一种盐酸替扎尼定化合物的利记博彩app
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种盐酸替扎尼定化合物，具体涉及该化合物的晶体I形式，以及该 化合物晶体I的制备方法、药物组合物和用途。
【背景技术】
[0002] 盐酸替扎尼定（Tiazanidine Hydrochloride)是一种具有咪唑啉结构的中枢性骨 骼肌松弛药，化学名为5-氯-N- (4, 5-二氢-1H-咪唑-2-基）-2, 1，3-苯并噻二唑-4-胺 盐酸盐，其分子结构式如下：
[0003]
[0004] 盐酸替扎尼定是目前市场上唯一具有胃肠道保护作用的新型中枢性骨骼肌松弛 药和中枢性α2肾上腺素受体激动剂，最早是由瑞士诺华（Novartis)公司研制而成，于 1988年首次在丹麦和瑞士上市，随后陆续在欧洲、美国、日本等20多个国家获得销售许可， 临床用于治疗因脑和脊髓外伤、脑出血、脑炎，以及多发性硬化病等所致的骨骼肌张力增 高、肌痉挛和肌强直等疾病。盐酸替扎尼定可以缓解痉挛状态，但不引起肌无力，治疗剂量 不产生心理依赖性，是耐受性和疗效均较好的中枢性肌肉松弛药。作为新型中枢性骨骼肌 松弛药，盐酸替扎尼定的临床应用和市场开发前景十分广阔。
[0005] 但是，现有工艺制备得到的盐酸替扎尼定杂质较多，且成品多为黄色或淡黄色固 体，带有许多不易去除的有色杂质，使得成品质量难以达标。
[0006] 在药品研发中，药物多晶型是常见现象，也是影响药品质量和临床疗效的重要因 素之一，而在药物质量控制中，晶型是其中一个重要的质控指标。对于药物而言，不同的晶 型可以具有不同的物理和化学性质，比如熔点、稳定性、表观溶解度、溶解速率等，而这些性 质会直接影响到药物制剂的稳定性、溶解度、吸湿性和生物利用度，甚至最终的临床疗效。
[0007] 因此，对盐酸替扎尼定的相关晶型及其制备工艺的深入研究，开发性质更为优良 的盐酸替扎尼定新晶型，不仅有助于现有原料药和/或制剂的生产工艺的优化，提高产品 质量，还能为药品质量的可控性、安全性和有效性提供有力的保证。
【发明内容】
[0008] 本发明的目的在于提供一种纯度高、性质稳定、水溶性良好的盐酸替扎尼定化合 物。
[0009] 本发明还提供了该盐酸替扎尼定化合物的制备方法，药物组合物和用途。
[0010] 本发明提供的盐酸替扎尼定化合物，其特征在于它是以晶体I的形式存在，本发 明化合物采用Cu Κα辐射源进行X射线粉末衍射时，其X射线粉末衍射图中，2 Θ衍射 角在 10. 7±0· 2、11· 1±0· 2、12· 4±0· 2、17· 0±0· 2、20· 3±0· 2、21· 2±0· 2、24· 0±0· 2、 24. 8 ±0. 2度有特征吸收峰。
[0011] 进一步地，该化合物的X射线粉末衍射图中，2 θ衍射角还在15. 6±0. 2、 17. 5 ±0. 2、19. 5 ±0. 2、21. 7 ±0. 2、22. 4 ±0. 2、25. 6 ±0. 2、26. 8 ±0. 2、27. 3 ±0. 2、 31. 9±0. 2度有特征吸收峰。
[0012] 优选地，该化合物的X射线粉末衍射如图1所示。
[0013] 其中，所述化合物的熔点为285. 0~286. 5°C。
[0014] 本发明提供了上述盐酸替扎尼定化合物的制备方法，它包括如下操作工序：
[0015] (1)取盐酸替扎尼定，加入有机溶剂和水的混合溶液，加热溶解，制得盐酸替扎尼 定溶液；
[0016] ⑵溶液中加入活性炭，过滤，得滤液；
[0017] (3)滤液降温至室温后继续搅拌，再在室温下静置，取沉淀，干燥，即得盐酸替扎尼 定化合物晶体I。
[0018] 进一步地，步骤（1)中，加热溶解温度为30°C至回流，盐酸替扎尼定与混合溶液的 质量体积比为1 : (1~35)g/mL。
[0019] 其中，加热溶解温度优选为35°C至回流。
[0020] 其中，盐酸替扎尼定与混合溶液的质量体积比优选为1 :(3~25)g/mL，更优选为 1:(5 ~20)g/mL〇
[0021] 进一步地，步骤（1)中，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮的任一种或其 组合，优选为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮的任一种，更优选为乙醇、异丙醇、丙酮的任一种；其 中，有机溶剂与水的体积比为（1~16) :1，优选为（1~14) :1，更优选为（1~12) :1。
[0022] 进一步地，步骤（2)中，活性炭的用量为本技术领域的常规用量。步骤（3)中，降 温速率为0. 05~1. 0°C /min，优选0. 1~0. 8°C /min ;滤液降至室温后继续搅拌0. 1~3. 5 小时，优选〇. 5~2. 5小时；室温下放置5~30小时，优选8~24小时。上述静置时间的 长短，决定该化合物析晶是否完全，对其收率有影响，但不会影响晶体的结构。
[0023] 本发明还提供了上述盐酸替扎尼定化合物在制备治疗中枢性骨骼肌松弛相关疾 病的药物中的用途。
