2-[2-（2，4-二氟苯基）烯丙基]-1，3-丙二酸二乙酯的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及2-[2-(2,4-二氟苯基)烯丙基]-1，3-丙二酸二乙酯的合成方法。
【背景技术】
[0002] 泊沙康唑(化学名：4-[4-[4-[4-[[(3R，5R)-5-(2,4-二氟苯基)-5-(l，2,4-三唑-1-基甲基)氧杂戊环-3-基]甲氧基]苯基]哌嗪-1-基]苯基]-2-[(2S，3S)-2-羟基戊-3-基]-1，2，4_三哗-3-S同，英f名：Posaconazole)，结构式如下式所示：
[0003
[0004]由美国先灵葆雅公司研制，2006年9月美国Π )Α批准上市，是一种高亲脂性广谱三 唑类抗真菌药。商品名为Noxafil(诺科飞），口服混悬剂，主要用于预防十三岁及以上患者 侵入式曲霉菌和念珠菌感染，以及治疗口咽部念珠菌感染和对氟康唑和伏立康唑耐药的口 咽部念珠菌感染。
[0005] 2-[2-(2,4_二氟苯基)烯丙基]-1，3-丙二酸二乙酯是合成泊沙康唑的中间体，其 结构式如下式所示：
[0006]
[0007]欧洲专利EP 2789610(A1)、世界专利WO 2011144653(A1)、W0 2011144656(A1)以 及TO 2011144657(A1)均公开了由1，3-二氟苯合成该中间体的方法，如下式所示：
[0008] F ~
[0009]该方法要用到价格昂贵的三甲基氯甲基硅烷类物质，导致2-[2_(2,4-二氟苯基） 烯丙基]-1，3-丙二酸二乙酯生产成本高。另外，该方法中还要用到格氏反应。该反应需要无 水无氧条件，难于操作，不易实现工业化生产。
【发明内容】
[0010]本发明针对上述现有技术的不足，提供一种不使用价格昂贵的三甲基氯甲基硅 烷、制备成本低，不采用格氏反应、无需无水无氧条件、易于操作、易实现工业化生产，且后 处理简单，操作简便的2-[2-(2,4_二氟苯基)烯丙基]-1，3-丙二酸二乙酯的合成方法。
[0011] 为了解决上述技术问题，本发明采用的技术方案为：2-[2-(2,4_二氟苯基)烯丙 基]-1，3-丙二酸二乙酯的合成方法，该合成方法的步骤如下：
[0012] (1)将3-氯-1，2-丙二醇与1，3-二氟苯在5~-5 °C下混合均匀，然后边搅拌边分批 加入催化剂，加完后室温下反应6-10小时;然后反应体系升温到50-70°C继续反应2-4小时； 反应完毕后，在5~-5°C下将反应体系混合物加入到盐酸溶液中，搅拌均匀后用二氯甲烷作 为萃取剂萃取3-5次，合并每次萃取的二氯甲烷层，然后依次用饱和NaHC0 3溶液、水、饱和食 盐水分别洗涤一次;获得的有机层用无水Na2S04干燥后过滤，旋转蒸发除掉二氯甲烷后得油 状广物1-氯-2-(2，4_二氣苯基)_3_丙醇；
[0013] (2)将步骤（1)制备的1-氯-2-(2,4-二氟苯基)-3-丙醇与硫酸氢钾加入到氯苯中， 加热回流10-16小时;反应完毕后氯苯层水洗至中性，然后用无水Na2S〇4干燥后过滤，滤液减 压蒸馏除掉氯苯后得油状目标产物1-(1-氯甲基乙烯基)-2,4_二氟苯；
[0014] (3)将步骤(2)制备的1-α-氯甲基乙烯基)-2,4_二氟苯取溶解于DMS0中，然后加 入丙二酸二乙酯和氢氧化物，在15-35Γ下搅拌反应4-10小时;然后加入水，并将所得混合 物搅拌0.5-1.5小时，将由此获得的溶液用萃取剂、在25-30 °C进行首次萃取;萃取后分离的 水层用萃取剂、在25-30°C进行第二次萃取;合并两次萃取的有机层（即萃取剂所在层），然 后用氢氧化钠水溶液洗涤，接着用水洗涤，洗涤后将有机层的溶剂减压蒸馏得到油状目标 产物2-[2-(2,4_二氟苯基)烯丙基]-1，3-丙二酸二乙酯。
[0015] 本发明所述2-[2-(2,4_二氟苯基)烯丙基]-1，3-丙二酸二乙酯的合成方法如下式 所示：
[0016]
[0017]本发明步骤（1)中3-氯-1，2-丙二醇、1，3-二氟苯和催化剂的摩尔比为：1~1.2:1: 1~1.2;优选为1:1:1;催化剂可以是三氯化铝、氯化锌、三氯化铁等路易斯酸中的一种，也 可以是浓硫酸。
