一种化合物及其制备方法与应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药领域，具体涉及到一种1-[二-(37 二甲氨基甲酰氧基)苯 基]-2-Ν-叔丁氨基乙醇衍生物及其制备方法与应用。
【背景技术】
[0002] 丁酰胆碱酯酶(BChE)又被称为假胆碱酯酶或者非特异性胆碱酯酶，它是一种丝氨 酸水解酶，可以水解胆碱的酯化产物。最近的研究表明丁酰胆碱酯酶可能具有特殊的功能。 例如丁酰胆碱酯酶在神经系统中有表达，可以和乙酰胆碱酯酶共同调节胆碱能神经递质。 另外，神经退行性疾病AD中BChE的生化性质会发生改变。因此人们已经慢慢认识到BChE在 神经退行性疾病中可能具有重要作用。因此对于治疗AD和路易体痴呆病时，有必要考虑使 用丁酰胆喊酯酶抑制剂（Drug of Today ,40(2004)711-721 ;Behavioural Brain Research. 225(2011)222-229)。此外，血清BChE水平与甘油三酯和胆固醇存在紧密的相关 性(Clin 810(31^111,38(2005)799-805.)30^的活性与心脑血管疾病危险因素呈正相关：患 有高血压、高血脂和肥胖病人其BChE活性比常人高（Clin Chem，（2006)845-852;Res Exp Med(Berl ),181( 1982) 181-187)。综上所述，丁酰胆碱酯酶抑制剂有治疗以上疾病的潜能。
【发明内容】
[0003] 为了克服现有技术的缺点与不足，本发明的目的在于提供一种1-[二-(3' ,δ'-Ν， Ν-二甲氨基甲酰氧基)苯基]-2-Ν-叔丁氨基乙醇衍生物。该类化合物具有显著的丁酰胆碱 酯酶抑制作用，可用于作为丁酰胆碱酯酶抑制剂的用途。
[0004] 本发明的另一目的在于提供所述的1-[二-(3' ,δ'-Ν,Ν-二甲氨基甲酰氧基）苯 基]-2-Ν-叔丁氨基乙醇衍生物的制备方法。
[0005] 本发明的再一目的在于提供所述的1-[二-(3' ,δ'-Ν,Ν-二甲氨基甲酰氧基）苯 基]-2-Ν-叔丁氨基乙醇衍生物的应用。
[0006] 本发明的目的通过下述技术方案实现：
[0007] -种1-[二-(37 二甲氨基甲酰氧基)苯基]-2-Ν-叔丁氨基乙醇衍生物，其 化学结构通式如式(I)所示：
[0008]
[0009]当 Α为-NHC(CH3)2_B时，Β为R1，R2 或R3;
[0010] 其中R1为2~10个碳的饱和烷基，R2为2~10个碳的不饱和烷基，R3为芳香基或取 代芳香基。
[0011] 当 A为-NHB，B 为R1，R2 或 R3;
[0012] 其中R1为5~10个碳的饱和环烷烃基或6~10个碳的取代饱和环烷烃基，1?2为5~ 10个碳的不饱和环烃基或5~10个碳的取代不饱和环烃基，R3为芳香基或取代芳香基。
[0013] A为吡咯烷基，哌啶基，环己亚氨基，吗啉基，哌嗪基等含亚氨基环烷烃基及其衍生 物基团。
[0014] 当A为-NHC(CH3)2-B时，B为R1，R2或R3,其中所有的光学异构体。
[0015] 当A为-NH-B时，B为R1，R2或R3,其中所有的光学异构体。
[0016]当A为吡咯烷基，哌啶基，环己亚氨基，吗啉基，哌嗪基等含亚氨基环烷烃基及其衍 生物基团，其中所有的光学异构体。
[0017]当A为-NHC(CH3)2-B时，B为Rl，R2或R3，其所有在生理上可接受的盐。
[0018]当A为-NH-B时，B为Rl，R2或R3，其所有在生理上可接受的盐。
