一种5-[3-（2,5-二乙氧基-4-甲磺酰基-苄基）-脲基]-2-乙氧基苯甲酸甲酯新化合物、制 ...的利记博彩app
【专利摘要】本发明提供了一种新化合物，该化合物的名称为5-[3-（2,5-二乙氧基-4-甲磺酰基-苄基）-脲基]-2-乙氧基苯甲酸甲酯，该化合物的分子量为509.5，该化合物的结构见结构式（化合物1）；同时本发明提供了该化合物1的制备方法；本发明提供的化合物有很好的类药性，可用于新药研究领域尤其是II型糖尿病创新药物研究领域。
【专利说明】
_种5-[3- (2, 5-二乙氧基-4-甲横酰基-韦基）-脲 基]-2-乙氧基苯甲酸甲酯新化合物、制备方法及用途
技术领域
[0001] 本发明涉提供一种5-[3_ (2, 5-二乙氧基-4-甲磺酰基-苄基)-脲基]-2-乙氧 基苯甲酸甲酯新化合物、制备方法及其在创新药物研究中的用途，该化合物分子量小，结构 新颖，性质稳定，结构简单，适用于创新药物研究开发，属于化学技术领域。
【背景技术】
[0002] 脲类化合物在与药物靶点分子(蛋白质、酶等大分子）活性口袋结合时， 由于脲基结构中氮原子上的氢原子是可与药物靶点分子活性口袋中关键氨基酸残基结合 的很好的氢键给体，且其脲基中羰基是与药物靶点分子活性口袋中关键氨基酸残基结合的 很好的氢键受体，故在创新药物研究的化合物设计中，该类基团是很好的优势基团。化合物 5-[3- (2, 5-二乙氧基-4-甲磺酰基-苄基）-脲基]-2-乙氧基苯甲酸甲酯是含有脲基结 构的脲类化合物，该化合物结构新颖，性质稳定，结构简单，在计算机辅助药物设计的对接 研究中发现该化合物能与一些II型糖尿病的药物靶点有较好的结合，具有一定的创新药 物研究开发前景。
【发明内容】
[0003] 1、一种新化合物，其特征在于，该化合物的名称为5-[3- (2, 5-二乙氧基-4-甲磺 酰基-苄基)_脲基]-2-乙氧基苯甲酸甲酯(化合物1 )，该化合物的分子量为509. 5，该化 合物的结构式为下式化合物1所示。
[0004] 2、一种制备新化合物5-[3_ (2, 5-二乙氧基-4-甲磺酰基-苄基)-脲基]-2-乙 氧基苯甲酸甲酯的方法，其特征在于，包括如下反应路线1示反应步骤gl、反应步骤 g2、反 应步骤g3、反应步骤g4、反应步骤g5、反应步骤g、反应步骤h、反应步骤i如下共8个反应 步骤，其中反应步骤g、反应步骤h、反应步骤i的3步反应的条件特征如下：
反应步骤g的条件为：2, 5-二乙氧基-4-硝基-苄基胺与化合物G1-5的摩尔比范围 为0.8:1~1.3:1，三乙胺与化合物G1-5的摩尔比=0.8:1~5:1)，溶剂为N，N-二甲基甲酰 胺或二甲亚砜或丙酮或1，4二氧六环等单种溶剂或溶剂的组合，反应温度为50~120度，反 应时间为5~18小时，反应结束后经浓缩、萃取、结晶等进行纯化得产品化合物H，收率范围 50%~90% ;反应步骤h的条件为：六水合氯化镍与化合物H摩尔比范围为0. 9:1~2. 5:1，硼 氢化钠与化合物H摩尔比范围为0. 9:1~4:1，溶剂为二氯甲烷或四氢呋喃或乙醚等单种溶 剂或溶剂的组合，反应时间为10分钟~12小时，反应结束后经萃取、结晶等进行纯化得产品 化合物I，收率范围50%~95% ;反应步骤i的条件为：烷基磺酰氯与化合物I摩尔比范围为 0. 8:1~1. 5:1，吡啶与化合物I摩尔比范围为0. 9:1~1. 5:1，溶剂为二氯甲烷、或四氢呋喃或 乙醚或N，N -二甲基甲酰胺或二甲亚砜或丙酮或1，4二氧六环等单种溶剂或溶剂的组合， 反应温度为〇~80度，反应时间3~18小时，反应结束后经萃取、结晶、柱层析等进行纯化得产 品化合物1，收率范围50%~95%。
