高纯度曲格列汀的新晶型及其制备
【技术领域】
[0001] 本发明属于化学药物合成领域，具体涉及降糖药物-曲格列汀的高纯度新晶型及 其制备和应用。
【背景技术】
[0002] 糖尿病（Diabetes Mellitus，DM)是一种多病因的代谢性疾病，是由胰岛素的 绝对或相对不足造成血糖升高而引起机体代谢紊乱。它可以分为胰岛素依赖型糖尿病 (insulin dependent diabetes mellitus，IDDM，也称为I型糖尿病）和非膜岛素依赖型 糖尿病（non-insulin dependent diabetes mellitus，NIDDM，也称为 II型糖尿病），其中 II 型糖尿病最为常见，占糖尿病病人的90%以上。二肽基肽酶IV(DPP-IV)是一种丝氨酸蛋 白酶，它在体内很多组织中都有表达，如肠、肝、肺、肾等，以及循环中的T淋巴细胞中。它 负责体内某些内源性肽（GLP-l(7-36)，胰高血糖素）的代谢性裂解，并已经证明有体外对 抗多种其它肽（GHRH，NPY，GLP-2，VIP)的蛋白分解活性。GLP-l(7-36)是一种由30个氨 基酸组成的肽，由前高血糖素在小肠中的翻译后加工过程衍生而来。GLP-1 (7-36)具有多 种体内作用，包括刺激胰岛素分泌、抑制高血糖素分泌、促进饱满感和延缓胃排空等。基于 它的生理学行为，相信GLP-I (7-36)的作用有益于预防和治疗II型糖尿病和肥胖。例如， 已经发现GLP-1 (7-36)在糖尿病患者中的外源性给药（连续输入）对这类患者群是有效 的。不幸地，GLP-l(7-36)在体内迅速降解，具有很短的半衰期（t 1/2〈1.5min)。基于遗传培 育的DPP-IV剔除小鼠的研究和选择性DPP-IV抑制剂的体内/体外研究，已经显示DPP-IV 是体内GLP-1 (7-36)的主要降解酶。GLP-1 (7-36)被DPP-IV高效降解为GLP-1 (9-36)，后 者被推测充当GLP-1 (7-36)的生理拮抗剂。因此相信体内抑制DPP-IV可用于加强内源性 GLP-1 (7-36)水平和减弱其拮抗剂GLP-1 (9-36)的生成。DPP-IV抑制剂可用治疗由DPP-IV 介导的病症或预防、延缓其进展，这些病症如糖尿病，尤其是II型糖尿病。
[0003] 曲格列汀是日本武田药品工业株式会社开发的一种有效的二肽基肽酶IV(DPP-4) 抑制剂，通过选择性、持续性抑制DPP-4,控制血糖水平。曲格列汀新药申请的提交，是基于 在日本II型糖尿病患者中开展的数个III期临床试验的疗效和安全性数据。曲格列汀的疗 效在所有试验中均得到了证实，同时具有良好的安全性和耐受性。曲格列汀每周给药一次 便可有效控制血糖水平，有望改善患者的用药依从性。据了解，DPP-4抑制剂是首类可通过 提高机体自身能力控制血糖水平的新型II型糖尿病药物，可用作单药，也可与其它口服降 糖药联用。其作用机制独特，具有不产生低血糖、不引起体重增加，以及副作用小等独特优 势，引起胃肠道不良反应的发生率亦很低。
[0004] 曲格列汀的化学名称为2-[{6-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2, 4-二氧 代-3, 4-二氢嘧啶-1 (2H)-基}甲基]-4-氟-苄氰；化学式为C1SH2QFN50 2. C4H604 ;CAS号为 865759-25-7。
[0005] 其结构式如下所示：
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[0007] 中国专利CN102140090中公开了制备曲格列汀的方法，如下路线所示：
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[0009] 在上述路线的操作工艺中，化合物1、乙醇和（R)-3_氨基哌啶二盐酸盐2加入到密 闭的封管中，在l〇〇°C发生亲核取代反应得到化合物曲格列汀。由于乙醇的沸点只有78°C， 常压加热只能到达沸点温度，在密闭的封管中进行可以将反应温度提高一定程度；然而封 管操作难于放大批量应用到工业生产中；此外由于2-氨基哌啶结构中同时带有伯胺与仲 胺基团，该伯胺与仲胺基团均可竞争与化合物1发生取代反应，生成位置异构体-化合物3， 见下式：