[0024] 本发明还提供了一种药物组合物，它是以上述盐酸替扎尼定化合物为活性成分， 加上药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的制剂。
[0025] 本发明所述药学上可接受的辅料或辅助性成分，为本领域熟知的用于制备上述制 剂的常用赋形剂或辅料。口服制剂或外用制剂常用的赋形剂或辅料包括但不仅限于填充剂 (稀释剂）、润滑剂（助流剂或抗粘着剂）、分散剂、润湿剂、粘合剂、调节剂、增溶剂、抗氧剂、 抑菌剂、乳化剂、崩解剂等。粘合剂如糖浆、阿拉伯胶、明胶、淀粉浆、聚维酮、纤维素类衍生 物等等；填充剂如乳糖、糊精、淀粉及其衍生物、纤维素类衍生物、无机钙盐、甘露醇、琼脂粉 等等；润滑剂如微粉硅胶、硬脂酸及其盐类、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇类等等；崩解剂 如淀粉及其衍生物、交联聚维酮、纤维素类衍生物等等；润湿剂如水、醇类或其他有机溶剂 等等。所述注射剂常用的赋形剂或辅料包括但不仅限于：抗氧剂如亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、 焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠等等；抑菌剂如苯酚、苯甲醇、羟丙甲酯、三氯叔丁醇等等；调节剂 如盐酸、枸橼酸、氢氧化钾（钠）、缓冲剂等等；乳化剂如聚山梨酯80、卵磷脂、豆磷脂等等； 增溶剂如吐温80、胆汁、甘油等等。此外，还可将活性成分与药学上可接受的缓控释载体，按 照本领域所熟知的缓控释制剂的制备方法制成缓控释制剂。
[0026] 本发明所述制剂，可以是液体制剂、气体制剂、固体制剂和半固体制剂，优选芳香 水剂、溶液剂、注射剂、合剂、洗剂、搽剂、气雾剂、喷雾剂、散剂、丸剂、片剂、膜剂、软膏剂、栓 剂、糊剂等常用剂型。
[0027] 与现有技术相比，本发明提供的盐酸替扎尼定化合物，不仅性质稳定，而且水溶性 良好，为提高药物的生物利用度和安全性提供了一种有效的解决途径；另外，本发明提供的 化合物的制备工艺简单，纯度高，收率好，适用于工业化生产。
【附图说明】
[0028] 图1是本发明实施例1所得盐酸替扎尼定晶体I的X射线粉末衍射图谱；
[0029] 图2是本发明实施例4所得盐酸替扎尼定晶体I的X射线粉末衍射图谱；
[0030] 图3是本发明实施例7所得盐酸替扎尼定晶体I的X射线粉末衍射图谱；
[0031] 图4是对比例1所得盐酸替扎尼定晶体的X射线粉末衍射图谱。
【具体实施方式】
[0032] 本发明中所用原料盐酸替扎尼定是参照现有的制备工艺合成得到，例如中国医 药工业杂志，2005, 36, 593、中国医药工业杂志，2006, 15, 621、延边大学学报（自然科学 版），2001，27, 277、EP644192等文献中报道的方法。当然，除了通过现有方法合成以外，本 发明所用盐酸替扎尼定也可以通过购买市售商品得到。
[0033] 实施例1盐酸替扎尼定化合物的制备
[0034] 称取50g盐酸替扎尼定，加入125mL乙醇和125mL水的混合溶液，加热升温至 75°C，待溶解完全，加入适量活性炭，趁热过滤，滤液以0. 5°C /min缓慢降温至室温后，继续 搅拌1小时，再在室温下静置8小时，抽滤，洗涤，干燥，即得49. lg白色粉末状盐酸替扎尼 定化合物晶体I，收率为98. 2%。质谱显示其ESI m/z :254。
[0035] 测得盐酸替扎定化合物晶体I的熔点为285. 0~286. 5°C。采用Cu Κ α辐射，测 得盐酸替扎尼定化合物晶体I的X射线粉末衍射图谱见图1，衍射相关数据见表1(2Θ测量 误差为±0. 2)。
[0036] 表1盐酸替扎尼定化合物晶体I的X射线粉末衍射数据
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[0038] 实施例2盐酸替扎尼定化合物的制备
[0039] 称取50g盐酸替扎尼定，加入350mL乙醇和50mL水的混合溶液，加热升温至50°C， 待溶解完全，加入适量活性炭，趁热过滤，滤液以〇. 5°C /min缓慢降温至室温后，继续搅拌 0. 5小时，再在室温下静置24小时，抽滤，洗涤，干燥，即得48. 4g白色粉末状盐酸替扎尼定 化合物晶体I，收率为96. 8%。所得产品的结构分析结果和X射线粉末衍射图谱与实施例 1无明显差异。
[0040] 实施例3盐酸替扎尼定化合物的制备
[0041] 称取50g盐酸替扎尼定，加入690mL乙醇和60mL水的混合溶液，加热升温至回流， 待溶解完全，加入适量活性炭，趁热过滤，滤液以〇. 8°C /min缓慢降温至室温后，继续搅拌 2. 5小时，再在室温下静置16小时，抽滤，洗涤，干燥，即得48. 5g白色粉末状盐酸替扎尼定 化合物晶体I，收率为97. 0%。所得产品的结构分析结果和X射线粉末衍射图谱与实施例 1无明显差异。
[0042] 实施例4盐酸替扎尼定化合物的制备
[0043] 称取50g盐酸替扎尼定，加入200mL异丙醇和100mL水的混合溶液，加热升温至 50°C，待溶解完全，加入适量活性炭，趁热过滤，滤液以0. 1°C /mi