一种厄他培南侧链的改良制造方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及的是一种碳青霉烯类抗生素侧链的制备方法，具体是一种N-保护的厄 他培南侧链的改良制备方法。
【背景技术】
[0002] 3-[[(2S，4S)-4-巯基-1-对硝基苄氧羰基-2-比咯烷基]甲酰基]氨基苯甲酸是一 种新型碳青霉烯抗生素厄他培南侧链，厄他培南（Ertap enem，MK-0826，L-749,商品名 Invanztm)为美国Merck公司研发的新型广谱长效1β-甲基碳青霉稀类抗生素，分别于2001 年11月与2002年4月在美国和欧洲上市。本品具有良好的抗菌活性和药代动力学特性，对革 兰氏阳性与阴性需氧菌和厌氧菌都有显著作用。
[0003] 现有厄他培南侧链（1)的公开制备方法，如专利US5872250、W09802439、JP2009/ 007261及CN1800162等，公开的N-保护厄他培南侧链的制备方法，反应是在乙酸，丙酸等羧 酸类溶剂;或与二氯甲烷、1，2_二氯乙烷等卤代烃类溶剂，乙腈等腈类溶剂，THF或乙醚等醚 类溶剂，乙酸乙酯、乙酸丁酯等酯类溶剂，苯、甲苯等芳香烃类溶剂的组成的混合溶剂中进 行;现有技术存在的缺陷：（1)以上述溶剂进行反应，得到的产品晶体性状细小，包裹大量难 挥发的乙酸等溶剂，产品干燥难度较大，生产周期长；（2)产品洗涤时，采用大量水洗涤乙 酸，造成废水过多，污染环境;（3)而且溶剂回收利用难度较高，造成产品成本较高。
【发明内容】
[0004] 为解决现有技术中存在的缺陷，本发明的目的在于提供一种简单，经济，环保且易 于工业化生产的改进的厄他培南侧链制备方法。因此，本发明以氨基保护的硫代内酯(式I 所示)为原料，在酸性条件下，以单一饱和醇为反应溶媒，与3_氨基苯甲酸反应制备目标化 合物。本发明选用单一饱和醇作为反应溶媒，改善了产品晶体性状，产品干燥快，缩短了生 产周期，单一溶剂回收较易;经济、安全、环保，更宜于工业化生产规模;反应路线如流程1所 示：
[0005] 1 1
[0006] (P表示氨基保护基）
[0007] 所述方法，所选饱和醇为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇和正丁醇等;选用溶剂的用量为 原料I的20~60倍，优选30~50倍，以重量计。
[0008] 所述方法，所选酸为无机酸、有机饱和羧酸，其以任何合适浓度存在;所述无机酸 选自HC1，H2S〇4，H 3P〇4等，HC1可为浓盐酸，HC1/醇溶液，优选HC1/醇溶液:所述有机羧酸选自 甲酸、乙酸、丙酸等，优选为乙酸。优选地，所述酸的用量为原料I的10~50摩尔当量，优选20 ~30当量。
[0009]所述方法，其特征在于:3-氨基苯甲酸的用量为原料I的0.90~1.5摩尔当量，为保 证收率及产品质量，优选为1.02~1.1摩尔当量。
[0010]所述方法，为防止氧化物(式2所示）生成，反应时加入三丁基膦;三丁基膦用量为 原料I的1 %~10%，优选为5%左右，以重量计。。
[0011
[0012] 所述方法，反应温度选择40~100°C，优选为60~80°C ;反应时间选择lh~10h，优 选为2~5h。本发明选用单一饱和醇作为反应溶媒，改善了产品晶体性状，解决了难以产品 干燥的问题，缩短了生产周期，单一溶剂回收容易；改良后制备方法经济、安全、环保，更宜 于工业化生产规模。
【具体实施方式】
[0013] 下面以P代表PNZ的原料I结合实施例对本发明做进一步阐述，但这些实施例不多 本发明构成任何限制。
[00M]实施例1:化合物!的制备
[0015] 在60°c条件下，向含有间氨基苯甲酸(9.45g，68.9mmol)的甲醇溶液200g中，加入 三丁基膦lg和4M HC1/甲醇液400ml，然后缓慢加入原料I (19.8g，64.28mmol)的甲醇溶液 220g，然后在同温下搅拌反应3h，将浆料反应液冷却并过滤，得到白色晶体，白色晶体用甲 醇洗涤，真空干燥，得到化合物1 27.8g，摩尔收率97 %，HPLC纯度99.2 %
[0016] MS:446.1[M+1]、444.3[M_1]
[0017] 1H-NMR(400MHz,DMS0-d6)：5l.85(maH)^2.70(maH)^3.27(m,2H)^3.97(maH)^ 4.35(m，lH)、5.13(m，lH)、7.82(m，8H)、10.28(d，J = 9.0Hz，lH).
