一种合成n-取代哌啶-4-硼酸酯的方法
【技术领域】
[0001 ]本发明涉及一种合成N-取代哌啶-4-硼酸酯的方法方法，属于药物中间体合成领 域。
【背景技术】
[0002] 在新药研发领域里，钯催化的Suzuki偶联反应在文献和专利中应用日益增多。其 中以哌啶类结构单元药物活性中间体也较为常见，例如I型钠氢交换剂(简称NHE-1)抑制剂 1以及脂肪酸酰胺水解酶(简称FAAH)抑制剂2等。这些化合物的合成推测也可以由N-取代哌 啶-4-硼酸频哪醇酯作为关键中间体进行反应后得到。
[0003]
目前，N-取代哌啶-4-硼酸酯的合成方法，已有公开资料描述不多，方法主要包括：哌 啶-4-硼酸酯盐酸盐在碱条件下与溴节反应得到N-苄基哌啶-4-硼酸酯;N-Boc-4-哌啶醇与 PPh3/NBS先变成N-Boc-4-溴哌啶，随后在Cul或FeBr2催化下与联硼酸频哪醇酯偶联后得到 N-Boc-哌啶-4-硼酸频哪醇酯。
[0004] 上述合成方法中或是原料价格昂贵，或是需要经过两步反应，每步都要柱层析后 才能得到纯的产品。这些不利因素都制约了上述方法进一步扩大生产，因而需要开发一条 更直接有效、普适性更高的合成工艺。
【发明内容】
[0005] 为了克服上述缺陷，本发明公开了一种合成N-取代哌啶-4-硼酸酯的方法。以N-取 代-4-哌啶酮为原料，与亚磷酸三苯酯、卤素和有机碱反应将羰基转变成烯基卤，接着与金 属锂和胺硼卤化物反应后加入二醇，随后钯碳催化加氢得到N-取代哌啶-4-硼酸酯，GC和核 磁纯度98%以上。
[0006] -种合成N-取代哌啶-4-硼酸酯的方法，其特征在于包括以下步骤： 第一步:将N-取代-4-哌啶酮、亚磷酸三苯酯和有机碱溶解于二氯甲烷溶剂中，控温-25 °〇至-15°0,滴加卤素，保温搅拌反应。反应完毕后，蒸馏溶剂，随后加入冷95%乙醇搅拌后， 过滤掉固体，滤液蒸干，加入环丁砜后，减压蒸馏得到N-取代-1，2,5,6-四氢吡啶-4-卤，收 率71-83%; 第二步:将金属锂和双(二异丙胺)卤化硼加入无水醚溶剂，控温-20°C至0°C，滴加 N-取 代-1，2，5，6-四氢吡啶-4-卤，检测反应结束，加入二醇，升温至回流反应。降温，加入盐酸水 溶液淬灭反应，有机层加入钯碳，氮气置换后，充入1.0大气压氢气，反应完毕后，蒸干有机 层，加入烷烃溶剂降温打浆后过滤得到N-取代哌啶-4-硼酸酯，GC和核磁纯度98%以上，收 率：66-75%。
[0007] 进一步地，在上述技术方案中，第一步中，有机碱选自三乙胺或二异丙基乙基胺。
[0008] 进一步地，在上述技术方案中，第一步中，卤素选自氯气或溴素。
[0009] 进一步地，在上述技术方案中，第一步中，N-取代-4-哌啶酮、亚磷酸三芳酯、有机 碱与卤素当量比为1:1-2.5:1-5:1-2.5。
[0010] 进一步地，在上述技术方案中，第二步中无水醚溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋 喃、环戊基甲醚或二乙氧基甲烷。
[0011] 进一步地，在上述技术方案中，第二步中双(二异丙胺）卤化硼选自双(二异丙胺） 氯化硼或双(二异丙胺)溴化硼。
[0012] 进一步地，在上述技术方案中，第二步中二醇选自频哪醇或新戊二醇。
[0013] 进一步地，在上述技术方案中，第二步中，金属锂、双(二异丙胺）卤化硼、N-取代-1，2,5,6_四氢吡啶-4-卤与二醇当量比为2-2.4:1-1.4:1:1-2。
[0014] 进一步地，在上述技术方案中，第二步中，钯碳催化剂选自5%或10%两种规格，所加 入的量为N-取代-1，2，5，6-四氢吡啶-4-卤重量的3-10%。
[0015] 进一步地，在上述技术方案中，第二步中烷烃选自正戊烷、正己烷、环己烷或正庚 烷。
