雄激素受体调节剂的晶形的利记博彩app
【专利说明】
[00011 本申请是国际申请日为2013年6月4日、国家申请号为201380041652.3(国际申请 号为PCT/US2013/044116 )、发明名称为"雄激素受体调节剂的晶形"的申请的分案申请。
[0002] 相关专利申请
[0003] 本申请要求2012年6月7日提交的名称为"CRYSTALLINE FORMS OF AN ANDROGEN RECEPTOR MODULATOR"的美国临时专利申请61/656，888的权益，该专利申请全文以引用方 式并入本文。
技术领域
[0004] 本文描述了雄激素受体调节剂4-[7-(6_氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代_5,7_二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲酰胺的晶形、其药学上可接受的盐、 溶剂化物以及药物组合物，及其在治疗或预防与雄激素受体活性相关联的疾病或病症的使 用方法。
【背景技术】
[0005] 雄激素受体（"AR"）是配体激活型转录调控蛋白，其通过其与内源性雄激素的相互 作用介导各种生物效应的诱导。内源性雄激素包括诸如睾酮和二氢睾酮的类固醇。睾酮在 许多组织中通过酶5α_还原酶转化为二氢睾酮。
[0006]诸如雄激素依赖性癌症、女性男性化和痤疮等等的多种疾病或病症与雄激素和雄 激素受体的作用相关。减少雄激素与雄激素受体的效应和/或降低雄激素受体的浓度的化 合物可用于治疗雄激素受体起作用的疾病或病症。
【发明内容】
[0007] 本文描述了 4-[ 7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂 螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺、或其药学上可接受的盐(包括所有药学上可接 受的溶剂化物(包括水合物）、多晶型和非晶形相），及其使用方法。4-[7-(6_氰基-5-三氟甲 基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4 ]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺以 及其药学上可接受的盐用于制造用以治疗或预防与雄激素受体活性相关联的疾病、障碍或 病症的药物。
[0008] 本文描述了药物组合物，所述药物组合物包含4-[7-(6_氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8_氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4 ]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺或其药学上可 接受的盐作为该药物组合物中的活性成分。
[0009] 在一个方面，本文描述了结晶4-[7-(6_氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7_二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。在一些实施例中，结晶4-[7_ (6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7_二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺是晶形A。在一些实施例中，结晶4-[7-(6_氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代_5,7_二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺是晶形B。在一些实施 例中，结晶4-[7-(6_氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5_基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺是晶形C。在一些实施例中，结晶4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基 吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺是晶 形D。在一些实施例中，结晶4-[7-(6_氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二 氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺是晶形E。在一些实施例中，结晶4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲 基苯甲酰胺是晶形F。在一些实施例中，结晶4-[7-(6_氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基）-8-氧 代-6-硫代-5，7_二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺是晶形G。在一些实施例 中，结晶4-[7-(6_氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代_5,7_二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺是晶形H。在一些实施例中，结晶4-[7-(6_氰基-5-三氟甲基吡 啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺是晶形 I。在一些实施例中，结晶4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮 杂螺[3.4 ]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺是晶形J。
