收集二氯甲烷层；二氯甲烷 层以无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠固体，减压浓缩，得到5-硝基糠醛粗品；粗品经硅胶 柱层析纯化（洗脱剂PE: EA = 5:1)，收集目标物，减压浓缩，得到5-硝基糠醛纯品，收率为 76. 3%〇
[0173] 若制备硝呋太尔，则该步反应的产物无需纯化分离，直接用于硝呋太尔的制备。
[0174] (2)硝呋太尔粗品的制备
[0175] 避光条件下，将3-氨基-5-甲硫基甲基-2-噁唑烷酮（化合物 3) 14. 7kg(90. 62mol)的乙醇溶液（20L)加入步骤（1)冷却至15~25°C的5-硝基糠醛（化 合物2)的反应液（60L)中，立刻有沉淀析出，滴加完毕后于20~25°C反应2h，静置，析出 固体，过滤，滤饼用冷乙醇（5~10°C )洗涤，干燥，得到硝呋太尔粗品。
[0176] (3)硝呋太尔的精制
[0177] 避光条件下，取硝呋太尔粗品5kg，加入95%乙醇60L，加热回流，趁热过滤，得到 滤液；将滤液静置，析出固体，过滤，滤饼用少量95%乙醇洗涤，除去溶剂，干燥至恒重，得 到淡黄色硝呋太尔精制品，精制收率为95 %，总收率为72. 6 %。
[0178] 实施例16
[0179] (1) 5-硝基糠醛（化合物2)的制备
[0180] 于100L反应釜中，加入乙醇60L，5-硝基糠醛二乙酯（化合物l)20kg(82.25mol)， 10 %硫酸（m/v) 1. 5L，FeCl3 (4. 1 lmol)，加热至78~85°C，反应2h，减压浓缩除去乙醇，得 到浓缩物；浓缩物用二氯甲烷溶解，再用饱和氯化钠洗涤三次，收集二氯甲烷层；二氯甲烷 层以无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠固体，减压浓缩，得到5-硝基糠醛粗品；粗品经硅胶 柱层析纯化（洗脱剂PE: EA = 5:1)，收集目标物，减压浓缩，得到5-硝基糠醛纯品，收率为 71. 5%。
[0181] 若制备硝呋太尔，则该步反应的产物无需纯化分离，直接用于硝呋太尔的制备。
[0182] (2)硝呋太尔粗品的制备
[0183] 避光条件下，将3-氨基-5-甲硫基甲基-2-噁唑烷酮（化合物 3) 14. 7kg(90. 62mol)的乙醇溶液（20L)加入步骤（1)冷却至15~25°C的5-硝基糠醛（化 合物2)的反应液（60L)中，立刻有沉淀析出，滴加完毕后于20~25°C反应2h，静置，析出 固体，过滤，滤饼用冷乙醇（5~10°C )洗涤，干燥，得到硝呋太尔粗品。
[0184] (3)硝呋太尔的精制
[0185] 避光条件下，取硝呋太尔粗品5kg，加入95%乙醇60L，加热回流，趁热过滤，得到 滤液；将滤液静置，析出固体，过滤，滤饼用少量95%乙醇洗涤，除去溶剂，干燥至恒重，得 到淡黄色硝呋太尔精制品，精制收率为95 %，总收率为67. 5 %。
[0186] 实施例17
[0187] (1) 5-硝基糠醛（化合物2)的制备
[0188] 于100L反应釜中，加入乙醇60L，5-硝基糠醛二乙酯（化合物l)20kg(82.25mol)， 10 %硫酸（m/v) 1. 5L，FeCl3 (4. 1 lmol)，加热至70~77°C，反应lh，减压浓缩除去乙醇，得 到浓缩物；浓缩物用二氯甲烷溶解，再用饱和氯化钠洗涤三次，收集二氯甲烷层；二氯甲烷 层以无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠固体，减压浓缩，得到5-硝基糠醛粗品；粗品经硅胶 柱层析纯化（洗脱剂PE: EA = 5:1)，收集目标物，减压浓缩，得到5-硝基糠醛纯品，收率为 47. 7%。
