一种手性肼的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物化学制备技术领域，尤其涉及一种手性肼的制备方法。
【背景技术】
[0002] 泊沙康唑，化学名称为4-[4-[4-[4-[[(3R，5R)-5-(2,4-二氟苯基)-5-(1，2,4-三 咪唑-1-基甲基)氧杂戊环-3-基]甲氧基]苯基]哌嗪-1-基]苯基]-2-[(2S，3S)-2-羟基戊- 3-基]-1，2，4-三唑-3-酮，是一种广谱三氮唑类抗真菌小分子药物，自2005上市以来被广泛 应用于难治性真菌感染，尤其是对侵袭性真菌感染高危病人和重度免疫缺陷真菌感染人群 具有不可替代的作用，目前已在全球70多个国家获批上市。泊沙康唑的结构式如下式所示：
[0003]
[0004] 具有以下结构的手性肼(化合物IV)是制备泊沙康唑的重要中间体。
[0005]
[0006] 到目前为止，仅有专利US5625064报道了一种合成化合物IV的方法，该方法提供的 合成路线如下：
[0007]
[0008]这一方法需要使用昂贵的二异丁基氢化铝作为还原剂，在零下80度下才能实现高 光学选择性的还原反应，但是也只能得到de%值为88%的化合物IV。
[0009] W096 3 317 8公开了 一种以（S)-乳酸甲酯为原料制备类似化合物IX的方法，该方法 提供的合成路线如下：
[0010] vji y in
ia
[0011] 若放大产业化生产，该专利方法存在诸多缺点。主要有：
[0012] 1)在还原化合物m时，该专利采用硼氢化锂和溴化锌反应，实时生成硼氢化锌来 还原酮，以提高还原反应的光学选择性。还原反应所得的化合物v中两种非对映异构体的 比例约为88:12。硼氢化锂是一种高危化学品。由于其活性高，即使在稍为潮湿的空气中暴 露，都极易引火燃烧，不适合大规模的工业化生产中使用。
[0013] 2)专利报道的方法将还原反应所得的粗品直接用于下一步反应中。此步反应的选 择性并不高，粗品中化合物V的含量在80%左右，为后续反应产物的提纯造成了很大麻烦。
[0014] 3)在得到化合物V后，专利将其于与对氯苯磺酰氯反应，得到化合X。化合X是 一种油状液体，难以进行结晶纯化。文献方法又是将其粗品直接用于下一步的取代反应中， 这也增加了反应产物纯化难度。同时，对氯苯磺酰氯是一种具有强烈刺激臭味、易于吸潮的 固体，从而为工业化生产的操作和劳动防护带来很多困难。
[0015] 4)在制备了化合物珊以后，将其与剧毒试剂氯甲酸乙酯反应，才能得到化合物IX。
[0016] 虽然化合IX的制备还有其他方法，但是收率不高，或需要使用色谱分离或使用昂 贵的试剂还原来引入手性中心。
【发明内容】
[0017] 针对现有的泊沙康唑重要中间体化合物IV的制备存在的上述问题，现提供一种旨 在实现操作简单，且光学选择性较高的手性肼的制备方法。
[0018] 具体技术方案如下：
[0019] -种手性肼的制备方法，其特征在于，所述的手性肼的制备方法包含以下五个步 骤：
[0020] 1)向惰性气体保护下的反应容器中，加入化合物Π 和有机溶剂，滴加乙基溴化镁 格氏试齐丨丨播1杆槐e皮应怒辰々卜捆4县仆，会物τπ .ik会物π ' m的结拔I加下.
[0021]
[0022] 2)向惰性气体保护下的反应容器中，加入化合物m、路易斯酸和有机溶剂，以还原 剂还原化合物m，经后处理得化合物χι，化合物χι的结构如下：
[0023]
[0024] 3)向惰性气体保护下的反应容器中，加入化合物XI、碱和有机溶剂，以磺酰化试剂 与化合物XI反应，经后处理得化合物Μ，化合物Μ粗品结晶纯化，化合物Μ的结构式如下：
[0025]
[0026] 式中，R选自氢原子或甲基；
[0027] 4)向惰性气体保护下的反应容器中，加入结晶纯化后的化合物Μ、水合肼和有机 溶剂，反应完全，以L-(-)_二苯甲酰酒石酸成盐，经后处理得物质珊，物质珊的结构式如下：
[0028
[0029] 5)向惰性气体保护下的反应容器中，加入物质珊、碱和溶剂，进行游离后，以酰化 试剂酰化游离的肼，经后处理得化合物IV，化合物IV的结构式如下：
[0030]
[0031] 上述的一种手性肼的制备方法，优选的，所述步骤(1)中的有机溶剂为四氢呋喃或 乙醚中的一种，反应时间为〇.5_2h，反应温度为40~60°C。
[0032] 上述的一种手性肼的制备方法，优选的，所述步骤(2)中的有机溶剂为乙醇、甲醇、 异丙醇、四氢呋喃、甲苯或苯中的一种，所述路易斯酸选自ZnCl 2、AlCl3、CaCl2、FeCl3SZrCl4 中的一种，所述还原剂为硼氢化钠或硼氢化钾中的一种，化合物m :还原剂:路易斯酸的投 料摩尔比为1: (1.5-2): (0.01 -0.03)，反应时间为2-5h，反应温度为-30~-20 °C。
