2-(((1h-吲哚-3-基)甲氧基)甲基)-1h-苯并咪唑类衍生物及其制备
【技术领域】
[0001] 本发明设及药物化学技术领域，具体设及到2-(((1Η-吗I噪-3-基）甲氧基）甲基)- 1Η-苯并咪挫类衍生物及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 吗I噪和苯并咪挫类化合物由于具有天然化合物的活性而在医药、农药、染料等领 域应用广泛，为此也成为杂环化合物研究的热点，前景发展十分广阔。许多研究还表明，含 有吗I噪和苯并咪挫结构片段的化合物具有良好的抗肿瘤活性，如吗I噪衍生物舒尼替尼 (Sunitinib)、莫替沙尼(Motesanib)和苯并咪挫衍生物多韦替尼(Dovitin;Lb)等都是目前 已经上市的有效的抗癌药物。
[0003] 文南犬（Shaukat A,Mirza Η M,Ansari A H,et al.Benzimidazole derivatives: synthesis ,leishmanicidal effectiveness ,and molecular docking studies[J] .Medicinal 化emist巧 Research，2013，22(8):3606-3620.)报道了一类具有较高的抗肿 瘤活性的含吗I噪-苯并咪挫结构化合物的合成，但是迄今为止，吗I噪-苯并咪挫类化合物种 类极少，酸键连接的吗I噪-苯并咪挫衍生物及其制备方法在国内外文献未见报道。
[0004]
[0005] 舒尼替尼（Sunitinib )、莫替沙尼(Motesanib)和多韦替尼(Dovitinib)的结构
【发明内容】
[0006] 本发明所要解决的技术问题是提供一种2-(((lH-吗I噪-3-基）甲氧基）甲基)-lH- 苯并咪挫类衍生物及其制备方法。本发明采用的技术方案如下：
[0007] 一种由下述通式表示的2-(((lH-吗I噪-3-基）甲氧基）甲基)-lH-苯并咪挫类衍生 物：
[000引
[0009] 其中，式中取代基Ri、化可W为氨，甲基，乙基，丙基，締丙基，苄基，甲酯基，乙酷基， 甲横酷基，苯横酷基，对甲苯横酷基;1?2、1?3、1?4、1?5、1?6、1?8、1?9、1?10、1?11可^为氨，甲基，乙基，丙 基，締丙基，苄基，横酷基，苯横酷基，对甲苯横酷基，氣代甲基，氣代乙基，氣代丙基，氯代甲 基，氯代乙基，氯代丙基，氯基，甲氨基，二甲氨基，乙胺基，二乙胺基，硝基，横氨基，甲氧基， 氨甲基，乙酷基，甲氧幾基，氨基甲酯基，N-甲基氨基甲酯基。
[0010] 本发明方法是W吗I噪-3-甲醇及其衍生物和2-面甲基苯并咪挫及其衍生物或W3- 面甲基吗I噪及其衍生物和苯并咪挫-2-甲醇及其衍生物为反应物；四氨巧喃、硝基甲烧、丙 酬、二恶烧、N，N-二甲基甲酯胺、乙腊等为溶剂;碳酸钟、碳酸钢、Ξ乙胺、化晚等为催化剂， 一步反应生成2-(((lH-日引噪-3-基）甲氧基）甲基)-lH-苯并咪挫类衍生物。
[0011] 根据本发明，该系列化合物的制备方法如下：
[0012]
[001引其中，式中的X基团为氯、漠或舰。
【具体实施方式】
[0014]现将对本发明的具有代表性的实施方案进行举例说明，仅仅是示例性的说明，通 过下述实施例将有助于理解本发明，但所举实例并不限制本发明的范围。
[001引实施例1:向50mlS口瓶中加入1.19g 1-苄基吗隙-3-甲醇，10ml四氨巧喃，开启揽 拌，室溫下缓慢滴加含0.83g 2-氯甲基苯并咪挫的四氨巧喃溶液10ml，升溫至60°C，加入 1. Og碳酸钟粉末，反应地。待反应完毕，过滤，滤液浓缩，经柱色谱层析方法分离得1.15g 2- (((1-苄基-1H-日引噪-3-基）甲氧基）甲基)-lH-苯并咪挫，产率62.7%。