[0189] 若制备硝呋太尔，则该步反应的产物无需纯化分离，直接用于硝呋太尔的制备。
[0190] (2)硝呋太尔粗品的制备
[0191] 避光条件下，将3-氨基-5-甲硫基甲基-2-噁唑烷酮（化合物 3) 14. 7kg(90. 62mol)的乙醇溶液（20L)加入步骤（1)冷却至15~25°C的5-硝基糠醛（化 合物2)的反应液（60L)中，立刻有沉淀析出，滴加完毕后于20~25°C反应2h，静置，析出 固体，过滤，滤饼用冷乙醇（5~10°C )洗涤，干燥，得到硝呋太尔粗品。
[0192] (3)硝呋太尔的精制
[0193] 避光条件下，取硝呋太尔粗品5kg，加入95%乙醇60L，加热回流，趁热过滤，得到 滤液；将滤液静置，析出固体，过滤，滤饼用少量95%乙醇洗涤，除去溶剂，干燥至恒重，得 到淡黄色硝呋太尔精制品，精制收率为95%，总收率为33. 4%。
[0194] 实施例18
[0195] (1) 5-硝基糠醛（化合物2)的制备
[0196] 于100L反应釜中，加入乙醇60L，5-硝基糠醛二乙酯（化合物l)20kg(82. 25mol)， 10%硫酸（m/v) 1. 5L，FeCl3 (4. 1 lmol)，加热至70~77°C，反应1. 5h，减压浓缩除去乙醇，得 到浓缩物；浓缩物用二氯甲烷溶解，再用饱和氯化钠洗涤三次，收集二氯甲烷层；二氯甲烷 层以无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠固体，减压浓缩，得到5-硝基糠醛粗品；粗品经硅胶 柱层析纯化（洗脱剂PE: EA = 5:1)，收集目标物，减压浓缩，得到5-硝基糠醛纯品，收率为 55. 3%〇
[0197] 若制备硝呋太尔，则该步反应的产物无需纯化分离，直接用于硝呋太尔的制备。
[0198] (2)硝呋太尔粗品的制备
[0199] 避光条件下，将3-氨基-5-甲硫基甲基-2-噁唑烷酮（化合物 3) 14. 7kg(90. 62mol)的乙醇溶液（20L)加入步骤（1)冷却至15~25°C的5-硝基糠醛（化 合物2)的反应液（60L)中，立刻有沉淀析出，滴加完毕后于20~25°C反应2h，静置，析出 固体，过滤，滤饼用冷乙醇（5~10°C )洗涤，干燥，得到硝呋太尔粗品。
[0200] (3)硝呋太尔的精制
[0201] 避光条件下，取硝呋太尔粗品5kg，加入95%乙醇60L，加热回流，趁热过滤，得到 滤液；将滤液静置，析出固体，过滤，滤饼用少量95%乙醇洗涤，除去溶剂，干燥至恒重，得 到淡黄色硝呋太尔精制品，精制收率为95%，总收率为46. 1%。
[0202] 实施例19
[0203] (1) 5-硝基糠醛（化合物2)的制备
[0204] 于100L反应釜中，加入乙醇60L，5-硝基糠醛二乙酯（化合物l)20kg(82.25mol)， 10 %硫酸（m/v) 1. 5L，FeCl3 (4. 1 lmol)，加热至70~77°C，反应2h，减压浓缩除去乙醇，得 到浓缩物；浓缩物用二氯甲烷溶解，再用饱和氯化钠洗涤三次，收集二氯甲烷层；二氯甲烷 层以无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠固体，减压浓缩，得到5-硝基糠醛粗品；粗品经硅胶 柱层析纯化（洗脱剂PE: EA = 5:1)，收集目标物，减压浓缩，得到5-硝基糠醛纯品，收率为 52. 1%〇
[0205] 若制备硝咲太尔，则该步反应的产物无需纯化分离，直接用于硝咲太尔的制备。
[0206] (2)硝呋太尔粗品的制备
[0207] 避光条件下，将3-氨基-5-甲硫基甲基-2-噁唑烷酮（化合物 3) 14. 7kg(90. 62mol)的乙醇溶液（20L)加入步骤（1)冷却至15~25°C的5-硝基糠醛（化 合物2)的反应液（60L)中，立刻有沉淀析出，滴加完毕后于20~25°C反应2h，静置，析出 固体，过滤，滤饼用冷乙醇（5~10°C )洗涤，干燥，得到硝呋太尔粗品。