[0010] 在一些实施例中，本文描述了4-[7-(6_氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代_5,7_二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺的药学上可接受的盐，其中所 述药学上可接受的盐是酸加成盐。在一些实施例中，药学上可接受的盐为非晶形的。在一些 实施例中，药学上可接受的盐为结晶的。
[0011] 在一些实施例中，本文描述了药物组合物，所述药物组合物包含如本文所述的4-[7-( 6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4 ]辛-5-基]-2-氟 代-N-甲基苯甲酰胺的晶形，以及选自药学上可接受的载体、稀释剂和赋形剂的至少一种附 加成分。在一些实施例中，药物组合物包含4-[ 7-( 6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺的晶形A。在一些实施例中， 药物组合物包含晶形B。在一些实施例中，药物组合物包含晶形C。在一些实施例中，药物组 合物包含晶形D。在一些实施例中，药物组合物包含晶形E。在一些实施例中，药物组合物包 含晶形F。在一些实施例中，药物组合物包含晶形G。在一些实施例中，药物组合物包含晶形 H。在一些实施例中，药物组合物包含晶形I。在一些实施例中，药物组合物包含晶形J。在一 些实施例中，药物组合物是适于哺乳动物口服的剂型。在一些实施例中，药物组合物是口服 剂型。在一些实施例中，药物组合物是口服固体剂型。在一些实施例中，药物组合物是片剂、 丸剂或胶囊剂的形式型。在一些实施例中，药物组合物是胶囊剂的剂型。在一些实施例中， 药物组合物是立即释放型胶囊剂或肠溶包衣型胶囊剂的剂型。在一些实施例中，药物组合 物是片剂的剂型。在一些实施例中，药物组合物是立即释放型片剂、肠溶包衣型片剂或持续 释放型片剂的剂型。在一些实施例中，药物组合物是水分屏障包衣型片剂的剂型。在一些实 施例中，药物组合物包含约〇.5mg至约lOOOmg的结晶4-[7-(6_氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8_氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。在一些实施 例中，药物组合物包含约30mg至约300mg的结晶4-[7-(6_氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4 ]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。
[0012] 还提供制品，所述制品包含在配备有高密度聚乙烯（HDPE)盖的高密度聚乙烯 (HDPE)瓶中的多个单位剂量的本文所述口服固体剂型药物组合物。在一些实施例中，高密 度聚乙烯(HDPE)瓶还包括铝箱感应封口和硅胶干燥剂。
[0013] 还描述了治疗哺乳动物中的前列腺癌的方法，该方法包括向哺乳动物施用如本文 所述的药物组合物。在一些实施例中，前列腺癌是激素敏感性前列腺癌或激素难治性前列 腺癌。
[0014] 还提供了 4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代_5,7_二氮杂螺
[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐的用途，其用于制造用以 治疗或预防人类前列腺癌的药物。在一些实施例中，4-[7-(6_氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4 ]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺是结晶的。 [0015] 本文还描述了用于制备结晶4-[7-(6_氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫 代_5,7_二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺的方法。所公开的方法提供良好 产率和高纯度的结晶4-[7-(6_氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂 螺[3.4 ]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺的制备。
[0016] 根据以下【具体实施方式】，本文所述方法和组合物的其它目标、特征和优点将变得 显而易见。然而，应当理解，【具体实施方式】和特定实例尽管指示具体的实施例，但其仅以举 例说明方式给出，因为根据该【具体实施方式】，本发明的实质和范围内的各种变化和修改对 于本领域技术人员将变得显而易见。
【附图说明】
[0017] 图1示出晶形A的XRPD。
[0018] 图2示出晶形B的XRPD。
[0019] 图3示出晶形C的XRPD。
[0020] 图4示出晶形D的XRPD。
[0021] 图5示出晶形E的XRPD。
[0022] 图6示出晶形F的XRPD。
[0023] 图7示出晶形G的XRPD。
[0024] 图8示出晶形Η的XRPD。
[0025] 图9示出晶形I的XRPD。
[0026] 图10示出晶形J的XRPD。
[0027] 图11示出晶形Β的TGA和DSC热谱图。
[0028] 图12示出晶形C的TGA和DSC热谱图。
[0029] 图13示出晶形D的TGA和DSC热谱图。
[0030] 图14示出晶形E的TGA和DSC热谱图。
[0031] 图15示出晶形F的TGA和DSC热谱图。
[0032]图16示出晶形G的DSC热谱图。
[0033] 图17示出晶形Η的TGA和DSC热谱图。
[0034]图18示出晶形J的TGA和DSC热谱图。
[0035]图19示出晶形A的DSC热谱图。
【具体实施方式】
