一种制备1-(3，7-二氨基-吩噻嗪-10-基)乙酮的方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于化学合成技术领域，具体而言涉及一种新的用于合成1-(3,7-二氨基-吩噻嗪-1 〇-基）乙酮的制备方法。
【背景技术】
[0002] 1-(3,7-双二甲氨基-吩噻嗪-10-基）乙酮是用于制备LMTX?的中间体。LMTX?是一 种结构稳定的1 _ (3，7-双二甲氨基-二氨基-I OH-吩噻嗪）双盐酸盐，是稳定的亚甲蓝(MTC) 还原式，是由英国TauRX制药公司开发的口服用第二代Tau蛋白聚集抑制剂(TAI)，目前仍处 于III期临床研发阶段。现有的药物仅暂时缓解阿尔茨海默症(AD)症状，不能阻止AD症状的 发展。LMTX?提供了一种超过现有治疗阿尔茨海默症(AD)药物的治疗方法，其亦是本品最显 著的特点。
[0003] 2004年2月18日，May等人首次公开了噻嗪染料还原酶消除内皮细胞中的亚甲蓝 (May J M，Zhi-Chao Q，Cobb CE. Reduction and uptake of methylene blue by human erythrocytes.[J].American Journal of Physiology Cell Physiology,2004,286(6)： C1390-C1398)，并且显示人红细胞可以顺序地还原和吸收MTC JTC本身难以被细胞吸收，而 MTC的还原式可以通过细胞膜，其吸收速度是酶依赖性的;此文献显示MTC和MTC还原式在细 胞内富集，MTC还原式在进入细胞后被氧化为MTC发挥药效。基于MTC还原式可以顺利地进入 细胞，显示较好的生物利用度，TauRX公司希望开发出MTC稳定的还原式，即LMTX?。
[0004] 本发明涉及到LMTX?中间体1 - (3，7-双二甲氨基-吩噻嗪-10-基）乙酮(AcMT)(结构 式如式III)的制备方法。
[0006] 目前有关LMTX?中间体AcMT的制备方法均以工业化的碱性亚甲蓝三水合物为原 料，经还原、乙酰化而获得，主要有以下报道：
[0007] 1、专利CN200780020349报道了以10H-吩噻嗪为原料，用亚硝酸钠和醋酸制备单硝 基化合物，继续硝化制备二硝基化合物。用醋酸酐和吡啶进行N-乙酰化，通过柱色谱纯化N-乙酰化产物，再用丙酮重结晶。用二氯化锡而水合物和乙醇还原N-乙酰化产物，得到1 -(3， 7_双二甲氨基-吩噻嗪-10-基）乙酮，即AcMT.此合成过程中所用还原剂二氯化锡毒性较大 且成本较高，不适合工业化生产。
[0008] 2、专利CN200780033607首先报道了还原和乙酰化分步操作，还原剂用硼氢化钠， 还原产物收率未报道。乙酰化试剂用乙酸酐，粗品收率为53%。用20倍乙醇纯化，收率未报 道。以商购的亚甲蓝三水合物为原料，还原剂用一水合肼，经经还原、乙酰化(前两部采用一 锅法)得到中间体化合物，收率65 %。
[0009] 3、专利CN201180070054(P65/169)报道了还原和乙酰化一锅法合成中间体。还原 剂用一水合肼，乙酰化试剂用乙酸酐。粗品收率68.51-83.74%，之后用醋酸水溶液和甲苯 后处理纯化得精制品，收率57.09-68.51 %。
【发明内容】
[0010] 本发明的优点在于解决现有技术中的上述缺陷，改变工艺条件提供一种新的Ιο ， 7-双二甲 氨基-吩噻嗪-10-基） 乙酮 (AcMT) 的制备方法。
[0011]为达上述目的，本发明采取的技术方案如下：
[0012] AcMT制备方法，该方法是以式I化合物为原料，在甲苯中进行还原、乙酰化反应，得 到AcMT。
[0014]本发明AcMT的制备方法，还原阶段的反应温度为65°C，反应时间为Ih;乙酰化阶段 的反应温度为90°C，反应时间为2h。
[0015]本发明AcMT的制备方法，所用到的溶剂为甲苯。
[0016] 本发明的有益效果：
[0017] 与上述公开的现有技术相比，本发明AcMT的制备方法，以廉价的甲苯代替文献已 报道的乙腈作溶剂，获得了意想不到的结果，有效的降低了反应成本，而且提高了收率，收 率可达到85-90%，并且产品纯度极佳，产品纯度可达99.7以上。分析其原因主要是其杂质 天青B、天青A、天青C被还原，再乙酰化后，其乙酰化物溶于甲苯中，而AcMT可在甲苯中析出， 因此用甲苯作溶剂反应可提高收率，无需纯化直接得到高纯度的AcMT，大大降低反应成本。 参照上述方法也尝试用二氧六环、四氢呋哺等常规溶剂进行反应，产品的收率和纯度均不 如用乙腈做溶剂的方法。
[0018] CN200780033607 (P74/82)用乙腈做溶剂，水合肼做还原剂，用乙酸酐做乙酰化试 剂，一锅法合成AcMT。粗品用乙醇纯化，收率65%。
[0019] CN201180070054(P65/169)也用乙腈做溶剂，水合肼做还原剂，用乙酸酐做乙酰化 试剂，一锅法合成AcMT。粗品收率68.51-83.74%，之后用醋酸水溶液和甲苯后处理纯化得 精制品，收率57 · 09-68 · 51 %。
[0020] AcMT高效液相测定条件：
[0021] 色谱柱：Dionex Acclaim C 18，4.6*250mm，5um [0022]流动相:A:乙腈
[0023] B:甲醇
[0024] C:磷酸盐缓冲液（1 · 36g磷酸二氢钾，加1000ml水溶解，用磷酸调节pH2 · 5)