[0033]上述的一种手性肼的制备方法，优选的，所述步骤(3)中的有机溶剂为二氯甲烷、 三氯甲烷、甲苯、乙二醇或N、N二甲基甲酰胺中的一种或两种，所述磺酰化试剂为苯磺酰氯 或对甲苯磺酰氯中的一种，所述碱为三乙胺、乙胺、叔丁醇钾、甲醇钠、乙醇钠、碳酸钾、碳酸 钠、碳酸氢钾、N、N-二甲基吡啶或碳酸氢钠中的一种，化合物XI:碱:磺酰化试剂的投料摩尔 比为1: (3-5): (2-4)，反应时间为10-20h，反应温度为30~80°C，所述结晶溶剂为甲基叔丁 基醚、石油醚、正己烷、正庚烷、乙醚或乙酸乙酯中的一种或几种。
[0034]上述的一种手性肼的制备方法，优选的，所述步骤(4)中的有机溶剂为乙醇、乙酸 乙酯、甲醇、二氯甲烷或氯仿中的一种，反应时间为10_20h，反应温度为40~70°C。
[0035] 上述的一种手性肼的制备方法，优选的，所述步骤(5)中的溶剂为水、甲基叔丁基 醚、乙醇、甲醇、异丙醇或二氯甲烷中的一种或两种，所述碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳 酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钙中的一种，所述酰化试剂为二叔丁基二碳酸酯，化 合物珊:碱:酰化试剂的投料摩尔比为1: (0.5-0.8): (3-5)，反应时间为0.5-3h，反应温度为 5 ~2(TC〇
[0036] 上述技术方案的有益效果:针对现有制备化合物IV方法的缺点，本发明报道了一 种新方法来制备泊沙康唑的关键中间体化合物IV，本方法具有以下优点：
[0037] 1)使用价格低廉，安全性高的还原剂来实现化合物Π 的不对称还原；
[0038] 2)选取合适的磺酰化试剂合成了新的化合物M，使其为固体化合物。同时，研究开 发了重结晶方法，实现了对其进行结晶纯化，纯度和de %值都得到了显著提高；
[0039] 3)选取合适的酰胺化试剂，如二叔丁基二碳酸酯，开发了 IV的新型制备方法，避免 了剧毒化学品的使用。
【附图说明】
[0040] 图1为化合物IV的结构式。
[0041] 图2本发明所述的一种手性肼的制备方法的合成路线图。
【具体实施方式】
[0042] 以下的实施例在于详细说明本发明，但是不应该构成对本发明的限制。实施例1化 合物m的制备
[0043] 氮气保护下，向50升反应釜内投入6.0公斤四氢呋喃和890克镁粉。开启搅拌，加入 5克碘和200克溴乙烷，引发反应。在溶液棕色消失后，缓慢滴加3.8公斤溴乙烷溶于6.0公斤 四氢呋喃的溶液，滴加时保持回流状态。加完后回流反应1小时，降温到50度左右，所得格氏 试剂待用。
[0044] 在另一个50升反应釜中加入4.5公斤（S)-2-苄氧基-1-(吡咯烷-1-基)-1-丙酮和 10公斤四氢呋喃，搅拌均匀。降温至0-10度，开始滴加上述的格氏试剂。滴完后，反应保持 在这个温度反应1小时。取样，HPLC检测原料残留量。显示反应完全后，将反应液加入7.0公 斤冰水中淬灭反应，温度不高于10度。静置分层，上层有机相旋干。下层水相在搅拌下，加20 公斤2N的盐酸溶清，温度不超过10度。加10公斤乙酸乙酯萃取。水相再用10公斤乙酸乙酯反 萃1次。合并乙酸乙酯相，加入到前面的上层浓缩物中。搅拌溶解，用10公斤饱和氯化钠溶液 洗涤。有机相用2.0公斤无水硫酸钠搅拌、干燥20分钟。过滤，浓缩干，得到3.7公斤的产物， 收率99 %。
[0045]实施例2化合物XI的制备
[0046] 氮气保护下，向50升反应釜内投入30升的无水乙醇。降温至0度，加入2.95公斤的 溴化锌，搅拌均匀。加入2.4公斤的化合物III，继续降温至零下25度。分批加入495克硼氢化 钠。保持在零下25度以下，搅拌2-3小时。
[0047]取样，HPLC检测原料小于1 %或TLC显示原料已没有后，将反应液加入5.0公斤的冰 中，淬灭反应。加完，再滴加18 %盐酸中和至pH= 6左右。水浴58度下，浓缩反应液将大部分 乙醇浓缩掉。加入10公斤乙酸乙酯和10公斤水，萃取。水层用5.0公斤乙酸乙酯反萃取一次。 合并有机相，用10公斤饱和氯化钠水洗一次，5公斤的5%碳酸氢钠和5公斤10%氯化钠混合 溶液洗一次。最后用10公斤饱和食盐水洗一次，加入2.0公斤无水硫酸钠搅拌干燥。过滤，有 机相浓缩干，得油状物。加入1.0公斤的二氯甲烷，带