含苯并呋喃环的芳甲酰腙衍生物及其制备方法与医药用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一类新化合物及其制备方法与应用;具体是含苯并呋喃环的芳甲酰腙 衍生物的制备与作为流感病毒神经氨酸酶抑制剂的应用。
【背景技术】
[0002] 作为神经氨酸酶抑制剂已上市的抗流感病毒药物主要有扎那米韦（Zanamivir)， 奥司米韦（〇86]^&111；[￥；[1')和帕拉米韦（？6瓜111；[￥；[1') 0
[0003]
[0004] Duarte等[Bioorg.Med.Chem.，2007,15:2421-2433]合成了含胡椒环的酰腙类化 合物，发现其具有较好的抗炎活性。
[0005:
[0006] 叶英等[有机化学，2009,29(6) :993-997]将酰腙结构引入吲哚环中，抗菌活性测 试表明，吲噪酰腙类化合物对金黄色葡萄球菌的MIC5Q值和MBC值分别为0.612yg/mL和1. ?ομ g/mL，低于临床所用的抗菌药物利唑胺（1~8yg/mL)、吗啉噁唑酮（1~4yg/mL)和阿米卡星 (1 · 56yg/mL)〇
[0007]
[0008」 Basu等LJournal of Virology，2009,83(4): 1881-1891」报道了化合物NSC125044 的抗流感病毒活性。Duarte等[Bioorg.Med. Chem.，2012，20:487-497]在此基础上合成了一 系列2-羟基苯甲酰腙化合物，发现它们都具有一定的抗流感病毒活性。
[0009]
[00?0] Barman等[Eur.J.Med.Chem.，2014,71:81-90]合成了一系列含萘环的酰腙衍生 物，并测试其对甲型流感病毒的抑制活性，发现当萘环的2位有羟基取代时，活性较好。Shih 等[1101^(1.3(^，2010，17:13]描述了8?1^0034对于各种亚型流感病毒的抑制活性，发现 亦刑甘：wi制、注·?： 姑眧物ιλ主和当
[0011]
[0012] 中国发明专利[CN103360315]合成了一系列含吡唑的芳杂氧乙酰腙，并测试其对 HlNl流感病毒的抑制活性，优秀化合物的EC5()小于10μM。Fedichev等[PL0SCurrents Influenza. 2011 ]描述了含1，2，4-三唑的酰腙衍生物对于多种亚型流感病毒的抑制作用。
[0013]
【发明内容】
[0014] 本发明解决的技术问题是提供一类含苯并呋喃环的芳甲酰腙衍生物、其制备方 法、药物组合物和医药用途。
[0015] 为解决本发明的技术问题，本发明提供如下技术方案：
[0016] 本发明技术方案的第一方面是提供了一类如化学结构式I所示的含苯并呋喃环的 芳甲酰腙衍生物及其药学上可接受的盐：
[0017]
[0018] 其中R选自：氢、氘、(^~〇2烷基、C3~C5直链烷基或C3~C 5支链烷基;X\X5选自：氢、 氘、烷基、C3~C5直链烷基或C3~(：5支链烷基、羟基、直链烷氧基、c 3~c5支链烷 氧基、氟、氯、溴、碘、硝基或氨基;x2、x4选自：氢、氘、&~(： 2烷基、C3~C5直链烷基或C3~(：5支 链烷基、羟基、直链烷氧基、C 3~C5支链烷氧基、氟、氯、溴、碘、硝基或三氟甲基;X3选 自：氢、氘、烷基、C3~C5直链烷基或C3~(：5支链烷基、羟基、CpCs直链烷氧基、C 3~C5 支链烷氧基、氟、氯、溴、碘、硝基、三氟甲基、氨基或乙酰氨基;式I所示的含苯并呋喃环的芳 甲酰腙衍生物化学名为1-[4-羟基/烷氧基-3-(2-甲基苯并呋喃-5-基)苯基]-2-丙酮苯甲 酰腙或1-[4_羟基/烷氧基-3-(2-甲基苯并呋喃-5-基)苯基]-2-丙酮取代苯甲酰腙。
[0019] 进一步的，优选的化合物选自：