[0208] (3)硝呋太尔的精制
[0209] 避光条件下，取硝呋太尔粗品5kg，加入95%乙醇60L，加热回流，趁热过滤，得到 滤液；将滤液静置，析出固体，过滤，滤饼用少量95%乙醇洗涤，除去溶剂，干燥至恒重，得 到淡黄色硝呋太尔精制品，精制收率为95 %，总收率为44. 8 %。
[0210] 实施例20
[0211] (1) 5-硝基糠醛（化合物2)的制备
[0212] 于100L反应釜中，加入乙醇60L，5-硝基糠醛二乙酯（化合物l)20kg(82.25mol)， 10%硫酸（m/v) 1. 5L，InCl3 (4. 1 lmol)，加热至78~85°C，反应1. 5h，减压浓缩除去乙醇，得 到浓缩物；浓缩物用二氯甲烷溶解，再用饱和氯化钠洗涤三次，收集二氯甲烷层；二氯甲烷 层以无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠固体，减压浓缩，得到5-硝基糠醛粗品；粗品经硅胶 柱层析纯化（洗脱剂PE: EA = 5:1)，收集目标物，减压浓缩，得到5-硝基糠醛纯品，收率为 82. 4%〇
[0213] 若制备硝呋太尔，则该步反应的产物无需纯化分离，直接用于硝呋太尔的制备。
[0214] (2)硝呋太尔粗品的制备
[0215] 避光条件下，将3-氨基-5-甲硫基甲基-2-噁唑烷酮（化合物 3) 14. 7kg(90. 62mol)的乙醇溶液（20L)加入步骤（1)冷却至15~25°C的5-硝基糠醛（化 合物2)的反应液（60L)中，立刻有沉淀析出，滴加完毕后于20~25°C反应2h，静置，析出 固体，过滤，滤饼用冷乙醇（5~10°C )洗涤，干燥，得到硝呋太尔粗品。
[0216] (3)硝呋太尔的精制
[0217] 避光条件下，取硝呋太尔粗品5kg，加入无水乙醇50L，加热回流，趁热过滤，得到 滤液；将滤液静置，析出固体，过滤，滤饼用少量95%乙醇洗涤，除去溶剂，干燥至恒重，得 到淡黄色硝呋太尔精制品，精制收率为82% ;外观：淡黄色结晶性粉末；产品溶解度好。
[0218] 实施例21
[0219] (1) 5-硝基糠醛（化合物2)的制备
[0220] 于100L反应釜中，加入乙醇60L，5-硝基糠醛二乙酯（化合物l)20kg(82.25mol)， 10%硫酸（m/v) 1. 5L，InCl3 (4. 1 lmol)，加热至78~85°C，反应1. 5h，减压浓缩除去乙醇，得 到浓缩物；浓缩物用二氯甲烷溶解，再用饱和氯化钠洗涤三次，收集二氯甲烷层；二氯甲烷 层以无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠固体，减压浓缩，得到5-硝基糠醛粗品；粗品经硅胶 柱层析纯化（洗脱剂PE: EA = 5:1)，收集目标物，减压浓缩，得到5-硝基糠醛纯品，收率为 82. 4%〇
[0221] 若制备硝呋太尔，则该步反应的产物无需纯化分离，直接用于硝呋太尔的制备。
[0222] (2)硝呋太尔粗品的制备
[0223] 避光条件下，将3-氨基-5-甲硫基甲基-2-噁唑烷酮（化合物 3) 14. 7kg(90. 62mol)的乙醇溶液（20L)加入步骤（1)冷却至15~25°C的5-硝基糠醛（化 合物2)的反应液（60L)中，立刻有沉淀析出，滴加完毕后于20~25°C反应2h，静置，析出 固体，过滤，滤饼用冷乙醇（5~10°C )洗涤，干燥，得到硝呋太尔粗品。
[0224] (3)硝呋太尔的精制