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[0011] 本研究小组对于专利CN102140090公开的方法进行深入研究，依据公开的方法， 反应完毕得到的位置异构体的含量大于4. 6% (见对照例1)。由于反应中生成了生成了较 多的位置异构体，需要对其纯化处理。专利CN102140090中报道的方法是用高效液相色谱 法（HPLC)进行纯化处理后并进一步制备得到曲格列汀三氟乙酸盐。如果需要制备曲格列 汀的游离碱，还需要将曲格列汀三氟乙酸盐碱化；而从得到的曲格列汀游离碱可以方便制 备其他的盐（如：琥珀酸曲格列汀）。在上述的文献中，高效液相色谱法（HPLC)纯化处理 限制了产能的提高，后续碱化处理增加了后处理的难度，操作繁琐，易于引入杂质，增加了 质量控制的难度。
[0012] 本研究小组还研究了中国专利CN101360723中报道的方法：化合物1与（R)-3_氨 基哌啶二盐酸盐2在异丙醇和少量的水中，以碳酸钾为碱，于60°C反应不低于20小时，得 到的混合物加入乙腈后冷却至25°C，过滤，乙腈洗涤滤饼，浓缩部分滤液得到曲格列汀的乙 腈溶液。在此专利中，既未提及位置异构体的含量，也未提到位置异构体的去除方法，同时 反应时间也过长（不低于20小时），不利于工业化的生产；由于用到了异丙醇和乙腈，增加 了溶剂的回收和重新利用的难度。本研究小组按照此方法进行试验，反应得到的位置异构 体的含量大于〇. 6% (见对照例2);在后续或进一步的成盐（例如成琥珀酸盐）操作中， 该位置异构体同样会和琥珀酸成盐，进而带入到成品中，所述位置异构体盐杂质的含量有 0· 21%〇
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[0014] 综上所述，目前已经公开的专利存在以下的问题：
[0015] 1、所公开的方法未对位置异构体进行深入的研究，未揭示其对终产品质量的影 响；
[0016] 2、所公开的纯化方法（如制备HPLC纯化）难于实现工业化生产，降低了生产效 率，限制了广能的提1? ;
[0017] 因此，迫切需要找到收率更高更适合工业生产的高纯度曲格列汀制备和纯化工 艺。
【发明内容】
[0018] 为了改进现有技术中的不足，获得收率高、更适合工业生产的高纯度曲格列汀制 备和纯化工艺，本研究小组深入研究了现有专利或文献中报道的曲格列汀制备方法，以化 合物1、乙醇和（R)-3-氨基哌啶二盐酸盐为起始原料制备曲格列汀的公开的制备方法中没 有对制备的曲格列汀的状态进行研究：专利CN102140090中混合物直接制备液相纯化得到 曲格列汀的三氟乙酸盐；专利CN101360723中得到的是曲格列汀的乙腈溶液。仅在专利 CN101360723中化合物34的制备中，报道了由曲格列汀盐酸盐碱化制备曲格列汀，其中提 到曲格列汀是灰白色固体（见对照例3)。
[0019] 本研究小组在实验中惊奇的发现得到的含有位置异构体的曲格列汀粗品在和水 混溶的有机溶剂尤其是醇中，通过结晶轻易的去除了曲格列汀位置异构体，同时得到的曲 格列汀为晶体形式，其该晶体形式或晶型与按照文献方法得到的对照例3制备得到产物晶 型不同，为一个新晶型。对照见下表：
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[0021] 得到的该曲格列汀新晶型纯度高，以其为原料，可轻易合成制备得到的曲格列汀 的各种盐（如：琥珀酸曲格列汀，盐酸曲格列汀，苯甲酸曲格列汀），产品纯度高达99. 8%以 上，单杂小于〇. 1 %，达到严格的药用原料药纯度标准。收率也更高，此方法在文献或专利中 未见报道。
[0022] 据此，一方面，本发明提供了一种新的高纯度曲格列汀的结晶体；结晶体也被称为 结晶形态或晶型。
[0023] 本发明提供了的曲格列汀结晶体，其X射线粉末衍射图（Cu Κα辐射）在下述 2theta 值有特征峰：4· 8±0· 2、9· 6±0· 2、18· 4±0· 2、18· 9±0· 2
[0024] 进一步的，本发明提供了曲格列汀结晶体，其X射线粉末衍射图在下述2theta 值有特征峰：4.8±0.2、9.6±0.2、13.9±0.2、14.8±0.2°、15.2±0.2、18.4±0.2、 18. 9±0. 2、21. 6±0. 2、26. 7±0. 2、28. 6±0. 2