[0025]柱温:40°c
[0026] 波长：292nm
[0027] 流速：1.0ml/min
[0028] 进样量：5ul [0029]梯度洗脱
【附图说明】
[0031 ]图1:对比例1制得的AcMT粗品含量检测的HPLC图谱；
[0032]图2:实施例2制得的AcMT含量检测的HPLC图谱；
[0033]图3:实施例3制得的AcMT含量检测的HPLC图谱；
[0034] 图4:实施例4制得的AcMT含量检测的HPLC图谱。
【具体实施方式】
[0035] 对比例1(参考专利CN201101060实例2)
[0036]向5L四口烧瓶中加入I IOml乙腈，55g原料3，7-双（二甲氨基）吩噻嗪-5-鑰氯化物 (三水合物），37ml三乙胺，机械搅拌。全程氮气保护，然后滴加13.5ml水合肼，30min滴毕。然 后将反应温度升至65±3°C，保持反应lh。然后降温至55±3°C，滴加114ml乙酸酐，30min滴 毕。然后升温至90°C，保持反应2h。然后降温至65±3°C，保持温度在55-65°C，滴加水125ml 淬灭反应，30min滴毕。冷却至室温后冰浴控温在0-10°C，析晶过滤，得AcMT粗品22.4g，粗品 收率46.57 %，粗品的HPLC纯度为90.42 % (如图1 )，前后7个杂质峰，且有原料（保留时间 3.576min的峰)残留。
[0037] 实施例2
[0038] 向250ml的四口烧瓶中加入35ml甲苯，15g(0 · 0401Imol)原料3，7-双(二甲氨基）吩 噻嗪-5 -鑰氯化物（三水合物），10 m 1三乙胺，机械搅拌。全程氮气保护。然后滴加3.8 m 1 (0.0799mol)水合肼，IOmin滴毕。然后将反应温度升至65±3°C，保持反应lh。然后降温至55 ± 3°C，滴加31ml乙酸酐，15min滴毕。然后升温至90 ± 3°C，保持反应2h。然后降温至65 ± 3 °C，维持温度在55-65°C，滴加水43ml，15min滴毕。冷却至室温后冰浴控温在0-10°C，析晶过 滤，得AcMTl 1.85g(收率90.2 % )，HPLC纯度99.76 % (如图2)，共计2个杂质峰。
[0039] 实施例3
[0040] 向250ml的四口烧瓶中加入40ml甲苯，15g(0.(MOlmol)原料3,7_双（二甲氨基）吩 噻嗪-5 -鑰氯化物（三水合物），10 m 1三乙胺，机械搅拌。全程氮气保护。然后滴加3.8 m 1 (0.0799mol)水合肼，IOmin滴毕。然后将反应温度升至65±3°C，保持反应lh。然后降温至55 ± 3°C，滴加31ml乙酸酐，15min滴毕。然后升温至90 ± 3°C，保持反应2h。然后降温至65 ± 3 °C，维持温度在55-65°C，滴加水43ml，15min滴毕。冷却至室温后冰浴控温在0-10°C，析晶过 滤，得AcMT 11.22g(收率85.4 % )，HPLC纯度99.87 % (如图3 )，共计1个杂质峰。
[0041 ] 实施例4
[0042] 向250ml的四口烧瓶中加入35ml甲苯，15g(0.(MOlmol)原料3,7_双（二甲氨基）吩 噻嗪-5 -鑰氯化物（三水合物），10 m 1三乙胺，机械搅拌。全程氮气保护。然后滴加3.1 m 1 (0.0652mol)水合肼，IOmin滴毕。然后将反应温度升至65±3°C，保持反应lh。然后降温至55 ± 3°C，滴加31ml乙酸酐，15min滴毕。然后升温至90 ± 3°C，保持反应2h。然后降温至65 ± 3 °C，维持温度在55-65°C，滴加水43ml，15min滴毕。冷却至室温后冰浴控温在0-10°C，析晶过 滤，得AcMT 11.39g(收率86.7%)，HPLC纯度99.77% (如图4)，共计1个杂质峰。
【主权项】
1. 制备1-(3,7-双二甲氨基-吩嚷嗦-10-基）乙酬的方法。该方法是w式I所示化合物3， 7-双（二甲氨基）吩嚷嗦-5-鐵氯化物(Ξ水合物）为原料，用甲苯做溶剂，W水合阱为还原 剂，乙酸酢为酷化试剂，进行还原、乙酷化反应，得到式ΠΙ所示的1-(3,7-双二甲氨基-吩嚷 嗦-10-基）乙酬(AcMT):2. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所选溶剂甲苯的用量(体积)为式I化 合物质量的1.0-5.0倍;优选为2.0-3.0倍。3. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于:所述式I化合物与还原试剂水合阱的 摩尔比为1:(0.5-3.0);优选为1:(1.6-2.0)。
【专利摘要】本发明涉及一种制备1-(3，7-双二甲氨基-吩噻嗪-10-基)乙酮的方法，该化合物是用于制备亚甲蓝稳定还原式(LMTXTM)的中间体。以3，7-双(二甲氨基)吩噻嗪-5-鎓氯化物(三水合物)为原料，在甲苯中进行还原、乙酰化反应，得到该化合物(AcMT)。本发明的优点在于，以廉价的甲苯代替文献已报道的乙腈作溶剂，有效的降低了反应成本，且收率可达到85％-90％，所得产品纯度极佳，可达99.7％以上。
【IPC分类】C07D279/30
【公开号】CN105541756
【申请号】CN201510943007
【发明人】王宇, 隋强, 杜小英
【申请人】陕西方舟制药有限公司
【公开日】2016年5月4日
【申请日】2015年12月17日