制备(1r,2s)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺的方法
【技术领域】
[0001] 本发明是有关一种制备（lR，2S)-2-(3,4-二氣苯基)环丙胺的方法，属于药物化学
技术领域。
【背景技术】
[0002] 替卡格雷（ticagrelor)是一种新型的小分子抗凝血药，具有选择性的作用效果， 欧盟和美国食品药品管理局(抑A)分别于2010年12月和2011年7月批准上市销售。目前，包 括欧盟、美国、己西、加拿大、澳大利亚及俄罗斯等40多个国家批准替卡格雷用于治疗急性 冠状动脉综合征（acutecoronarysyn化ome，ACS)。临床试验证实，与氯R比格雷、普拉格雷等 嚷吩化晚类抗凝血药不同，替卡格雷能可逆性地作用于二憐酸腺巧 (adenosinedi地OS地ate，ADP)受体亚型P2Y12,明显抑制ADP引起的血小板聚集，且口服起 效快，有助于改善ACS患者的症状，降低ACS临床治疗中形成血栓的风险，尤其适用于需要进 行冠状动脉旁路移植术(；c〇r〇narya;rterybypassgraft，CABG)的患者，克服氯R比格雷和普拉 格雷的不足。
[0003] (lR，2S)-2-(3,4-二氣苯基)环丙胺是合成替卡格雷的一个关键中间体。
[0004] 现有技术中，合成（lR，2S)-2-(3,4-二氣苯基）环丙胺的方法主要为两种：一是通 过合成消旋体的2-(3,4-二氣苯基)环丙胺，然后通过拆分得到（lR，2S)-2-(3,4-二氣苯基） 环丙胺;运样会损失一半的原料，造成很大的浪费，而且合成的效率也很低。二是通过合成 手性的（S)-(3,4-二氣苯基)环氧乙烧，W此为原料来合成（lR，2S)-2-(3,4-二氣苯基)环 丙胺;但目前公布的合成手性环氧化合物的试剂比较昂贵，最终成本还是很高。
[000引因此，需要研发更多制备（lR，2S)-2-(3,4-二氣苯基)环丙胺的方法，W降低其合 成成本，从而降低替卡格雷的制备成本。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的是提供一种制备（lR，2S)-2-(3,4-二氣苯基)环丙胺的方法。此方法 包含：
[0007] (1)使1,2-二氣苯与酷氯在Ξ氯化侣的作用下进行傅克反应，W形成化合物A，其 中酷氯的化学结构式夫
其中R为氨、有取代或无取代的烷基或有取 代或无取代的芳香基，化合物A的化学结构式为
[000引（2)使化合物A与棚氨化合物进行还原反应，W形成产物B，产物B为
巧混合物；
[0009] (3)使产物B进行死循环反应，W形成产物C，产物C为
与
的混合物；
[0010] (4)使产物C与水在催化剂的作用下进行水解反应，W形成化合物D与化合物E，化 合物D的化学结构式为
[0011] (5)使化合物D与憐酷基乙酸Ξ乙醋在叔下醇化合物的作用下进行醋化反应，W形 成化合物F，化合物F的化学结构式为
[0012] (6)使化合物F与甲酸甲醋在一气氛中及在醇钢的作用下进行氨解反应，W形成化 合物G，化合物G的化学结构式为
气氛为氨气、酷胺气或其组合；W 及
[0013] (7)使化合物G进行霍夫曼降解反应，W形成（lR，2S)-2-(3,4-二氣苯基)环丙胺， 其化学结构式为 J,
[0014 ]根据本发明一实施例，催化剂包含金属手性配体，其化学结构式为