[0005] 3、本发明提供的化合物有很好的类药性，可用于新药研究领域尤其是治疗II型 糖尿病创新药物研究领域。
[0006] 4、一种药物组合物，包括治疗有效量的权利要求1所述的化合物或其药学上可接 受的盐。
[0007] 5、根据权利要求4所述的要求组合物，其特征是，该药物组合物进一步含有一种 或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
[0008] 6、根据权利要求4所述的药物组合物，其特征是，所述的化合物或其药学上可接 受的盐作为活性成分占总重量比50%~99. 5%。
[0009] 下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述，但不限制本发明。 具体实施例
[0010] 实施例1 :5-[3- (2, 5-二乙氧基-4-甲磺酰基-苄基)-脲基]-2-乙氧基苯甲酸 甲酯(化合物1)的结构式如下：
化合物5-[3- (2, 5-二乙氧基-4-甲磺酰基-苄基)-脲基]-2-乙氧基苯甲酸甲酯的 合成路线如下： 化合物5-[3- (2, 5-二乙氧基-4-甲磺酰基-苄基)-脲基]-2-乙氧基苯甲酸甲酯的 具体制备方法如下：反应步骤gl(化合物G1-1的制备):水杨酸（10g，72. 5mmol)加入250ml 的茄型瓶中，加入l〇〇ml乙酸，加热到60°C，逐滴加入硝酸（9. 36ml，145. Ommol)反应3-6 h， 反应结束后趁热加入冰水，有淡褐色固体析出，减压抽滤，即可得到粗品，用柱层析法快速 分离，10:1的二氯甲烷/甲醇洗脱，得到纯品2-羟基-5-硝基-苯甲酸（8. 8g，66. 4%);反 应步骤g2 (化合物G1-2的制备）：将2-羟基-5-硝基-苯甲酸（8g，43. 7mmol)加入250ml 茄型瓶中，加入150ml甲醇，再加热至50-80°C，再加入lml硫酸，反应48-60 h，反应结束后 趁热加入冰水，有淡黄色固体析出，减压抽滤得到粗品，，用柱层析快速分离得到纯品白色 固体2-羟基-5-硝基-苯甲酸甲基酯（7. 2g，36. 5mmol);反应步骤g3 (化合物G1-3的制 备):将2-羟基-5-硝基-苯甲酸甲基酯（7g，35. 5mmol)加入250ml茄型瓶中，加入N，N-二 甲基甲酰胺100和溴乙烷（4.26 g，39. 1 mmol)，加热至60-80°C，反应4-8 h，反应结束后， 减压浓缩，加入乙酸乙酯溶解，用饱和食盐水洗涤3次。减压浓缩得到褐色固体，用甲醇重 结晶得到淡黄色固体的纯品2-乙氧基-5-硝基-苯甲酸甲基酯（7g，产率87. 5%)。反应步 骤g4
(化合物G1-4的制备）：将2-乙氧基-5-硝基-苯甲酸甲基酯（1.0g，4.4mm〇l)加入 100ml茄型瓶中加入甲醇，再加入六水合氯化镍（1. 82g，7. 56 mmol)，完全溶解后，再加入硼 氢化钠（0. 58g，15. lmmol )，室温反应5-10分钟，反应结束后进行减压浓缩，加入10%的盐酸 溶液，用乙酸乙酯洗涤三次，得到水相，加入氨水调节PH > 11，用乙酸乙酯洗涤3次，得到 有机相，减压浓缩即可得到粗品，用柱色谱法进行分离，100:1的二氯甲烷/甲醇为洗脱剂， 得到纯品5-氨基-2-乙氧基苯甲酸甲酯（0. 76 g，87. 8%);反应步骤g3 (化合物G1-3的制 备):将2-羟基-5-硝基-苯甲酸甲基酯（7g，35. 