[0019]当A为吡咯烷基，哌啶基，环己亚氨基，吗啉基，哌嗪基等含亚氨基环烷烃基及其衍 生物基团，其所有在生理上可接受的盐。
[0020] 当A为-NHC(CH3)2-B时，B为R1，R2或R3,其中所有的光学异构体在生理上可接受的 盐。
[0021] 当A为-NH-B时，B为R1，R2或R3,其中所有的光学异构体在生理上可接受的盐。
[0022]当A为吡咯烷基，哌啶基，环己亚氨基，吗啉基，哌嗪基等含亚氨基环烷烃基及其衍 生物基团，其中所有的光学异构体在生理上可接受的盐。
[0023] W为H，1~10个碳的饱和烷基，1~10个碳的不饱和烷基，芳香基或取代芳香基。
[0024] X为Η，1~10个碳的饱和烷基，1~10个碳的不饱和烷基，芳香基或取代芳香基。
[0025] Υ为Η，1~10个碳的饱和烷基，1~10个碳的不饱和烷基，芳香基或取代芳香基。
[0026] Ζ为Η，1~10个碳的饱和烷基，1~10个碳的不饱和烷基，芳香基或取代芳香基。
[0027] 当Α为-NHC(CH3)2-B时，Β为R1，R1为乙基，此时W，X，Y和Ζ为甲基。
[0028] 当A为-NHC( CH3) 2-B时，B为R2，R2为乙炔基，此时W，X，Y和Z为甲基。
[0029 ] 当A为-NHC( CH3) 2-B时，B为R3，R3为苯基，此时W，X，Y和Z为甲基。
[0030] 当A为-NH-B时，B为R1，R1为环戊基或环己基，此时W，X，Y和Z为甲基。
[0031] 当A为-NH-B时，B为R3，R3为苯基，4-碘苯基或3-乙炔基苯基，此时W，X，Y和Z为甲 基。
[0032] 当A为吡咯烷基或哌啶基，此时W，X，Y和Z为甲基。
[0033]所述的1-[二-(37 二甲氨基甲酰氧基）苯基]-2-N-叔丁氨基乙醇衍生物 的制备方法，包括如下步骤：
[0034] (1)以3,5_二羟基苯乙酮和酰氯为原料，以乙酸乙酯为溶剂，在碳酸钾，结晶水碳 酸钾和吡啶存在的条件下生成3，5-二羟基苯乙酮的酯化产物Β;
[0035] (2)以步骤（1)的酯化产物Β和溴化铜为原料，以乙酸乙酯和氯仿的混合溶剂为溶 剂，制备生成产物C;
[0036] (3)以步骤(2)中的产物C和硼氢化钠为原料，以二氯甲烷和甲醇的混合溶剂为溶 剂，反应生成产物D;
[0037] (4)以步骤(3)的产物D和伯胺或仲胺为原料，以异丙醇为溶剂，反应生成产物E，产 物E可进行柱层析纯化；
[0038] 或者：
[0039] (5)将步骤(4)中的产物E在氯化氢乙醇溶液中成盐，生成产物F。
[0040]步骤(1)中所述的酰氯优选为N，N-二甲氨基甲酰氯；
[0041]步骤(4)中所述的伯胺优选为2-甲基-3-丁炔-2-胺、叔戊基胺、α，α_二甲基苄胺、 环戊胺、环己胺、苯胺、3-乙炔基苯胺或对碘苯胺；
[0042]步骤(4)中所述的仲胺优选为哌啶、吡咯烷、吗啉、哌嗪、Ν-甲基哌嗪或环己亚氨。 [0043]具体合成路线如下所示：
[0044]
[0045] 所述的1-[二-(3、5~Ν，Ν-二甲氨基甲酰氧基）苯基]-2-Ν-叔丁氨基乙醇衍生物 作为丁酰胆碱酯酶抑制剂的应用。
[0046]所述的1-[二-(3、5~N，N-二甲氨基甲酰氧基）苯基]-2-Ν-叔丁氨基乙醇衍生物 在制备治疗与丁酰胆碱酯酶相关的疾病的药物上的应用。
[0047] 所述的与丁酰胆碱酯酶相关的疾病为高血脂或神经退行性疾病。
[0048] 本发明通式(I)所示化合物作为丁酰胆碱酯酶抑制剂的用途。由表1可以得知通式 (I)所示化合物具有丁酰胆碱酯酶酶抑制剂活性。
