一种呋喃双胺药物中间体n-（2-羟乙基）邻苯二甲酰亚胺的合成方法
【技术领域】
[0001 ]本发明涉及一种呋喃双胺药物中间体N-( 2-轻乙基)邻苯二甲酰亚胺的合成方法。
【背景技术】
[0002] 呋喃双胺药物为合成抗菌药，抗菌谱较广，对大多数革兰阳性菌及阴性菌均有抗 菌作用，如金葡菌、大肠杆菌、白色葡萄球菌及化脓性链球菌等。临床上用于敏感菌所致的 泌尿系统感染，如肾盂肾炎、尿路感染、膀胱炎及前列腺炎等。大肠埃希菌对该品多呈敏感， 产气肠杆菌、阴沟肠杆菌、变形杆菌属、克雷伯菌属等肠杆菌科细菌的部分菌株对该品敏 感，铜绿假单胞菌通常对该品耐药。该品对肠球菌属等革兰阳性菌具有抗菌作用。该品的抗 菌活性不受脓液及组织分解产物的影响，在酸性尿液中的活性较强，抗菌作用机制为干扰 细菌体内氧化还原酶系统，从而阻断其代谢过程。N-(2_羟乙基)邻苯二甲酰亚胺作为呋喃 双胺药物中间体，其合成方法优劣对于提高药物合成产品质量，减少副产物含量具有重要 经济意义。
【发明内容】
[0003] 本发明的目的在于提供一种呋喃双胺药物中间体N-(2_羟乙基）邻苯二甲酰亚胺 的合成方法，包括如下步骤：
[0004] (i)在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器的反应容器中，加入邻苯二甲酸酐（2) 0 · 43mol，1氯化亚铜0 · 05mol，吡啶300ml，乙醇羟胺（3)0 · 44-0 · 46mol，缓慢升高溶液温度， 在205-215°C回流反应3-4h，降低溶液温度至10-15°C，析出固体，将固体加入到500ml二 甲苯溶液中，降低溶液温度至3--5Γ，析出固体，依次用盐溶液洗涤，脱水剂脱水，在乙酸乙 酯中重结晶，得白色固体N-(2-羟乙基)邻苯二甲酰亚胺（1);其中，步骤（i)所述的吡啶的质 量分数为85-90%，步骤（i)所述的二甲苯溶液质量分数为55-60%，步骤（i)所述的盐溶 液为溴化钾、硫酸钠中的任意一种，步骤(i)所述的脱水剂为无水碳酸钾、无水硫酸钙中的 任意一种，步骤(i)所述的乙酸乙酯的质量分数为90-95%。
[0005] 整个反应过程可用如下反应式表示：
[0006]
[0007] 本发明优点在于:减少了反应的中间环节，降低了反应温度及反应时间，提高了反 应收率。
【具体实施方式】
[0008] 下面结合具体实施实例对本发明作进一步说明：
[0009] 一种呋喃双胺药物中间体N- (2-轻乙基)邻苯二甲酰亚胺的合成方法
[0010] 实例 1:
[0011]在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器的反应容器中，加入邻苯二甲酸酐〇.43mol， 1氯化亚铜0.05mol，质量分数为85 %吡啶300ml，乙醇羟胺0.44mol，缓慢升高溶液温度，在 205 °C回流反应3h，降低溶液温度至10-15 °C，析出固体，将固体加入到500ml质量分数为 55 %二甲苯溶液中，降低溶液温度至：TC，析出固体，依次用溴化钾溶液洗涤，无水碳酸钾脱 水，在质量分数为90%乙酸乙酯中重结晶，得白色固体N-(2-羟乙基）邻苯二甲酰亚胺 67.35 8，收率82%。
[0012]实例2:
[0013]在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器的反应容器中，加入邻苯二甲酸酐0.43mol， 1氯化亚铜0.05mol，质量分数为87 %吡啶300ml，乙醇羟胺0.45mol，缓慢升高溶液温度，在 208°C回流反应3h，降低溶液温度至10°C，析出固体，将固体加入到500ml质量分数为57%二 甲苯溶液中，降低溶液温度至4°C，析出固体，依次用硫酸钠溶液洗涤，无水硫酸钙脱水，在 质量分数为92%乙酸乙酯中重结晶，得白色固体N-(2-羟乙基)邻苯二甲酰亚胺70.63g，收 率 86 %。
[0014]实例3:
[0015]在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器的反应容器中，加入邻苯二甲酸酐0.43mol， 1氯化亚铜0.05mol，质量分数为90 %吡啶300ml，乙醇羟胺0.46mol，缓慢升高溶液温度，在 215 °C回流反应4h，降低溶液温度至115 °C，析出固体，将固体加入到500ml质量分数为60 % 二甲苯溶液中，降低溶液温度至5°C，析出固体，依次用溴化钾溶液洗涤，无水碳酸钾脱水， 在质量分数为95%乙酸乙酯中重结晶，得白色固体N-(2-羟乙基）邻苯二甲酰亚胺74.74g， 收率91 %。
【主权项】
1. 一种呋喃双胺药物中间体N-(2-羟乙基)邻苯二甲酰亚胺的合成方法，其特征在于， 包括如下步骤： (i)在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器的反应容器中，加入邻苯二甲酸酐（2) 0 · 43mol，1氯化亚铜0 · 05mol，吡啶300ml，乙醇羟胺（3)0 · 44-0 · 46mol，缓慢升高溶液温度， 在205-215°C回流反应3-4h，降低溶液温度至10-15°C，析出固体，将固体加入到500ml二 甲苯溶液中，降低溶液温度至3--5Γ，析出固体，依次用盐溶液洗涤，脱水剂脱水，在乙酸乙 酯中重结晶，得白色固体N-(2-羟乙基)邻苯二甲酰亚胺（1);其中，步骤（i)所述的吡啶的质 量分数为85-90%，步骤(i)所述的二甲苯溶液质量分数为55-60%。2. 根据权利要求1所述一种呋喃双胺药物中间体N-(2-羟乙基)邻苯二甲酰亚胺的合成 方法，其特征在于，步骤(i)所述的盐溶液为溴化钾、硫酸钠中的任意一种。3. 根据权利要求1所述一种呋喃双胺药物中间体N-(2-羟乙基)邻苯二甲酰亚胺的合成 方法，其特征在于，步骤(i)所述的脱水剂为无水碳酸钾、无水硫酸钙中的任意一种。4. 根据权利要求1所述一种呋喃双胺药物中间体N-(2-羟乙基)邻苯二甲酰亚胺的合成 方法，其特征在于，步骤(i)所述的乙酸乙酯的质量分数为90-95%。
【专利摘要】一种呋喃双胺药物中间体N-(2-羟乙基)邻苯二甲酰亚胺的合成方法，包括如下步骤：在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器的反应容器中，加入邻苯二甲酸酐0.43mol,l氯化亚铜0.05mol,吡啶300ml,乙醇羟胺0.44—0.46mol,缓慢升高溶液温度，在205--215℃回流反应3—4h,降低溶液温度至10--15℃，析出固体，将固体加入到500ml二甲苯溶液中，降低溶液温度至3--5℃，析出固体，依次用盐溶液洗涤，脱水剂脱水，在乙酸乙酯中重结晶，得白色固体N-(2-羟乙基)邻苯二甲酰亚胺；其中，步骤所述的吡啶的质量分数为85—90％，步骤所述的二甲苯溶液质量分数为55—60％。<!-- 2 -->
【IPC分类】C07D207/452
【公开号】CN105622480
【申请号】CN201510991787
【发明人】廖如佴
【申请人】成都卡迪夫科技有限公司
【公开日】2016年6月1日
【申请日】2015年12月24日