5mmol)加入250ml茄型瓶中，加入N，N-二 甲基甲酰胺100和溴乙烷（4.26 g，39. 1 mmol)，加热至60-80°C，反应4-8 h，反应结束后， 减压浓缩，加入乙酸乙酯溶解，用饱和食盐水洗涤3次。减压浓缩得到褐色固体，用甲醇重 结晶得到淡黄色固体的纯品2-乙氧基-5-硝基-苯甲酸甲基酯（7g，产率87. 5%);反应步 骤g4 (化合物G1-4的制备）：将2-乙氧基-5-硝基-苯甲酸甲基酯（1.0g，4.4mm〇l)加入 100ml茄型瓶中加入甲醇，再加入六水合氯化镍（1. 82g，7. 56 mmol)，完全溶解后，再加入硼 氢化钠（0. 58g，15. lmmol)，室温反应5-10分钟，反应结束后进行减压浓缩，加入10%的盐 酸溶液，用乙酸乙酯洗涤三次，得到水相，加入氨水调节PH > 11，用乙酸乙酯洗涤3次，得 到有机相，减压浓缩即可得到粗品，用柱色谱法进行分离，100:1的二氯甲烷/甲醇为洗脱 剂，得到纯品5-氨基-2-乙氧基苯甲酸甲酯（0.76 g，87. 8%);反应步骤g5 (化合物G1-5 的制备）：将氯甲酸苯酯（500mg，3. 2mmol)加入100ml的前型瓶中，加入二氯甲烧，再加入 氨基-2_乙氧基苯甲酸甲酯（623mg，3. 2mmol)和三乙胺（360 mg，3. 5mmol)，室温反应 0. 5-2 h，反应结束后用10%的盐酸溶液洗涤3次，减压浓缩得到粗品，用乙醇进行重结晶可 得到纯品2-乙氧基-5-苯氧基羰基-苯甲酸甲基酯（820mg，产率81. 6%);反应步骤g (化 合物H的制备）：将2, 5-二乙氧基-4-硝基-苄基胺（400mg，1. 67mmol)、2-乙氧基-5-苯 氧基羰基-苯甲酸甲基酯（525mg，1. 67mmol)和三乙胺（1. 68g，16. 7mmol)加入100ml的前 型瓶中，加入二恶烷，加热至60-80°C，反应过夜，反应结束后减压浓缩得到粗品，用甲醇进 行重结晶，得到纯品5-[3_ (2, 5-二乙氧基-4-硝基-苄基)-脲基]-2 -乙氧基苯甲酸甲 酯（53〇11^，产率69.0%);反应步骤11(化合物1的制备）：将5-[3-(2,5-二乙氧基-4-硝 基-苄基）-脲基]-2-乙氧基苯甲酸甲酯（460mg ,1.0 mmol)加入100ml的前型瓶中，加 入甲醇，再加入六水合氯化镍（408mg，1. 71mmol)，完全溶解后，再加入硼氢化钠（130.0 mg， 3. 43mmol)，室温反应5-10分钟，反应结束后进行减压浓缩，加入10%的盐酸溶液，用乙酸 乙酯洗涤三次，得到水相，加入氨水调节PH > 11，用乙酸乙酯洗涤3次，得到有机相，减压 浓缩即可得到粗品，用柱色谱法进行分离，100:1的二氯甲烷/甲醇为洗脱剂，得到纯品 5_ [3- (4-氨基-2, 5-二乙氧基-苄基）-脲基]-2-乙氧基苯甲酸甲酯（380mg，88. 4%);反 应步骤i (化合物1的制备）：将5_[3_ (4-氨基-2, 5-二乙氧基-苄基）-脈基]_2_乙氧 基苯甲酸甲酯（300mg，0. 70mmol)加入加入100ml的前型瓶中，加入二氯甲烧，再加入P比啶 (60. 8mg，0. 77mmol)，进行氮气保护，加入甲基磺酰氯（80. 2mg，0. 70mmol)，室温反应过夜， 反应结束后，用10%的盐酸溶液洗涤三次，得到有机相，减压浓缩即可得到粗品，用柱色谱 法进行分离，100:1的二氯甲烷/甲醇为洗脱剂，得到纯品5-[3_ (2, 5-二乙氧基-4-甲磺 酰基-苄基）-脲基]-2-乙氧基苯甲酸甲酯（190mg，53.7%)。