[0036]雄激素受体(AR)是核受体超家族的成员。在此蛋白家族中，仅已知五种脊椎动物 类固醇受体，并且其包括雄激素受体、雌激素受体、孕酮受体、糖皮质激素受体和盐皮质激 素受体。AR是作为细胞内转录因子起作用的可溶性蛋白。AR功能通过结合雄激素来调控，该 结合引发受体发生连续的构象变化，这些构象变化影响受体-蛋白相互作用及受体-DNA相 互作用。
[0037] AR主要在雄激素靶组织诸如前列腺、骨骼肌、肝脏及中枢神经系统(CNS)中表达， 且观察到其在前列腺、肾上腺及附睾中的表达水平较高。AR可通过结合内源性雄激素激活， 所述内源性雄激素包括睾酮和5α-二氢睾酮(5a-DHT)。
[0038]位于Xqll-12上的雄激素受体(AR)是110kD核受体，其在由雄激素激活后介导调节 前列腺上皮细胞生长和分化的靶基因的转录。与其它类固醇受体类似，未结合的AR主要位 于细胞质中且通过与配体结合域的相互作用而与热休克蛋白（HSP)的复合物缔合。在结合 激动剂后，AR经历一系列构象变化:热休克蛋白与AR解离，并且所转换的AR经历二聚化、磷 酸化并易位至核，该易位通过核定位信号介导。易位受体然后结合至雄激素应答元件 (ARE)，该雄激素应答元件的特征在于由三个随机核苷酸间隔开的六核苷酸半位点共有序 列S'-TGTTCT-S'并且位于AR基因靶的启动子或增强子区域中。其它转录辅助调节子(包括 辅助激活因子和辅助抑制因子)及转录机构的募集进一步确保AR-调控的基因表达的反式 激活。所有这些过程均由配体结合域中配体诱导的构象变化引发。
[0039] AR信令对雄性生殖器官(包括前列腺)的发育和维持至关重要，这是因为具有功能 缺失性AR突变的遗传雄性及经工程化改造而具有AR缺陷的小鼠前列腺不发育或不发生前 列腺癌。前列腺细胞对AR信令的此依赖性即使在肿瘤性转化时也依然存在。去雄激素(使用 GnRH激动剂）仍然是主要的前列腺癌治疗法。然而，去雄激素通常只在有限持续时间内有 效，并且前列腺癌逐渐发展，使得即使循环雄激素的水平较低，也可恢复生长能力。去势抵 抗性前列腺癌(CRPC)的治疗选择有限，已显示多西他赛和乙酸阿比特龙酯(CYP17抑制剂） 是可延长存活的药剂。有趣的是，尽管少数CRPC确实避开了对AR信令的需要，但绝大多数 CRPC虽然通常称为"雄激素非依赖性前列腺癌"或"激素难治性前列腺癌"却保持其对AR信 令的谱系依赖性。
[0040] 在美国，前列腺癌是男性第二最常见的癌死亡原因，且大约每六个美国男性即有 一个在其一生中会被诊断出患有该疾病。旨在根除肿瘤的治疗在30 %的男性中不成功，这 些男性会发生复发性疾病，该复发性疾病通常首先显现为血浆前列腺特异性抗原(PSA)升 高，随后扩展至远处的位点。假定前列腺癌细胞的增殖和存活依赖雄激素受体(AR)，则可单 独或与拮抗任何残余睾酮效应的抗雄激素(例如比卡鲁胺)组合利用阻断睾酮产生的药剂 (例如GnRH激动剂)治疗这些男性。该方法是有效的，如通过PSA的下降及可见肿瘤(若存在） 的消退所证实;然而，此后是作为大多数患者最终所死于的"去势抵抗性"前列腺癌(CRPC) 再生长。最近对CRPC的分子基础的研究已证明，CRPC仍然依赖AR信令，且获得性抗性的关键 机制是AR蛋白水平有所提高(Nat .Med，2004，10，33-39)。在激素敏感性和去势抵抗性前列 腺癌中具有活性的AR靶向药剂在治疗此致死性疾病方面大有前景。
[0041] 抗雄激素可用于治疗早期前列腺癌。然而，前列腺癌通常在持续性雄激素剥夺或 抗雄激素疗法存在下发展成该疾病有所进展的激素难治性状态。也已报道在经抗雄激素延 长治疗后的抗雄激素撤除综合征的情况。抗雄激素戒断综合征通常在临床上观察到，并且 按照停止抗雄激素疗法后所观察到的肿瘤消退或症状缓解来定义。导致受体杂乱的AR突变 及这些抗雄激素表现激动剂活性的能力可至少部分地解释此现象。例如，羟基氟他胺和比 卡鲁胺分别在T877A和W741L/W741C AR突变体中充当AR激动剂。
[0042]在经由AR过表达而具有"去势抵抗性"的前列腺癌细胞的背景下，已证明某些抗雄 激素化合物(诸如比卡鲁胺)无拮抗剂活性，而是具有适度的激动剂活性(SCienCe，2009May 8;324(5928): 787-790)。此激动剂活性有助于解释称为抗雄激素撤除综合征的临床观察， 因此约30%的对AR拮抗剂进展的男性在中断疗法时会经历血清PSA的降低(J Clin Oncol， 1993.11(8):第1566-1572页）。
[0043] 鉴于AR在前列腺癌发生和进展中具有核心作用，4-[7-(6_氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代_5,7_二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺可用于前列 腺癌的治疗中。
[0044] AR相关疾病或病症包括但不限于良性前列腺增生、多毛症、痤疮、前列腺的腺瘤及 瘤形成、含有雄激素受体的良性或恶性肿瘤细胞、超多毛症、皮脂溢、子宫内膜异位、多囊卵 巢综合征、雄激素源性脱发、性腺机能减退、骨质疏松症、精子形成的阻抑、性欲、恶病质、厌 食症、雄激素补充年龄相关性降低的睾酮水平、前列腺癌、乳腺癌、子宫内膜癌、子宫癌、热 潮红、肯尼迪氏病、肌肉萎缩及虚弱、皮肤萎缩、骨质流失、贫血、动脉硬化、心血管疾病、能 量损失、健康丧失、2型糖尿病及腹部脂肪堆积。
[0045] 4- [ 7-( 6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4 ]辛- 5_基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺是抑制AR核易位及AR结合至DNA中的雄激素应答元件的雄 激素受体调节剂。重要地，且与第一代抗雄激素比卡鲁胺相反，其在过表达雄激素受体的前 列腺癌细胞中不表现激动剂活性。其极适合作为整个前列腺癌疾病状态谱的单一或组合疗 法。
[0046] 在一些实施例中，4-[7-(6_氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7_二 氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺用于治疗哺乳动物的前列腺癌，其中该哺 乳动物未接受过化学疗法。
