一种羟胺唑头孢菌素丙二醇药物中间体D-α-叔丁氧基羰氨基-α-（4-羟苯基）-醋酸的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及一种径胺挫头抱菌素丙二醇药物中间体D-a-叔下氧基幾氨基-α-(4- 径苯基)-醋酸的合成方法。
【背景技术】
[0002] 径胺挫头抱菌素丙二醇药物可破坏细菌的细胞壁，并在繁殖期杀菌。对细菌的选 择作用强，而对人几乎没有毒性，具有抗菌谱广、抗菌作用强、耐青霉素酶、过敏反应较青霉 素类少见等优点。所W是一类高效、低毒、临床广泛应用的重要抗生素。抑制转肤酶而干扰 细菌细胞壁质的合成。现已证明，0-内酷胺化合物还可与某些蛋白质(0-内酷胺结合蛋白） 结合，运些蛋白质的本质可能是细胞膜上的一些酶。由此改变细菌细胞膜的通透性，抑制蛋 白质合成，并释放自溶素，因此有溶菌作用，或使之不分裂而成长纤维状。D-a-叔下氧基幾 氨基-α-(4-径苯基)-醋酸作为径胺挫头抱菌素丙二醇药物中间体，其合成方法优劣对于提 高药物合成产品质量，减少副产物含量具有重要经济意义。
【发明内容】
[0003] 本发明的目的在于提供一种径胺挫头抱菌素丙二醇药物中间体D-a-叔下氧基幾 氨基-α-(4-径苯基)-醋酸的合成方法，包括如下步骤：
[0004] (i)在安装有揽拌器、冷凝回流器、溫度计的反应容器中，加入丙睛溶液200ml，D- (一)-对径基苯甘氨酸0.06mol，漠化钢0.08mol，控制揽拌速度160-19化pm,揽拌时间90- 120111111，分批次缓慢加入叔下氧幾基漠0.081-0.085111〇1，控制溶液溫度在60--65°(：，反应 时间19-20h，加入500ml漠化钟溶液稀释，乙二胺提取6-8次，水层用草酸洗涂，控制溶液 抑为5-6，加入漠化钟饱和后，乙二胺提取4-5次，提取液用氯化巧脱水，减压蒸馈，蒸出溶 剂，剩余物加入下醇溶液，将固体粉碎，过滤，得D-a-叔下氧基幾氨基-〇-(4-径苯基)-醋酸 (1);其中，步骤（i)所述的丙睛溶液质量分数为55-65%，步骤（i)所述的漠化钟溶液质量 分数为35-40%，步骤(i)所述的乙二胺质量分数为91-96%，步骤(i)所述的减压蒸馈，所 处压力为1.8-1.9kPa，步骤(i)所述的下醇溶液质量分数为85-95%。
[0005] 整个反应过程可用如下反应式表示：
[0006]
[0007] 本发明优点在于:减少了反应的中间环节，降低了反应溫度及反应时间，提高了反 应收率。
【具体实施方式】
[000引下面结合具体实施实例对本发明作进一步说明：
[0009] -种径胺挫头抱菌素丙二醇药物中间体D-a-叔下氧基幾氨基-0-(4-?苯基)-醋 酸的合成方法
[0010] 实例 1:
[0011] (i)在安装有揽拌器、冷凝回流器、溫度计的反应容器中，加入质量分数为55%丙 睛溶液200ml ,D-( -)-对径基苯甘氨酸0.06mol,漠化钢O.OSmol,控制揽拌速度160rpm,揽 拌时间90min，分批次缓慢加入叔下氧幾基漠0.0 Slmol，控制溶液溫度在6 °C，反应时间19h， 加入500ml质量分数为35 %漠化钟溶液稀释，乙二胺提取6次，水层用草酸洗涂，控制溶液抑 为5，加入漠化钟饱和后，质量分数为91 %乙二胺提取4次，提取液用氯化巧脱水，1.8kPa减 压蒸馈，蒸出溶剂，剩余物加入质量分数为85%下醇溶液，将固体粉碎，过滤，得D-a-叔下氧 基幾氨基-日-(4-径苯基)-醋酸12.98g，收率81 %。
[0012] 实例2:
[0013] (i)在安装有揽拌器、冷凝回流器、溫度计的反应容器中，加入质量分数为60%丙 睛溶液200ml，D-( -)-对径基苯甘氨酸0.06mol，漠化钢O.OSmol，控制揽拌速度170rpm，揽 拌时间1 lOmin，分批次缓慢加入叔下氧幾基漠0.084mol，控制溶液溫度在62°C，反应时间 1她，加入500ml质量分数为37 %漠化钟溶液稀释，乙二胺提取7次，水层用草酸洗涂，控制溶 液pH为6，加入漠化钟饱和后，质量分数为93 %乙二胺提取4次，提取液用氯化巧脱水， 1.85kP减压蒸馈，蒸出溶剂，剩余物加入质量分数为87%下醇溶液，将固体粉碎，过滤，得D- 曰-叔下氧基幾氨基-0-(4-?苯基)-醋酸13.46g，收率84%。