[0049] 本发明相对于现有技术，具有如下的优点及效果：
[0050] 本发明的1-[二-(3、5~Ν，Ν-二甲氨基甲酰氧基）苯基]-2-Ν-叔丁氨基乙醇衍生 物具有显著的抑制丁酰胆碱酯酶的作用。可用于作为丁酰胆碱酯酶抑制剂的用途。
【具体实施方式】
[0051] 下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
[0052] 实施例1:(化学结构式8所示化合物）
[0053] 1-[二-以Υ-Ν,Ν-二甲氨基甲酰氧基)苯基]-2-Ν-(1〃，1〃，_二甲基炔丙基)氨基 乙醇盐酸盐的合成。
[0054] 1.1合成路线如下：
[0055]
[0056] 1.2中间体3,5_二(N，N-二甲氨基甲酰氧基)苯乙酮(结构式3所示化合物)的合成
[0057] 12g 3,5-二羟基苯乙酮，20.5g结晶水碳酸钾，4.7g无水碳酸钾和0.5g吡啶溶于 40mL乙酸乙酯中，搅拌加热至70°C。之后将25g N，N-二甲氨基甲酰氯溶于60mL乙酸乙酯中， 滴入上述混合液中。滴加完毕后，70°C搅拌3.5小时。之后加入60mL水，70°C搅拌1.5小时。冷 却至室温，有机相用水洗两次，2 %的稀硫酸溶液洗两次，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液旋蒸。 得到22.55g产物。无需纯化直接做下一步。
[0058] 1.3中间体3，5-二(N，N-二甲氨基甲酰氧基)-2'-溴苯乙酮(结构式4所示化合物） 的合成
[0059] 取22.55g 3,5_二(N，N-二甲氨基甲酰氧基）苯乙酮和34.26g溴化铜置于100mL乙 酸乙酯和100mL氯仿的混合溶液中，60 °C搅拌5小时。冷却至室温，过滤，滤液水洗5遍，无水 硫酸镁干燥，过滤，滤液旋蒸，得黄色油状物，用乙酸乙酯和石油醚重结晶两次，得12.95g黄 色固体。两步产率:43.98%
[0060] 1.4中间体1-[二-(37 二甲氨基甲酰氯基)苯基]-2-溴乙醇(结构式5所示 化合物)的合成
[0061] 室温下将5g 3,5_二(Ν，Ν-二甲氨基甲酰氧基)-2~溴苯乙酮和1.33g硼氢化钠溶 于80mL二氯甲烷。在冰浴下将20mL甲醇滴入，搅拌lOmin。之后40°C搅拌2h。然后冷却至室 温，加入60mL饱和氯化铵，室温搅拌2h。水相用二氯甲烷萃取两次（lOOmL X 2)。合并有机相， 用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液旋蒸，得黄色油状物。无需纯化直接做下一步。
[0062] u中间体卜[二-(3W-N，N-二甲氨基甲酰氧基)苯基]-2-Ν-α?〃，-二甲基炔 丙基)氨基乙醇(结构式7所示化合物)的合成
[0063] 取5.04g 1-[二-(3',5'Ν,Ν-二甲氨基甲酰氯基）苯基]-2-溴乙醇和4.37g 2-甲 基-3-丁炔-2-胺溶于50mL异丙醇中，80°C搅拌10.5h。之后冷却至室温，旋蒸，得黄色油状 物。向油状物中加入30mL水并用饱和碳酸钾溶液将pH调至9。水相用二氯甲烷萃取3次 (50mL，50mL，30mL)。合并有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，旋蒸，得黄色油状物。
[0064] 1 · 61-[二-(3'，5' -N，N-二甲氨基甲酰氧基)苯基]-2-Ν-(1〃，1〃，-二甲基炔丙基） 氨