[0047] 在一些实施例中，4-[7-(6_氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7_二 氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺用于治疗哺乳动物的前列腺癌，其中该哺 乳动物正针对前列腺癌利用至少一种抗癌药剂进行治疗。在一个实施例中，前列腺癌是激 素难治性前列腺癌。在一个实施例中，前列腺癌是比卡鲁胺抗性前列腺癌。
[0048] 4- [ 7-( 6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4 ]辛_ 5_基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺及其药学上可接受的盐
[0049] "4-[7-(6_氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代_5,7_二氮杂螺[3.4]辛-5_基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺"是指具有以下结构的化合物：
[0050]
[0051 ] 可能存在多种4-[7-(6_氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮 杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺的药学上可接受的盐，并且其包括通过使4-[7-( 6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4 ]辛-5-基]-2-氟 代-N-甲基苯甲酰胺的游离碱与无机酸或有机酸反应而形成的酸加成盐。4-[7-(6_氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4 ]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲 酰胺的此类盐形式包括但不限于:盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、偏磷酸盐、乙酸盐、丙 酸盐、己酸盐、环戊烷丙酸盐、乙醇酸盐、丙酮酸盐、乳酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、苹果酸盐、 马来酸盐、富马酸盐、三氟乙酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、3- (4-羟基苯甲酰基）苯 甲酸盐、肉桂酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、1，2-乙二磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、苯磺 酸盐、甲苯磺酸盐、2-萘磺酸盐、4-甲基双环-[2.2.2]辛-2-烯-1-甲酸盐、葡庚糖酸盐、3-苯 基丙酸盐、三甲基乙酸盐、叔丁基乙酸盐、月桂基硫酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、羟基萘甲 酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、粘康酸盐、丁酸盐、苯乙酸盐、苯丁酸盐、丙戊酸盐等等。
[0052] 在一些实施例中，4-[7-(6_氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7_二 氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺用于本文所述的任何药物组合物或方法。 [0053] 在一些实施例中，4-[7-(6_氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7_二 氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺的药学上可接受的盐用于本文所述的任何 药物组合物或方法。
[0054] 术语"药学上可接受的盐"在提及4-[7-(6_氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代- 6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4 ]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺时是指4- [ 7- (6-氰基-5-三 氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代_5,7_二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰 胺的盐，其不会对施用该盐的哺乳动物造成显著刺激且基本上不会消除该化合物的生物活 性和特性。
[0055]应当理解，所提及的药学上可接受的盐包括溶剂加成形式(溶剂化物）。溶剂化物 含有化学计量或非化学计量的量的溶剂，并且是在产物形成或与药学上可接受的溶剂诸如 水、乙醇、甲基叔丁基醚、异丙醇、乙腈、庚烷等等一起分离的工艺期间形成。在一个方面，溶 剂化物使用但不限于第3类溶剂来形成。溶剂的分类是在例如人用药物注册技术要求国际 协调会议（ICH)的 "Impurities:Guidelines for Residual Solvents，Q3C(R3)"（2005年 11 月）中进行定义。当溶剂是水时形成水合物，或当溶剂是醇时形成醇化物。在一个实施例中， 4-[7-(6_氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代_5,7_二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺的溶剂化物或其盐是在本文所述的工艺期间方便地制备或形成的。 在其它实施例中，4-[7-(6_氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5