[0225] 避光条件下，取硝呋太尔粗品5kg，加入乙腈85L，加热回流，趁热过滤，得到滤液； 将滤液静置，析出固体，过滤，滤饼用少量95%乙醇洗涤，除去溶剂，干燥至恒重，得到淡黄 色硝呋太尔精制品，精制收率为78% ;外观：淡黄色固体；产品溶解度较好。实施例22
[0226] (1) 5-硝基糠醛（化合物2)的制备
[0227] 于100L反应釜中，加入乙醇60L，5-硝基糠醛二乙酯（化合物l)20kg(82.25mol)， 10%硫酸（m/v) 1. 5L，InCl3 (4. 1 lmol)，加热至78~85°C，反应1. 5h，减压浓缩除去乙醇，得 到浓缩物；浓缩物用二氯甲烷溶解，再用饱和氯化钠洗涤三次，收集二氯甲烷层；二氯甲烷 层以无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠固体，减压浓缩，得到5-硝基糠醛粗品；粗品经硅胶 柱层析纯化（洗脱剂PE: EA = 5:1)，收集目标物，减压浓缩，得到5-硝基糠醛纯品，收率为 82. 4%〇
[0228] 若制备硝咲太尔，则该步反应的产物无需纯化分离，直接用于硝咲太尔的制备。
[0229] (2)硝呋太尔粗品的制备
[0230] 避光条件下，将3-氨基-5-甲硫基甲基-2-噁唑烷酮（化合物 3) 14. 7kg(90. 62mol)的乙醇溶液（20L)加入步骤（1)冷却至15~25°C的5-硝基糠醛（化 合物2)的反应液（60L)中，立刻有沉淀析出，滴加完毕后于20~25°C反应2h，静置，析出 固体，过滤，滤饼用冷乙醇（5~10°C )洗涤，干燥，得到硝呋太尔粗品。
[0231] (3)硝呋太尔的精制
[0232] 避光条件下，取硝呋太尔粗品5kg，加入乙酸乙酯125L，加热回流，趁热过滤，得到 滤液；将滤液静置，析出固体，过滤，滤饼用少量95%乙醇洗涤，除去溶剂，干燥至恒重，得 到淡黄色硝呋太尔精制品，精制收率为45% ;外观：黄绿色固体；产品溶解度较差。
[0233] 综上所述，本发明方法加入路易斯酸作为制备5-硝基糠醛的催化剂，大大减少了 副反应的发生，缩短了反应时间，提高了 5-硝基糠醛的收率和纯度，在优选的条件下，5-硝 基糠醛的收率可以达到70 %~90%;本发明制备的5-硝基糠醛，杂质少，无需纯化处理，可 以直接用于制备硝呋太尔，简化了制备硝呋太尔的操作步骤，进一步提高了硝呋太尔的收 率和纯度，在优选的条件下，硝呋太尔的总收率可以达到65%~85% ;本发明5-硝基糠醛 及硝呋太尔的生产成本低，非常适合工业化生产。
【主权项】
1. 一种5-硝基糠醛的制备方法，其特征在于：它包括以下步骤： a、 5-硝基糠醛二乙酯、低级醇、无机酸、路易斯酸或其混合物，于70°C~90°C反应lh~ 2h，得到含5-硝基糠醛的反应液； 所述路易斯酸混合物是由路易斯酸与原甲酸三乙酯混合而成；所述路易斯酸混合物 中，路易斯酸与原甲酸三乙酯的摩尔比为1 :(0.5~2); 所述5-硝基糠醛二乙酯、低级醇、无机酸的质量体积比为1 : (3~10) : (0. 05~0. 15) (m:v:v);所述5-硝基糠醛二乙酯、路易斯酸或其混合物的摩尔比为1:(0. 01~0.1); b、 步骤a的反应液经减压浓缩除去低级醇，得到浓缩物；所得浓缩物用二氯甲烷溶解， 洗涤，干燥，减压浓缩，得到粗品； c、 步骤b的粗品经硅胶柱层析纯化，得到5-硝基糠醛。2. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤a中，所述低级醇选自甲醇、乙 醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇或叔丁醇中的任意一种或多种； 所述无机酸选自硫酸、盐酸、硝酸或磷酸中的任意一种或多种； 所述路易斯酸或其混合物选自三氯化铟、三氯化铁、三氯化铝、三氟化硼、五氯化铌、五 氟化锑、五氟化砷、五氟化钽、五氟化铌、二氯化锌、三溴化铟、二氧化锆、三氯化铟/原甲酸 三乙酯的混合物、三氯化铁/原甲酸三乙酯的混合物、三氯化铝/原甲酸三乙酯的混合物、 三氟化硼/原甲酸三乙酯的混合物、五氯化铌/原甲酸三乙酯的混合物、五氟化锑/原甲酸 三乙酯的混合物、五氟化砷/原甲酸三乙酯的混合物、五氟化钽/原甲酸三乙酯的混合物、 五氟化铌/原甲酸三乙酯的混合物、二氯化锌/原甲酸三乙酯的混合物、三溴化铟/原甲酸 三乙酯的混合物或二氧化锆/原甲酸三乙酯的混合物中的任意一种或多种。3. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤a中，反应温度为78°C~85°C ; 反应时间为1. 5h~2h。4. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤a中，所述无机酸为水溶液，其 浓度为1%~15% ; 所述5-硝基糠醛二乙酯、低级醇、无机酸的质量体积比为1 :3 :0. 075(m :v :v);所述 5-硝基糠醛二乙酯、路易斯酸或其混合物的摩尔比为1 :0. 05。5. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤c中，所述硅胶柱层析的洗脱剂 为石油醚/乙酸乙酯的混合溶剂；所述混合溶剂中，石油醚、乙酸乙酯的体积比为5 :1。6. -种硝呋太尔的制备方法，其特征在于：它包括以下步骤： i、 按照权利要求1~5任意一项方法，制备得到含5-硝基糠醛的反应液； ii、 避光条件下，3-氨基-5-甲硫基甲基-2-噁唑烷酮、低级醇和步骤i的含5-硝基糠 醛的反应液于20°C~25°C反应2h后，静置，析出固体，过滤，得到滤饼；对滤饼进行洗涤、干 燥，得到粗品； 所述3-氨基-5-甲硫基甲基-2-噁唑烷酮、低级醇、含5-硝基糠醛的反应液的质量体 积比为 1 : (1. 0 ~1. 5) : (4. 0 ~5. 0) (m: v: v); iii、 对步骤ii的粗品进行重结晶，得到硝咲太尔。7. 根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：步骤ii中，所述低级醇选自甲醇、乙 醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇或叔丁醇中的任意一种或多种； 所述3-氨基-5-甲硫基甲基-2-噁唑烷酮、低级醇、含5-硝基糠醛的反应液的质量体 积比为 1 : (1· 3 ~1· 4) : (4· 0 ~4· 1) (m :v :v)。8. 根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：步骤iii中，重结晶的步骤为：避光 条件下，将粗品溶于有机溶剂中，加热回流，趁热过滤，得到滤液；冷却滤液，析出固体，过 滤，得到滤饼；对滤饼进行洗涤、干燥，得到硝呋太尔；所述粗品与有机溶剂的质量体积比 为 1 :(10 ~25) (m :v)。9. 根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于：步骤iii中，所述有机溶剂选自95% 乙醇、无水乙醇、乙腈或乙酸乙酯中的任意一种或多种。10. 根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于：步骤iii中，所述粗品与有机溶剂 的质量体积比为1 : (10~17) (m :v)。
【文档编号】C07D307/71GK105820145SQ201510007101
【公开日】2016年8月3日
【申请日】2015年1月7日
【发明人】徐世兰, 张韬, 范琴, 欧苏, 朱勇, 刘小英
【申请人】成都青山利康药业有限公司