[0016] 实施例2:向50mlS口瓶中加入1.19g 1-苄基吗I噪-3-甲醇，10ml二恶烧，开启揽 拌，室溫下缓慢滴加含1.06g 2-氯甲基-5-硝基苯并咪挫的二恶烧溶液10ml，升溫至80°C， 加入碳酸钟粉末l.Og，反应4h。待反应完毕，过滤，滤液浓缩，经柱色谱层析方法分离得 1.1 Ig 2-( ((1-苄基-1H-吗I噪-3-基)氧基）甲基)-5-硝基-1H-苯并咪挫，产率53.9%。
[0017] 实施例3:向50mlS口瓶中加入0.94g 1-締丙基吗隙-3-甲醇，10ml N，N-二甲基甲 酷胺，开启揽拌，室溫下缓慢滴加含〇.82g 2-氯甲基-5-甲基苯并咪挫的N，N-二甲基甲酯胺 溶液10ml，升溫至100°C，加入l.Og碳酸钟粉末，反应化。待反应完毕，过滤，滤液浓缩，经柱 色谱层析方法分离得1.15g 2-(((1-締丙基-1H-日引噪-3-基）甲氧基）甲基)-5-甲基-1H-苯 并咪挫，产率69.5%。
[001引实施例4:向50mlS口瓶中加入0.97g 5-硝基吗I噪-3-甲醇，10ml丙酬，开启揽拌， 室溫下缓慢滴加含1 .06g 2-氯甲基苯并咪挫的丙酬溶液10ml，升溫至55°C，加入1 .Og碳酸 钟粉末，反应地。待反应完毕，过滤，滤液浓缩，经柱色谱层析方法分离得1.03g 2-(((5-硝 基-1H-日引噪-3-基）甲氧基）甲基)-lH-苯并咪挫，产率64.0%。
[0019] 实施例5:向50mlS口瓶中加入0.81g 4-甲基吗隙-3-甲醇，10ml四氨巧喃，开启揽 拌，室溫下缓慢滴加含0.98g 2-氯甲基-5-甲氧基苯并咪挫的四氨巧喃溶液10ml，升溫至60 °C，加入1. Og碳酸钟粉末，回流反应化。待反应完毕，过滤，滤液浓缩，经柱色谱层析方法分 离得0.84g 5-甲氧基-2-(((4-甲基-1^吗|噪-3-基）氧基）甲基）-1片苯并咪挫，产率 52.3%。
[0020] 实施例6:向50mlS口瓶中加入1.05g 1-甲基-3-氯甲基-5-甲氧基日引噪，10ml丙 酬，开启揽拌，室溫下缓慢滴加含0.7?苯并咪挫-2-甲醇的丙酬溶液10ml，升溫至60°C，加 入1. Og碳酸钟粉末，反应化。待反应完毕，过滤，滤液浓缩，经柱色谱层析方法分离得0.96g 2-(( (5-甲氧基-1-甲基-1H-日引噪-3-基)氧基）甲基)-lH-苯并咪挫，产率59.8%。
[0021] 实施例7:向50mlS口瓶中加入1.35g 1-苄基-3-氯甲基-4-甲基吗I噪，10ml硝基甲 烧，开启揽拌，室溫下缓慢滴加含〇.74g苯并咪挫-2-甲醇的硝基甲烧溶液10ml，升溫至80 °C，加入1. Og碳酸钟粉末，反应4h。待反应完毕，过滤，滤液浓缩，经柱色谱层析方法分离得 1.25g 2-( ((1-苄基-4-甲基-1H-吗隙-3-基）甲氧基）甲基)-lH-苯并咪挫，产率65.6%。
[0022] 实施例8:向50mlS口瓶中加入1.35g 1-苄基-3-氯甲基-7-甲基吗I噪，10ml硝基甲 烧，开启揽拌，室溫下缓慢滴加含0.97g 5-硝基苯并咪挫-2-甲醇的硝基甲烧溶液10ml，升 溫至80°C，加入1.Og碳酸钟粉末，反应4h。待反应完毕，过滤，滤液浓缩，经柱色谱层析方法 分罔得1.35g 2-( ((1-苄基-7-甲基-1H-日引噪-3-基）甲氧基）甲基)-5-硝基-1H-苯并咪挫， 产率63.4%。
[0023] 实施例9:向50mlS口瓶中加入1.06g 3-氯甲基-7-硝基吗I噪，10ml乙腊，开启揽 拌，室溫下缓慢滴加含〇.81g 7-甲基苯并咪挫-2-甲醇的乙腊溶液10ml，升溫至60°C，加入 l.Og碳酸钟粉末，反应化。待反应完毕，过滤，滤液浓缩，经柱色谱层析方法分离得1.14g 7- 甲基-2-( ((7-硝基-1H-日引噪-3-基）甲氧基）甲基)-lH-苯并咪挫，产率53.5%。
【主权项】