[0016] 发明的有益效果 本发明方法普适性高，原料易得，操作简便，整个过程中无需柱层析，得到的产品纯度 高，路线具有潜在成本优势，提高了产品的核心竞争力。 具体实施方案 [0017] 实施例1 N-甲基哌啶-4-硼酸频哪醇酯的合成：
第一步：在反应瓶内，将N-甲基-4-哌啶酮（11.3g，0 . lmo 1)、亚磷酸三苯酯（37.2g， 0 · 12mo 1)和三乙胺（15 · 2g，0 · 15mo 1)溶解于160mL二氯甲烷中，控温-25°C至-15°C，缓慢滴 加溴素（19.2g，0.12mo 1)的二氯甲烷(30mL)溶液，滴加完毕，保温搅拌反应。TLC检测反应完 毕后，减压蒸馏溶剂，随后加入300mL 95%冷乙醇搅拌后，过滤掉固体，滤液蒸干，加入30mL 环丁砜后，减压蒸馏得到12.9g浅黄色液体N-甲基-1，2,5,6-四氢吡啶-4-溴，收率73%; 第二步:将金属锂（1. lg，0.16mol)和双(二异丙胺)氯化硼（19.7g, 80mmol)加入85mL 四氢呋喃中，控温_20°C至_10°C，滴加溶解在36mL四氢呋喃中的N-甲基-1，2,5,6-四氢吡 啶-4-溴（12.9g，73mmol)，完毕搅拌8小时，检测反应结束，加入频哪醇(9.4g，80mmol)，升温 至回流反应。降温，加入10%盐酸水溶液调PH=5-6，有机层加入10%钯碳(0.8g)，氮气置换后， 充入1大气压氢气，反应完毕后，蒸干有机层，加入55mL正己烷降温-10°C打浆，过滤得到 11.7g浅黄色固体N-甲基哌啶-4-硼酸频哪醇酯，GC: 98.5%，HNMR: >98%，收率:71%。
[0018] 实施例2 N-苄基哌啶-4-硼酸频哪醇酯的合成：
羚, 第一步：在反应瓶内，将N-苄基-4-哌啶酮（18.9g，0 . lmo 1)、亚磷酸三苯酯（37.2g， 0.12mol)和二异丙基乙基胺（19.48,0.15111〇1)溶解于22〇1^二氯甲烷中，控温-25°(3至-15 °C，缓慢通入氯气(8.5g，0.12mol)，滴加完毕，保温搅拌反应。TLC检测反应完毕后，减压蒸 馏溶剂，随后加入270mL 95%冷乙醇搅拌后，过滤掉固体，滤液蒸干，加入40mL环丁砜后，减 压蒸馏得到16.2g无色液体N-苄基-1，2，5，6-四氢吡啶-4-氯，收率78%; 第二步：将金属锂（1 · 2g，0 · 17mol)和双（二异丙胺）氯化硼（19 · 7g，80mmol)加入70mL 环戊基甲醚中，控温-l〇°C至0°C，滴加溶解在40mL环戊基甲醚的N-苄基-1，2,5,6-四氢吡 啶-4-氯（16.2g，78mmol)，完毕搅拌20小时，检测反应结束，加入频哪醇(9.4g，80mmol)，升 温至回流反应。降温，加入10%盐酸水溶液调PH=5-6,有机层加入5%钯碳（1.6g)，氮气置换 后，充入1大气压氢气，反应完毕后，蒸干有机层，加入50mL正庚烷降温-10°C打浆，过滤得到 16.2g浅黄色固体N-苄基哌啶-4-硼酸频哪醇酯，GC: 98.8%，HNMR: >98%，收率:69%。
[0019] 实施例3 N-Boc-哌啶-4-硼酸新戊二醇酯的合成：
第一步：在反应瓶内，将N-Boc-4-哌啶酮（19.9g，0 . lmo 1)、亚磷酸三苯酯（34 . lg， 0 · 1 lmo 1)和三乙胺（15 · 2g，0 · 15mol)溶解于160mL二氯甲烷中，控温-25°C至-15°C，缓慢滴 加溴素（19.2g，0.12mo 1)的二氯甲烷(30mL)溶液，滴加完毕，保温搅拌反应。TLC检测反应完 毕后，减压蒸馏溶剂，随后加入330mL 95%冷乙醇搅拌后，过滤掉固体，滤液蒸干，加入45mL 环丁砜后，减压蒸馏得到18.9g无色液体N-Boc-1，2，5，6-四氢吡啶-4-溴，收率72%; 第二步:将金属锂（1.