其中Μ为铁、钻或儀，A为氨、面素、烷基或醋基
[0015] 根据本发明一实施例，步骤（1)中，1,2-二氣苯、Ξ氯化侣与酷氯的摩尔比为1:(1 ~10): (1~10)，反应溫度为0~40°C，反应时间为3~30小时;步骤(2)中，化合物A与棚氨 化合物的摩尔比为1: (0.2~2)，反应溫度为0~50°C，反应时间为0.5~10小时;步骤(3)中， 反应溫度为0~40°C，反应时间为1~12小时;步骤(4)中，产物C、金属手性配体与水的摩尔 比为1:(0.01~0.1):(0.4~0.8)，反应溫度10~60°C，反应时间12~60小时;步骤(5)中，化 合物D、叔下醇化合物与憐酷基乙酸Ξ乙醋的摩尔比为1: (1~3): (1~2)，反应溫度40~110 °C，反应时间1~3 0小时；步骤(6)中，化合物F、醇钢与甲酸甲醋的摩尔比为1: (0.5~2); (0.5~2)，反应溫度为40~65°C，气氛的压力为0~10托，反应时间为10~80小时；步骤(7) 中，化合物G在碱的作用下进行霍夫曼降解反应，碱包含氨氧化钢与次氯酸钢，化合物G、氨 氧化钢与次氯酸钢的摩尔比为1:(1~5): (2~8)，反应溫度为40~65°C，反应时间为1~80 小时。
[0016] 根据本发明一实施例，步骤(1)中，1,2-二氣苯、Ξ氯化侣与酷氯的摩尔比为1:1.2 :1.2，反应溫度为回流溫度，反应时间为10小时；步骤(2)中，化合物A与棚氨化合物的摩尔 比为1:0.25，反应溫度为10°C，反应时间为2小时；步骤(3)中，反应溫度为25°C，反应时间为 8小时；步骤(4)中，产物C、金属手性配体与水的摩尔比为1:0.025:0.5，反应溫度为25°C，反 应时间为48小时；步骤(5)中，化合物D、叔下醇化合物与憐酷基乙酸Ξ乙醋的摩尔比为1: 1.5:1.5，反应溫度为80°C，反应时间为11小时;步骤(6)中，化合物F、醇钢与甲酸甲醋的摩 尔比为1:0.75:1，反应溫度为40°C，气氛的压力为2托，反应时间为48小时；步骤(7)中，化合 物G、氨氧化钢与次氯酸钢的摩尔比为1:5:2，反应溫度为40°C，反应时间为8小时。
[0017] 根据本发明一实施例，步骤（1)中，使1,2-二氣苯与酷氯在Ξ氯化侣的作用下，于 一溶剂中及氮气下进行傅克反应，溶剂为二氯甲烧、二氯乙烧或其组合;步骤(2)中，使化 合物A与棚氨化合物于一溶剂中进行还原反应，棚氨化合物为钢棚氨、钟棚氨或其组合，溶 剂为醇；步骤(3)中，使产物B于一溶剂中且在碱的作用下进行死循环反应，溶剂为二氯甲 烧、二氯乙烧或其组合，碱为无机碱、有机碱或其组合，无机碱为氨氧化钟、氨氧化钢或其组 合，有机碱为氨水、Ξ乙胺、Ξ下胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-締、化晚、咪挫或其组合;步 骤巧）中，使化合物D与憐酷基乙酸Ξ乙醋在一溶剂中及叔下醇化合物的作用下进行醋化反 应，溶剂为苯、甲苯、二甲苯或其组合，叔下醇化合物为叔下醇钢、叔下醇钟或其组合;步骤 (6)中，使化合物F与甲酸甲醋在气氛及醇中及在醇钢的作用下进行氨解反应，醇为甲醇、乙 醇或其组合，醇钢为甲醇钢、乙醇钢或其组合。
[0018] 根据本发明一实施例，步骤(2)中，醇为甲醇;步骤(3)中，碱为Ξ乙胺。