[0018] 实施例2:化合物2的制备
[0019] 在70°c条件下，向含有间氨基苯甲酸（5 · 59g，40 · 8mmo 1)的乙醇溶液120g中，加入 三丁基膦〇 . 5g和4M HC1/7醇液200ml，然后缓慢加入原料I (12.32g40mmol)的乙醇溶液 150g，然后在同温下搅拌反应2.5h，将浆料反应液冷却并过滤，得到白色晶体，白色晶体用 乙醇洗涤，真空干燥，得到化合物1 16.8g，摩尔收率94.8%，HPLC纯度99.4%
[0020]实施例3:化合物2的制备
[0021 ] 在80°C条件下，向含有间氨基苯甲酸（11.18g，81.6mmol)的丙醇溶液150g中，加入 三丁基膦1.2g和乙酸140g，然后缓慢加入原料I (24.64g，80mmol)的丙醇溶液400g，然后在 同温下搅拌反应2h，将浆料反应液冷却并过滤，得到白色晶体，白色晶体用丙醇洗涤，真空 干燥，得到化合物1 34.25g，摩尔收率96 %，HPLC纯度99.5 %。
【主权项】
1. 一种式1所示的厄他培南侧链制备方法 所述方法包括，W氨基保护的硫代内醋（式I所示)为原料，在酸性条件下，选用单一饱 和醇为反应溶媒，与3-氨基苯甲酸反应制备目标化合物。(P表示氨基保护基）。2. 根据权利要求1所述方法，其特征在于:饱和醇选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇和正下 醇等。3. 根据权利要求1所述方法，其特征在于:选用溶剂的用量为原料I的20~60倍，优选30 ~50倍，W重量计。4. 根据权利要求1所述方法，其特征在于:所选酸为无机酸、有机饱和簇酸，其W任何合 适浓度存在，优选地，所述酸的用量为原料I的10~50摩尔当量，优选20~30摩尔当量。5. 根据权利要求1所述方法，其特征在于:所述无机酸选自HC1，出S化，曲P〇4等，优选肥1; 所述有机簇酸选自甲酸、乙酸、丙酸等，优选为乙酸。6. 根据权利要求5所述方法，其特征在于:HC1可为浓盐酸，HC1/醇溶液。7. 根据权利要求1所述方法，其特征在于:3-氨基苯甲酸的用量为原料I的0.90~1.5摩 尔当量，为保证收率及产品质量，优选为1.02~1.1摩尔当量。8. 根据权利要求1所述方法，其特征在于下基麟用量为原料的1 %~10%，优选为 5%左右。9. 根据权利要求1所述方法，其特征在于:反应溫度选择40~100°C，优选为60~80°C。10. 根据权利要求1所述方法，其特征在于:反应时间选择比~lOh，优选为2~化。11. 根据权利要求1所述方法，其特征在于:反应的产物W饱和醇溶剂洗涂即得目标化 合物。
【专利摘要】本发明涉及一种改进的碳青霉烯化合物厄他培南侧链(式1所示)的制备方法。所述方法包括以氨基保护的硫代内酯(式I所示)为原料，在酸性条件下，以单一饱和醇为反应溶媒，与3-氨基苯甲酸反应制备目标化合物。本发明选用单一饱和醇作为反应溶媒，改善了产品晶体性状，缩短了生产周期，经济、安全、环保，更宜于工业化生产规模。
【IPC分类】C07D207/16
【公开号】CN105566193
【申请号】CN201510942837
【发明人】张艳玲, 秦玉君, 米国瑞
【申请人】邯郸市康瑞生物科技有限公司
【公开日】2016年5月11日
【申请日】2015年12月18日