1. 一种由下述通式表示的2-(((lH-吗I噪-3-基）甲氧基）甲基)-lH-苯并咪挫类衍生物：其中，式中取代基化、化可W为氨，甲基，乙基，丙基，締丙基，苄基，甲酯基，乙酷基，甲横 酷基，苯横酷基，对甲苯横酷基;1?2、1?3、1?4、1?5、1?6、1?8、1?9、1?1()、虹1可^为氨，甲基，乙基，丙基，締 丙基，苄基，横酷基，苯横酷基，对甲苯横酷基，氣代甲基，氣代乙基，氣代丙基，氯代甲基，氯 代乙基，氯代丙基，氯基，甲氨基，二甲氨基，乙胺基，二乙胺基，硝基，横氨基，甲氧基，氨甲 基，乙酷基，甲氧幾基，氨基甲酯基，N-甲基氨基甲酯基。2. 根据权利要求1中所述的2-( ((IH-日引噪-3-基）甲氧基）甲基）-lH-苯并咪挫类衍生 物，其制备方法的特征在于：在催化剂催化下，反应物吗I噪-3-甲醇及其衍生物和2-面甲基苯并咪挫及其衍生物在 一定溫度的溶剂中反应生成2-(((lH-日引噪-3-基）甲氧基）甲基)-lH-苯并咪挫类衍生物，或 者反应物3-面甲基吗I噪及其衍生物和苯并咪挫-2-甲醇及其衍生物在一定溫度的溶剂中反 应生成2-(((lH-日引噪-3-基）甲氧基）甲基)-lH-苯并咪挫类衍生物。3. 根据权利要求2所述的2-(((lH-吗隙-3-基）甲氧基）甲基)-lH-苯并咪挫类衍生物的 制备方法，其特征在于，式中的X基团为氯、漠或舰。4. 根据权利要求2所述的2-(((lH-吗隙-3-基）甲氧基）甲基)-lH-苯并咪挫类衍生物的 制备方法，其特征在于，反应所用的溶剂可W为四氨巧喃，硝基甲烧，丙酬，二恶烧，N，N-二 甲基甲酯胺，乙腊。5. 根据权利要求2所述的2-(((lH-吗隙-3-基）甲氧基）甲基)-lH-苯并咪挫类衍生物的 制备方法，其特征在于，反应所用的催化剂可W为碳酸钟，碳酸钢，=乙胺，化晚。6. 根据权利要求2所述的2-(((lH-吗隙-3-基）甲氧基）甲基)-lH-苯并咪挫类衍生物的 制备方法，其特征在于，吗I噪-3-甲醇及其衍生物与2-面甲基苯并咪挫及其衍生物的物料摩 尔比为1:0.5~10。7. 根据权利要求2所述的2-(((lH-吗隙-3-基）甲氧基）甲基)-lH-苯并咪挫类衍生物的 制备方法，其特征在于，吗I噪-3-甲醇及其衍生物与催化剂的物料摩尔比为1:1~40。8. 根据权利要求2所述的2-(((lH-吗隙-3-基）甲氧基）甲基)-lH-苯并咪挫类衍生物的 制备方法，其特征在于，3-面甲基吗I噪及其衍生物与苯并咪挫-2-甲醇及其衍生物的物料摩 尔比为1:0.5~10。9. 根据权利要求2所述的2-(((lH-吗隙-3-基）甲氧基）甲基)-lH-苯并咪挫类衍生物的 制备方法，其特征在于，3-面甲基吗I噪及其衍生物与与催化剂的物料摩尔比为1:1~40。10. 根据权利要求2所述的2-(((lH-吗I噪-3-基）甲氧基）甲基)-lH-苯并咪挫类衍生物 的制备方法，其特征在于，反应时间为2至12小时。11. 根据权利要求2所述的2-(((lH-吗I噪-3-基）甲氧基）甲基)-lH-苯并咪挫类衍生物 的制备方法，其特征在于，反应溫度为10至l〇〇°C。
【专利摘要】一种由下述通式表示的2-(((1H-吲哚-3-基)甲氧基)甲基)-1H-苯并咪唑类衍生物：其中，式中取代基R1、R7可以为-H，-CH3，-CH2CH3，-CHCH＝CH2，-CH2Ph，-COCH3，p-CH3-C6H4-SO2-；R2、R3、R4、R5、R6、R8、R9、R10、R11可以为-H，-CH3，-CH2CH3，-CHCH＝CH2，-CH2Ph，-COCH3，-CF3，-CCl3，-CN，-NHCH3，-NO2，-OCH3，-CH2NH2，-COOCH3，-CONHCH3。本发明方法是以吲哚-3-甲醇及其衍生物和2-卤甲基苯并咪唑及其衍生物或以3-卤甲基吲哚及其衍生物和苯并咪唑-2-甲醇及其衍生物为反应物，在适当的溶剂和催化剂的条件下，经一步反应生成2-(((1H-吲哚-3-基)甲氧基)甲基)-1H-苯并咪唑类衍生物。该系列化合物的制备如下：其中，式中的X基团为氯、溴或碘。
【IPC分类】C07D403/12
【公开号】CN105585559
【申请号】CN201610052932
【发明人】康从民, 刘益州, 王新颖, 焦林如
【申请人】青岛科技大学
【公开日】2016年5月18日
【申请日】2016年1月26日