[0020] ^[4-羟基-3-(2-甲基苯并呋喃-5-基)苯基]-2-丙酮苯甲酰腙、1-[4_羟基-3-(2-甲基苯并呋喃-5-基)苯基]-2-丙酮-2-氨基苯甲酰腙、1-[4_羟基-3-(2-甲基苯并呋喃-5-基)苯基]-2-丙酮-4-氨基苯甲酰腙、1-[4_羟基-3-(2-甲基苯并呋喃-5-基)苯基]-2-丙酮- 4-乙酰氨基苯甲酰腙、1-[4_羟基-3-(2-甲基苯并呋喃-5-基)苯基]-2-丙酮-2-硝基苯甲酰 腙、1-[4_羟基-3-(2-甲基苯并呋喃-5-基)苯基]-2-丙酮-4-硝基苯甲酰腙、1-[4_羟基ΙΟ-甲基苯并呋喃-5-基） 苯基]-2-丙酮-3 ，5_ 二硝基苯甲 酰腙、 1-[4_ 羟基-3-(2-甲基苯并 呋喃-5-基)苯基]-2-丙酮-2-羟基苯甲酰腙、1 - [ 4-羟基-3-( 2-甲基苯并呋喃-5-基)苯基]- 2-丙酮-3-羟基苯甲酰腙、1-[4_羟基-3-(2-甲基苯并呋喃-5-基)苯基]-2-丙酮-4-羟基苯 甲酰腙、1-[4_羟基-3-(2-甲基苯并呋喃-5-基)苯基]-2-丙酮-2，4-二羟基苯甲酰腙、1-[4_ 羟基-3-(2-甲基苯并呋喃-5-基)苯基]-2-丙酮-2-氟苯甲酰腙、1-[4_羟基-3-(2-甲基苯并 呋喃-5-基)苯基]-2-丙酮-3-氟苯甲酰腙、1- [ 4-羟基-3- (2-甲基苯并呋喃-5-基)苯基]-2-丙酮-4-氟苯甲酰腙、1-[4_羟基-3-(2-甲基苯并呋喃-5-基)苯基]-2-丙酮-2,4-二氟苯甲 酰腙、1-[4_羟基-3-(2-甲基苯并呋喃-5-基)苯基]-2-丙酮-3-三氟甲基苯甲酰腙、1-[4_羟 基-3-(2-甲基苯并呋喃-5-基)苯基]-2-丙酮-4-三氟甲基苯甲酰腙。
[0021] 本发明技术方案的第二方面是提供了第一方面所述含苯并呋喃环的芳甲酰腙衍 生物的制备方法，其特征在于它的制备反应如下：
[0n??l
[0023] 其中R选自：氢、氘、(^~〇2烷基、C3~C5直链烷基或C 3~C5支链烷基;X\X5选自：氢、 氘、烷基、C3~C 5直链烷基或C3~(：5支链烷基、羟基、直链烷氧基、c3~c 5支链烷 氧基、氟、氯、溴、碘、硝基或氨基;x2、x4选自：氢、氘、&~(： 2烷基、C3~C5直链烷基或C3~(：5支 链烷基、羟基、直链烷氧基、C 3~C5支链烷氧基、氟、氯、溴、碘、硝基或三氟甲基;X3选 自：氢、氘、CPC2烷基、C 3~C5直链烷基或C3~(：5支链烷基、羟基、CpCs直链烷氧基、c 3~c5 支链烷氧基、氟、氯、溴、碘、硝基、三氟甲基、氨基或乙酰氨基。
[0024] 本发明技术方案的第三方面是提供含有第一方面所述化合物及其药学上可接受 的盐的药物组合物，该药物组合物含有治疗有效量的本发明的含苯并呋喃环的芳甲酰腙衍 生物及其药学上可接受的盐，以及任选的含有药用载体。其中所述的药用载体指药学领域 常用的药用载体;该药物组合物可根据本领域公知的方法制备。可通过将本发明化合物及 其药学上可接受的盐与一种或多种药学上可接受的固体或液体赋形剂和/或辅剂组合，制 成适于人或动物使用的任何剂型。本发明化合物及其药学上可接受的盐在其药物组合物中 的含量通常为〇. 1 %~95 %重量百分比。
[0025] 本发明化合物及其药学上可接受的盐或含有它的药物组合物可以单位剂量形式 给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘 膜、眼、肺和呼吸道、皮肤、阴道、直肠等。