[0018] 本发明步骤（1)分批加入催化剂可以分为4-6批加入，该操作可以有效防止反应混 合物过于粘稠，难以搅拌等问题的出现。
[0019] 本发明步骤(1)中盐酸溶液为2mo 1/1浓度的盐酸溶液，盐酸溶液的用量以3-氯-1， 2_丙二醇计，3-氯-1，2-丙二醇在盐酸溶液中的摩尔浓度为0.05-0.2mol/100ml (即100ml盐 酸溶液对应〇 · 05-0 · 2mol的3-氯-1，2-丙二醇），优选为0 · lmol/100ml。
[0020] 本发明步骤（1)中每次二氯甲烷的萃取量与盐酸溶液的体积比为1.5-2.5:3;优选 为2:3，比如，如果采用了300ml，2mol/l浓度的盐酸溶液，则后续二氯甲烧每次的萃取量为 200ml〇
[0021] 本发明步骤(2)中，1-氯-2_(2,4-二氟苯基)-3-丙醇与硫酸氢钾的摩尔比为1:1一 1.5,优选为1:1. 1。
[0022] 本发明步骤(2)中，1-氯-2-(2,4_二氟苯基)-3_丙醇在氯苯中的摩尔浓度为0.15_ 0.30mol/300ml(即 300ml 氯苯对应加入 0.15-0.25111〇1的1-氯-2-(2,4-二氟苯基)-3-丙醇）； 优选为 〇.2mol/300ml。
[0023] 本发明步骤(3)中1-(1-氯甲基乙烯基)-2,4_二氟苯与丙二酸二乙酯的摩尔比为 1:1-4;优选为 1:3。
[0024] 本发明步骤（3)中1-(1-氯甲基乙烯基）-2,4_二氟苯与DMS0用量比为40-75g: 100ml;丙二酸二乙酯与NaOH的用量比为15:2。
[0025]本发明步骤(3)中在25-30°C下搅拌反应4-6小时;然后加入水，此时的水的添加量 与DMS0体积比为2-6:1，优选为:3:1。
[0026]本发明步骤(3)中氢氧化物可以是氢氧化钾、氢氧化铯、氢氧化锂等中的一种。 [0027] 本发明步骤(3)中萃取剂可以是二氯甲烷、石油醚(60_90°C，其中60_90°C指的是 石油醚的规格）、三氯甲烷、正己烷或环己烷等中的一种。
[0028]本发明步骤(3)首次萃取的萃取剂、第二次萃取的萃取剂和DMS0体积比为2:1: 1。 [0029]本发明步骤（3)的氢氧化钠水溶液浓度为5% (重量/体积）；氢氧化钠水溶液和 DMS0体积比为1-3:1。
[0030]本发明的优点和有益效果：
[0031] 1.本发明首次采用将3-氯-1，2-丙二醇与1，3_二氟苯作为原料，分两步制备出合 成泊沙康唑的中间体--1_(1_氯甲基乙烯基)_2,4_二氟苯；制备过程既不米用价格昂贵 的三甲基氯甲基硅烷类物质，从而充分降低了生产成本；而且制备工艺更为温和、易于操 作，没有传统工艺格氏反应需要的无水无氧条件，更加易于操作，容易实现工业化生产。
[0032] 2.本发明制备的产物，后处理简单，仅仅需要萃取、洗涤、减压蒸馏，即可获得最终 产物，收率高;且使用的萃取剂和氢氧化物等物质易得、价格便宜，适用范围广。
【具体实施方式】
[0033] 下面通过实施例进一步详细描述本发明，但本发明不仅仅局限于以下实施例。 [0034] 实施例1
[0035] 1、将3-氯-1，2-丙二醇（33.168,0.30111〇1)与1，3-二氟苯（34.238,0.30111〇1)在0 1€ 下混合均匀后边搅拌边分批加入三氯化铝(40.0 Og，0.30mol)，加完后室温下反应8小时，然 后升温到60°C继续反应3小时。反应完毕后在0°C下将混合物小心加入到300ml浓度为2mol/ 1的盐酸溶液中，搅拌均匀后用二氯甲烷萃取三次，每次200ml，合并二氯甲烷层，用饱和 NaHC03溶液、水、饱和食盐水分别洗涤一次。有机层用无水Na2S〇4干燥后过滤，旋转蒸发除掉 二氯甲烷后得油状产物1-氯-2-(2,4-二氟苯基)-3-丙醇50.83g(0.25mol)，产率82%。 [0036] 2、将 1-氯-2-(2,4-二氟苯基）-3-丙醇41.32g((K20mol)，硫酸氢钾29.96g (0.22mol)加入到300