[0014] 实例3:
[0015] (i)在安装有揽拌器、冷凝回流器、溫度计的反应容器中，加入质量分数为65%丙 睛溶液200ml，D-( -)-对径基苯甘氨酸0.06mol，漠化钢O.OSmol，控制揽拌速度190rpm，揽 拌时间120min，分批次缓慢加入叔下氧幾基漠0.085mol，控制溶液溫度在65°C，反应时间 20h，加入500ml质量分数为40 %漠化钟溶液稀释，乙二胺提取8次，水层用草酸洗涂，控制溶 液pH为6，加入漠化钟饱和后，质量分数为96 %乙二胺提取5次，提取液用氯化巧脱水， 1.9k化减压蒸馈，蒸出溶剂，剩余物加入质量分数为95%下醇溶液，将固体粉碎，过滤，得D- 曰-叔下氧基幾氨基-0-(4-?苯基)-醋酸14.62g，收率89%。
【主权项】
1. 一种羟胺唑头孢菌素丙二醇药物中间体D-α-叔丁氧基羰氨基-α-(4-羟苯基)-醋酸 的合成方法，其特征在于，包括如下步骤： (i)在安装有搅拌器、冷凝回流器、温度计的反应容器中，加入丙睛溶液200ml，D_( -)_ 对羟基苯甘氨酸0.06mol，溴化钠0.08mol，控制搅拌速度160-190rpm，搅拌时间90 - 12011^11，分批次缓慢加入叔丁氧羰基溴0.081-0.085111〇1，控制溶液温度在60-65°(：，反应 时间19 一20h，加入500ml溴化钾溶液稀释，乙二胺提取6-8次，水层用草酸洗涤，控制溶液 pH为5-6，加入溴化钾饱和后，乙二胺提取4一5次，提取液用氯化钙脱水，减压蒸馏，蒸出溶 剂，剩余物加入丁醇溶液，将固体粉碎，过滤，得D-α-叔丁氧基羰氨基-α_(4-羟苯基)_醋酸 (1);其中，步骤（i)所述的丙睛溶液质量分数为55-65%，步骤（i)所述的溴化钾溶液质量 分数为35-40 %。2. 根据权利要求1所述一种羟胺唑头孢菌素丙二醇药物中间体D-α-叔丁氧基羰氨基-α-(4_羟苯基)_醋酸的合成方法，其特征在于，步骤(i)所述的乙二胺质量分数为91 一 96%。3. 根据权利要求1所述一种羟胺唑头孢菌素丙二醇药物中间体D-α-叔丁氧基羰氨基-α-(4_羟苯基)_醋酸的合成方法，其特征在于，步骤（i)所述的减压蒸馏，所处压力为1.8- 1.9kPa〇4. 根据权利要求1所述一种羟胺唑头孢菌素丙二醇药物中间体D-α-叔丁氧基羰氨基-α-(4_羟苯基）_醋酸的合成方法，其特征在于，步骤（i)所述的丁醇溶液质量分数为85- 95%〇
【专利摘要】一种羟胺唑头孢菌素丙二醇药物中间体D-α-叔丁氧基羰氨基-α-(4-羟苯基)-醋酸的合成方法，包括如下步骤：(i)在安装有搅拌器、冷凝回流器、温度计的反应容器中，加入丙睛溶液200ml,D-(一)-对羟基苯甘氨酸0.06mol,溴化钠0.08mol,控制搅拌速度160-190rpm,搅拌时间90-120min,分批次缓慢加入叔丁氧羰基溴0.081-0.085mol,控制溶液温度在60-65℃，反应时间19-20h,加入500ml溴化钾溶液稀释，乙二胺提取6-8次，水层用草酸洗涤，控制溶液pH为5-6，加入溴化钾饱和后，乙二胺提取4-5次，提取液用氯化钙脱水，减压蒸馏，蒸出溶剂，剩余物加入丁醇溶液，将固体粉碎，过滤，得D-α-叔丁氧基羰氨基-α-(4-羟苯基)-醋酸；其中，步骤(i)所述的丙睛溶液质量分数为55-65％，步骤(i)所述的溴化钾溶液质量分数为35-40％。<!-- 2 -->
【IPC分类】C07C269/04, C07C271/22
【公开号】CN105585510
【申请号】CN201510971619
【发明人】储冬红
【申请人】成都东电艾尔科技有限公司
【公开日】2016年5月18日
【申请日】2015年12月22日