[0026] 给药剂型可以是液体剂型、固体剂型或半固体剂型。液体剂型可以是溶液剂(包括 真溶液和胶体溶液）、乳剂(包括〇/V型、w/ο型和复乳）、混悬剂、注射剂(包括水针剂、粉针剂 和输液）、滴眼剂、滴鼻剂、洗剂和搽剂等；固体剂型可以是片剂(包括普通片、肠溶片、含片、 分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片）、胶囊剂(包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊）、颗粒剂、散 剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气（粉)雾剂、喷雾剂等;半固体剂型可以是软膏剂、凝胶 剂、糊剂等。
[0027] 本发明化合物及其药学上可接受的盐可以制成普通制剂、也制成是缓释制剂、控 释制剂、祀向制剂及各种微粒给药系统。
[0028] 为了将本发明化合物及其药学上可接受的盐制成片剂，可以广泛使用本领域公知 的各种赋形剂，包括稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助流剂。稀释剂可以是淀粉、 糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙 等;湿润剂可以是水、乙醇、异丙醇等;粘合剂可以是淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、 微晶纤维素、阿拉伯胶衆、明胶衆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、轻丙基甲基纤维素、乙基 纤维素、丙烯酸树脂、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；崩解剂可以是干淀粉、微晶纤 维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、碳 酸氢钠与枸橼酸、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠等;润滑剂和助流剂可以是 滑石粉、二氧化硅、硬脂酸盐、酒石酸、液体石蜡、聚乙二醇等。
[0029] 还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双 层片和多层片。
[0030] 为了将给药单元制成胶囊剂，可以将有效成分本发明化合物及其药学上可接受的 盐与稀释剂、助流剂混合，将混合物直接置于硬胶囊或软胶囊中。也可将有效成分本发明化 合物及其药学上可接受的盐先与稀释剂、黏合剂、崩解剂制成颗粒或微丸，再置于硬胶囊或 软胶囊中。用于制备本发明化合物及其药学上可接受的盐片剂的各稀释剂、黏合剂、润湿 剂、崩解剂、助流剂品种也可用于制备本发明化合物及其药学上可接受的盐的胶囊剂。
[0031] 为将本发明化合物及其药学上可接受的盐制成注射剂，可以用水、乙醇、异丙醇、 丙二醇或它们的混合物作溶剂并加入适量本领域常用的增溶剂、助溶剂、pH调剂剂、渗透压 调节剂。增溶剂或助溶剂可以是泊洛沙姆、卵磷脂、羟丙基-β_环糊精等;pH调剂剂可以是磷 酸盐、醋酸盐、盐酸、氢氧化钠等;渗透压调节剂可以是氯化钠、甘露醇、葡萄糖、磷酸盐、醋 酸盐等。如制备冻干粉针剂，还可加入甘露醇、葡萄糖等作为支撑剂。
[0032] 此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂或其它添加 剂。
[0033] 为达到用药目的，增强治疗效果，本发明的药物或药物组合物可用任何公知的给 药方法给药。
[0034]本发明技术方案的第四方面是提供本发明第一方面所述含苯并呋喃环的芳甲酰 腙衍生物及其药学上可接受的盐以及第三方面所述药物组合物在制备流感病毒抑制剂方 面的应用。
[0035]进一步的，第四方面是提供本发明第一方面所述含苯并呋喃环的芳甲酰腙衍生物 及其药学上可接受的盐