iNMR (400 MHz，DMSO) S 8.84 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.72 (d, / = 2.8 Hz, 1H), 7.44 (dd, / = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.01 (d, /=8.8 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.33 (t, / = 5.8 Hz, 1H), 4.20 (d, /= 5.6 Hz, 2H), 4.04 - 3.93 (m, 6H), 3.75 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 1.30 (m, 9H)〇
【主权项】
1. 一种新化合物，其特征在于，该化合物的名称为5-[3- (2, 5-二乙氧基-4-甲磺酰 基-苄基）_脲基]-2-乙氧基苯甲酸甲酯(化合物1)，该化合物的分子量为509. 5,该化合 物的结构式为下式化合物1所示。2. -种制备新化合物5-[3- (2, 5-二乙氧基-4-甲磺酰基-苄基）-脲基]-2-乙氧 基苯甲酸甲酯的方法，其特征在于，包括如下反应路线1示反应步骤gl、反应步骤g2、反应 步骤g3、反应步骤g4、反应步骤g5、反应步骤g、反应步骤h、反应步骤i如下共8个反应步 骤，其中反应步骤g、反应步骤h、反应步骤i的3步反应的条件特征如下：反应步骤g的条件为：2, 5-二乙氧基-4-硝基-苄基胺与化合物G1-5的摩尔比范围 为0.8:1~1.3:1，三乙胺与化合物61-5的摩尔比=0.8:1~5:1)，溶剂为11二甲基甲酰 胺或二甲亚砜或丙酮或1，4二氧六环等单种溶剂或溶剂的组合，反应温度为50~120度，反 应时间为5~18小时，反应结束后经浓缩、萃取、结晶等进行纯化得产品化合物H，收率范围 50%~90% ;反应步骤h的条件为：六水合氯化镍与化合物Η摩尔比范围为0. 9:1~2. 5:1，硼 氢化钠与化合物Η摩尔比范围为0. 9:1~4:1，溶剂为二氯甲烷或四氢呋喃或乙醚等单种溶 剂或溶剂的组合，反应时间为10分钟~12小时，反应结束后经萃取、结晶等进行纯化得产品 化合物I，收率范围50%~95% ;反应步骤i的条件为：烷基磺酰氯与化合物I摩尔比范围为 0. 8:1~1. 5:1，吡啶与化合物I摩尔比范围为0. 9:1~1. 5:1，溶剂为二氯甲烷、或四氢呋喃或 乙醚或N，N -二甲基甲酰胺或二甲亚砜或丙酮或1，4二氧六环等单种溶剂或溶剂的组合， 反应温度为〇~80度，反应时间3~18小时，反应结束后经萃取、结晶或柱层析等进行纯化得 产品化合物1，收率范围50%~95%。3. 本发明提供的化合物有很好的类药性，可用于新药研究领域尤其是治疗II型糖尿 病创新药物研究领域。4. 一种药物组合物，包括治疗有效量的权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的 盐。5. 根据权利要求4所述的要求组合物，其特征是，该药物组合物进一步含有一种或多 种药学上可接受的载体或赋形剂。6. 根据权利要求4所述的药物组合物，其特征是，所述的化合物或其药学上可接受的 盐作为活性成分占总重量比50%~99. 5%。
【文档编号】C07C311/08GK105820086SQ201510001322
【公开日】2016年8月3日
【申请日】2015年1月5日
【发明人】杜永丽, 凌浩
【申请人】齐鲁工业大学