(^，0.15111〇1)和双(二异丙胺)溴化硼(21.88，75臟〇1)加入2-甲 基四氢呋喃(90mL)中，控温-20°C至_10°C，滴加溶解在2-甲基四氢呋喃（35mL)中的^8〇(：-1，2，5，6-四氢吡啶-4-溴（18.9g，72mmol)，完毕搅拌5小时，检测反应结束，加入新戊二醇 (8.6g，83mmol)，升温至回流反应。降温，加入10%盐酸水溶液调PH=5-6，有机层加入10%钯碳 (1.2g)，氮气置换后，充入1大气压氢气，反应完毕后，蒸干有机层，加入45mL正庚烧降温-10 °C打浆，过滤得到14.3g类白色固体N-Boc-哌啶-4-硼酸新戊二醇酯，GC: 98.5%，HNMR: >98%， 收率:67%。
【主权项】
1. 一种合成N-取代哌啶-4-硼酸酯的方法，其特征在于包括以下步骤： 第一步:将N-取代-4-哌啶酮、亚磷酸三苯酯和有机碱溶解于二氯甲烷溶剂中，控温-25 °〇至-15°0,滴加卤素，保温搅拌反应;反应完毕后，蒸馏溶剂，随后加入冷95%乙醇搅拌后， 过滤掉固体，滤液蒸干，加入环丁砜后，减压蒸馏得到N-取代-1，2,5,6-四氢吡啶-4-卤，收 率71-83%; 第二步:将金属锂和双(二异丙胺）卤化硼加入无水醚溶剂，控温-20°C至0°C，滴加 N-取 代-1，2，5，6-四氢吡啶-4-卤，检测反应结束，加入二醇，升温至回流反应;降温，加入盐酸水 溶液淬灭反应，有机层加入钯碳，氮气置换后，充入1.0大气压氢气，反应完毕后，蒸干有机 层，加入烷烃溶剂降温打浆后过滤得到N-取代哌啶-4-硼酸酯，GC和核磁纯度98%以上，收 率：66 -75%。2. 根据权利要求1所述一种合成N-取代哌啶-4-硼酸酯的方法，其特征在于:第一步中， 有机碱选自三乙胺或二异丙基乙基胺。3. 根据权利要求1所述一种合成N-取代哌啶-4-硼酸酯的方法，其特征在于:第一步中， 卤素选自氯气或溴素。4. 根据权利要求1所述一种合成N-取代哌啶-4-硼酸酯的方法，其特征在于:第一步中， N-取代-4-哌啶酮、亚磷酸三芳酯、有机碱与卤素当量比为1:1 -2.5:1 -5:1 -2.5。5. 根据权利要求1所述一种合成N-取代哌啶-4-硼酸酯的方法，其特征在于:第二步中， 无水醚溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、环戊基甲醚或二乙氧基甲烷。6. 根据权利要求1所述一种合成N-取代哌啶-4-硼酸酯的方法，其特征在于:第二步中， 第二步中双(二异丙胺)卤化硼选自双(二异丙胺）氯化硼或双(二异丙胺)溴化硼。7. 根据权利要求1所述一种合成N-取代哌啶-4-硼酸酯的方法，其特征在于:第二步中， 二醇选自频哪醇或新戊二醇。8. 根据权利要求1所述一种合成N-取代哌啶-4-硼酸酯的方法，其特征在于:第二步中， 金属锂、双(二异丙胺）卤化硼、N-取代-1，2,5,6-四氢吡啶-4-卤与二醇当量比为2-2.4:1-1.4:1:卜2〇9. 根据权利要求1所述一种合成N-取代哌啶-4-硼酸酯的方法，其特征在于:第二步中， 钯碳催化剂选自5%或10%两种规格，所加入的量为N-取代_1，2,5，6_四氢吡啶-4-卤重量的 3-10%〇10. 根据权利要求1所述一种合成N-取代哌啶-4-硼酸酯的方法，其特征在于：第二步 中，烷烃选自正戊烷、正己烷、环己烷或正庚烷。
【专利摘要】本发明公开了一种合成N-取代哌啶-4-硼酸酯的方法。以N-取代-4-哌啶酮为原料，与亚磷酸三苯酯、卤素和有机碱反应将羰基转变成烯基卤，接着与金属锂和双(二异丙胺)卤化硼反应后加入二醇，随后钯碳加氢得到N-取代哌啶-4-硼酸酯，产品纯度98%以上。该方法原料易得，操作简便，产品纯度高，具有潜在成本和路线优势，提高了该类产品的核心竞争力。
【IPC分类】C07F5/02
【公开号】CN105566368
【申请号】CN201610014645
【发明人】冷延国, 冯学民, 桂文武
【申请人】沧州普瑞东方科技有限公司
【公开日】2016年5月11日
【申请日】2016年1月11日