一种新利司他杂质的制备方法
【技术领域】
[0001 ]本发明涉及药物领域，具体涉及药物合成领域。
【背景技术】
[0002] 本发明涉及一种由新利司他(II)高收率制备关键杂质化合物(I)的制备方法。
[0003]
[0004] 如上结构化合物（I)为一种新利司他关键杂质，其化学名为：2-十六烷氧羰酰氨 基-5甲基苯甲酸甲酯。
[0005] 新利司他（II)化学名为：2-十六烷氧基-6-甲基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，是由 Alizyme公司开发的一种长效和强效的特异性胃肠道脂肪酶抑制剂，它通过与胃和小肠腔 内胃脂肪酶和胰脂肪酶的活性丝氨酸部位形成共价键使酶失活而发挥治疗作用，失活的酶 不能将食物中的脂肪(主要是甘油三酯)水解为可吸收的游离脂肪酸和单酰基甘油，未消化 的甘油三酯不能被身体吸收，从而减少热量摄入，控制体重。该药最大优点是不作用于神经 系统，不影响胃肠道的其他酶活性，不被吸收即不进入血液，不抑制食欲，无需限制饮食。与 现行的同类药物奥利司他相比，新利司他更为安全，并且成本更低。
【发明内容】
[0006] 结合新利司他相应数据，本发明探索并开发出了一套制备新利司他关键杂质化合 物(I)的方法，该方法所用试剂简单易得，操作方法简单。
[0007] 本发明应用新利司他（II)为底物，将其置于含甲醇的体系中充分搅拌反应，使底 物高收率转化为杂质（I)，由于反应不需添加其他试剂，且无明显的副产物生成，因此反应 后处理简单，只需在反应完全后将反应液浓缩，即可得到目标产物。具体的制备路线如下：
[0008]
[0009] 针对本发明的路线，分别对反应的溶剂、温度、时间等进行考察。
[0010] 具体地，本发明的反应路线中，作为参与反应的试剂，甲醇是必不可少的，可以使 用过量的甲醇作为溶剂；由于其他质子性溶剂同样会参与反应进而与甲醇产生竞争，并生 成其他副产物，因此可选择与甲醇相混溶的非质子性溶剂作为反应的溶媒，如二氯甲烷、丙 酮、乙酸乙酯、四氢呋喃等。
[0011] 由于反应底物及反应产物在不同介质中溶解度的差异，采用不同溶剂时，对反应 温度有不同程度的要求，同时，也会产生反应时间上的差异。
[0012] 选择不同的反应溶剂，根据反应体系状态采用反应温度，记录充分、完全反应所需 的时间，所得结果如表1。
[0013] 表1
[0014]
[0015]根据表1的结果可以看出，给予足够的反应温度和充分的反应时间，可以达到相同 的转化率。几种反应条件相比较可以看出，使用丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃作溶剂，采用回流 温度，反应速率仍较慢;采用甲醇作溶剂，由于浓度的优势，使得反应能以较快速率完成;使 用二氯甲烷作溶剂，由于底物和产物在二氯甲烷中的溶解度均较好，不需加热的条件下反 应就可达到使用丙酮、乙酸乙酯、和四氢呋喃作溶剂时回流反应的水平，在加热条件下，反 应速率得以大幅度地提高。
[0016] 结合以上实验数据可以得出结论，以新利司他(II)为底物制备新利司他关键杂质 化合物（I)，溶剂可以使用甲醇，也可以选择与甲醇相混溶的非质子性溶剂作为反应的溶 媒，如二氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃等，其中优选二氯甲烷;反应温度以溶剂的回流 温度为最佳，对于二氯甲烷，40°C为优选温度。
【具体实施方式】
[0017] 为了使本领域的技术人员可以更好地理解本发明，以下参照实施例来说明本发 明。这些实施例仅用于说明本发明，并不用于限制本发明的范围。
[0018] 实施例1
[0019] 于250mL茄形瓶中，将新利司他（II，10g)分散于1 OOmL甲醇中，加热至回流使其全 部溶解，维持64°C搅拌反应，TLC(正己烷：乙酸乙酯=:20:1)监测反应，7小时反应完全，停 止加热，反应液稍冷，减压浓缩除去甲醇，50°C鼓风干燥，得白色固体10.5g，收率97.2%。 4-匪1?(4001抱，〇0(：13)30.88(3!1，^ = 6.8,〇12〇13)，1.25~1.42(26!1，111，13*〇12)，1.64~ 1.71(2H，m，0CH2CH2)，2.31(3H，s，ArCH3)，3.91(3H，s，0CH3)，4.15(2H，t，J = 6.8,0CH2)，7.34 (lH，dd，J = 8.4,2.0，ArH)，7.80(lH，d，J = 2.0，ArH)，8.32(lH，d，J = 8.8，ArH)，10.31(lH， s，NH)
[0020] 实施例2
[0021] 于250mL茄形瓶中，将新利司他（II，10g)以40mL二氯甲烷溶解，加入10mL甲醇，室 温下（25°C )搅拌反应，TLC(正己烷：乙酸乙酯=:20:1)监测反应，20小时反应完全，减压浓 缩除去溶剂，50 °C鼓风干燥，得白色固体10.4g，收率96.3 %。
[0022] 实施例3
[0023] 于250mL茄形瓶中，将新利司他（II，10g)以40mL二氯甲烷溶解，加入1 OmL甲醇，40 °C回流反应，TLC(正己烷：乙酸乙酯=:20 :1)监测反应，5小时反应完全，减压浓缩除去溶 剂，50 °C鼓风干燥，10.6g，收率98.1 %。
[0024] 实施例4
[0025] 于250mL前形瓶中，将新利司他（II，10g)以40mL丙酮分散，加入10mL甲醇，56°C回 流反应，TLC (正己烷：乙酸乙酯=:20:1)监测反应，22小时反应完全，减压浓缩除去溶剂，50 °C鼓风干燥，10 · 4g，收率96 · 3 %。
【主权项】
1. 一种新利司他杂质的制备方法，其特征在于： 新利司他（II)为底物，将其置于含溶剂的体系中充分揽拌反应，使底物转化为杂质 (I)：>2. 根据权利要求1的一种新利司他杂质的制备方法，其特征在于： 揽拌反应的条件为:溶剂为甲醇、64 °C，7h。
【专利摘要】本发明公开了一种新利司他杂质的制备方法。应用新利司他(II)为底物，将其置于含甲醇的体系中充分搅拌反应，使底物高收率转化为杂质(I)，由于反应不需添加其他试剂，且无明显的副产物生成，因此反应后处理简单，只需在反应完全后将反应液浓缩，即可得到目标产物。
【IPC分类】C07C271/28, C07C269/00
【公开号】CN105566164
【申请号】CN201610002055
【发明人】吕丹
【申请人】北京修正创新药物研究院有限公司
【公开日】2016年5月11日
【申请日】2016年1月6日