盐酸左布比卡因a晶型及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及盐酸左布比卡因 A晶型及制备方法，属于医药制备技术领域。
【背景技术】
[0002] 盐酸左布比卡因其化学名为S-(-)-1-下基-N-(2,6-二甲基苯基)-2-赃晚甲酯胺 盐酸盐，结构式如下所示：
盐酸左布比卡因是一种新型长效酷胺类局部麻醉药，主要用于外科硬膜外腔阻滞麻 醉，它最早由美国化rdue Pharma公司开发，于2002年在美国上市。通过提高神经电刺激阔 值，延缓神经冲动的传播，降低动作电位的增设速率，阻滞神经冲动的产生和传导。其麻醉 维持时间长，肌肉松弛良好，术中无需多次椎管内用药即能维持相对稳定的麻醉深度;麻醉 药用量小，对血流动力的变化影响较小、病人有较高的安全性，同时也方便管理。盐酸左布 比卡因在儿科手术、面部手术W及治疗偏头痛都有广泛的用途。
[0003] 对于盐酸左布比卡因，其不同晶型在外观、溶解度、烙点、溶出度、生物有效性等方 面可能会有显著不同，从而影响了药物的稳定性、生物利用度及疗效，该种现象在口服固体 制剂方面表现得尤为明显。而目前现有文献中均未对所得到的晶型进行表征，因此本发明 人就未报道的盐酸左布比卡因的晶体晶型进行了进一步的研究。
【发明内容】
[0004] 本发明旨在提供一种纯度高，收率高，晶型稳定的盐酸左布比卡因晶型，W及一种 工艺简单、易于实施的制备该药物晶型的方法。
[0005] 本发明的技术方案是:一种盐酸左布比卡因 A晶型，其特征在于，X-射线粉末衍射 图的反射角2目为9.6-9.8,10.6-10.8,12.5-12.7,13.3-13.5,18.9-19.1,21.5-21.7,其中 反射角2Θ为9.6-9.8的峰强度为100%。
[0006] 其中，所述的盐酸左布比卡因 A晶型在3101-3102、2876-2878、1674-1676、1537- 1539、1473-1475、941-957、786-787处有红外吸收峰。
[0007] 所述的盐酸左布比卡因 A晶型的制备方法，包含用混合溶剂溶解盐酸左布比卡因， 趁热过滤，分步降溫，析出晶体。
[000引其中，所述的分步降溫步骤为:首先降溫至20°C，析晶2.5小时，然后再降溫至0°C， 揽拌析晶化。
[0009] 所述的混合溶剂为甲乙酬和乙酸乙醋的混合溶剂，溶剂体积比为1:1。
[0010] 本发明的有益效果在于:该晶型在稳定性等方面具有良好的性能，有利于生产工 艺中转移、储存、操作。
【附图说明】
[oow 图1是本发明实施例1中盐酸左布比卡因 X-粉末衍射图谱； 图2是本发明实施例1中盐酸左布比卡因红外吸收图谱； 图3是本发明实施例2中盐酸左布比卡因 X-粉末衍射图谱； 图4是本发明实施例2中盐酸左布比卡因红外吸收图谱； 图5是本发明实施例3中盐酸左布比卡因 X-粉末衍射图谱； 图6是本发明实施例3中盐酸左布比卡因红外吸收图谱。
【具体实施方式】 [001^ 实施例1 在化反应蓋中加入甲乙酬900mL和乙酸乙醋900mL，揽拌下，加入盐酸左布比卡因粗品 300g，加热至；回流溶清后，加入15g硅胶，继续揽拌1小时;滤液在60°C~70°C下趁热过滤至 另一化反应蓋中，降溫至20°C析晶2.5小时，然后再降溫至(TC析晶6小时。析晶完毕后，过滤 得白色固体，然后在60°C下烘干6小时。经过X-粉末衍射测定，见图1，反射角2Θ约在9.6786， 10.6164，12.5864，13.3324，18.9888，21.5685处有特征峰;经红外吸收光谱检测，见图2，在 3103.46，2875.86，1674.21，1537.27，1473.62，786.96cm_i。
[001引实施例2 在化反应蓋中加入甲乙酬2.1L和乙酸乙醋2.化，揽拌下，加入盐酸左布比卡因粗品 700g，加热至80°C ;回流溶清后，加入35g硅胶，继续揽拌1小时;滤液在60°C~70°C下趁热过 滤至另一化反应蓋中，降溫至20°C析晶2.5小时，然后再降溫至0°C析晶6小时。析晶完毕后， 过滤得白色固体，然后在55°C下烘干6小时。经过X-粉末衍射测定，见图3,反射角2Θ约在 9.7177,10.6572,12.6361,13.3865,19.0401,21.6302处有特征峰;经红外光谱检测，见图 4，在3101.54，2877，79，1674.21，1539.20，1473.62，786.96cm_i。
[0014] 实施例3 在10L反应蓋中加入甲乙酬2.7L和乙酸乙醋3L，揽拌下，加入盐酸左布比卡因粗品 1 OOOg，加热至77°C ;回流溶清后，加入50g硅胶，继续揽拌1小时;滤液在60°C~70°C下趁热 过滤至另一 10L反应蓋中，降溫至20°C析晶2.5小时，然后再降溫至0°C析晶6小时。析晶完毕 后，过滤得白色固体，然后在62°C下烘干6小时。经过X-粉末衍射测定，见图5,反射角2Θ约在 9.7355,10.6925,12.6543,13.4132,19.0551,21.6469 处有特征峰;经红外光谱检测，见图 6，在3103.46，2875.86，1674.21，1537.27，1473.62，786.96cm_i。
【主权项】
1. 一种盐酸左布比卡因 A晶型，其特征在于，X-射线粉末衍射图的反射角20为9.6-9.8,10.6-10.8,12.5-12.7,13.3-13.5,18.9-19.1,21.5-21.7,其中反射角 2Θ 为 9.6-9.8 的 峰强度为100%。2. 根据权利要求1所述盐酸左布比卡因 A晶型，其特征在于，在3101-3102、2876-2878、 1674-1676、1537-1539、1473-1475、941-957、786-787处有红外吸收峰。3. 根据权利要求1所述的盐酸左布比卡因 A晶型的制备方法，包含用混合溶剂溶解盐酸 左布比卡因，趁热过滤，分步降温，析出晶体。4. 根据权利要求1或3所述盐酸左布比卡因 A晶型的制备方法，其特征在于分步降温步 骤为:首先降温至20°C，析晶2.5小时，然后再降温至0°C，搅拌析晶6h。5. 根据权利要求1或3所述盐酸左布比卡因 A晶型的制备方法，其特征在于所述的混合 溶剂为甲乙酮和乙酸乙酯的混合溶剂，溶剂体积比为1:1。
【专利摘要】本发明涉及盐酸左布比卡因A晶型及制备方法，其特征在于，X-射线粉末衍射图的反射角2θ为9.6-9.8，10.6-10.8，12.5-12.7,13.3-13.5,18.9-19.1,21.5-21.7，其中反射角2θ为9.6-9.8的峰强度为100%。该晶型纯度高，收率高，晶型稳定，以及制备工艺简单、易于实施。
【IPC分类】C07D211/60
【公开号】CN105585520
【申请号】CN201510981809
【发明人】王孟, 朱建益, 张涛, 郑亮, 孟凡领
【申请人】山东齐都药业有限公司
【公开日】2016年5月18日
【申请日】2015年12月24日