[0019] 根据本发明一实施例，其中步骤(1)包含:反应结束后，冷却反应液;将反应液倒入 冰水中揽拌至分层;将分层的水层用二氯甲烧萃取，再合并有机层;依序用水洗、饱和碳酸 氨钢洗及水洗有机层；W硫酸儀干燥有机层；W及过滤及浓缩有机层，W得到化合物A;
[0020] 步骤(2)包含:反应结束后，冷却反应液;依序加入二氯甲烧及滴加 NH4CI水溶液至 反应液中，揽拌至分层;将分层的水层用二氯甲烧萃取，再合并有机层；W饱和氯化钢水溶 液干燥有机层；W及过滤及浓缩有机层，W得到产物B;
[0021] 步骤(3)包含:反应结束后，冷却反应液并分层;将分层的水层用二氯甲烧萃取，再 合并有机层；W及水洗、干燥及浓缩有机层，W得到产物C;
[0022] 步骤(4)包含:反应结束后，加入正己烧和水至反应液中，再揽拌及过滤至分层;将 分层的水层用正己烧萃取，再合并有机层；W及水洗、干燥及浓缩有机层，W得到化合物D;
[0023] 步骤(4)更包含:将分层的水层用正己烧萃取之后，再合并水层;加入氯化钢至水 层中，再用乙酸乙醋萃取，再合并有机层；W及用饱和氯化钢水溶液洗、干燥及浓缩有机层， W得到化合物E;
[0024] 步骤(5)包含:反应结束后，冷却反应液;加入水至反应液中静置至分层;将分层的 水层用甲苯萃取，再合并有机层；W及水洗及减压浓缩有机层，W得到化合物F;
[0025] 步骤(6)包含：反应结束后，冷却反应液；加入水至反应液中再过滤，W得到一滤 饼;依序用甲醇与水的混合物洗、水洗及二异丙酸洗滤饼；W及真空干燥滤饼，W得到化合 物G;
[0026] 步骤(7)包含:反应结束后，冷却反应液;加入乙酸异丙醋至反应液中静置至分层； 将分层的水层用乙酸异丙醋萃取，再合并有机层；W及水洗及浓缩有机层，W得到（1R，2S)- 2-(3,4-二氣苯基)环丙胺。
[0027] 根据本发明一实施例，制备（lR，2S)-2-(3,4-二氣苯基)环丙胺的方法更包含：
[0028] (i)使化合物E与Ξ甲基氯硅烷进行取代反应，W形成化合物H，化合物Η的化学结 构式天
[0029] (ii)使化合物Η与横酷氯化合物进行取代反应，W形成化合物J，化合物J的化学结 构式戈
其中R/为甲横酷基或对甲苯横酷基；W及
[0030] (i i i)使化合物J进行死循环反应，W形成化合物D，
[0031] 其中步骤（i)在碱的作用下进行取代反应，碱包含Ξ乙胺、Ξ下胺、1,8-二氮杂二 环十一碳-7-締、化晚、咪挫或其组合；步骤（ii)在碱的作用下进行取代反应，碱包含Ξ乙 胺、Ξ下胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-締、化晚、咪挫或其组合;步骤(iii)在碱的作用下进 行死循环反应，碱为氨氧化钟、氨氧化钢、碳酸钟、碳酸钢、碳酸氨钟、碳酸氨钢或其组合。
[0032] 根据本发明一实施例，步骤（i)中，使化合物E与Ξ甲基氯硅烷于一溶剂中进行取 代反应，溶剂为二氯甲烧、二氯乙烧或其组合;步骤（iii)中，使化合物J在醇中及碱的作用 下进行死循环反应，碱为碳酸钟、碳酸钢或其组合。
[0033] 根据本发明一实施例，步骤（i)中，化合物E、碱与Ξ甲基氯硅烷的摩尔比为1:(1~ 1.5): (1~2)，反应溫度为0~30°C，反应时间为1~12小时;步骤(ii)中，化合物H、碱与横酷 氯化合物的摩尔比为1:(1~1.2):(1~1.5)，反应溫度为0~35°C，反应时间为1~8