一种氯苯二氯乙烷药物中间体邻氯溴苯的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种氯苯二氯乙烷药物中间体邻氯溴苯的合成方法。
【背景技术】
[0002] 氯苯二氯乙烷用于治疗肾上腺皮质癌及其迀移性癌，也可用于肾上腺皮质增生或 肿瘤所致的皮质醇增多症。用药期间为避免肾上腺皮质功能不足，可适当补充糖皮质激素。 邻氯溴苯作为氯苯二氯乙烷药物中间体，其合成方法优劣对于提高药物合成产品质量，减 少副产物含量具有重要经济意义。
【发明内容】
[0003] 本发明的目的在于提供一种氯苯二氯乙烷药物中间体邻氯溴苯的合成方法，包括 如下步骤：
[0004] (i)在反应容器中加入邻氯苯胺0.8mol，水溶液100ml，控制搅拌速度在300 - 500rpm，加入溴化钠溶液300ml，控制溶液温度为6-9°C，滴加亚硫酸氢钾0.8mol溶于100- 120ml水溶液中，加完后使溶液温度维持在35-40°C，维持时间2-3h，用碘化钾试纸测定反 应终点，生成重氮盐(3);
[0005] (ii)取氯化亚锡0.12mol，质量分数为50-70%的溴化钠溶液200-300ml混合于 反应容器中，加热溶液温度至90--92°C，滴加步骤(i)生成的重氮化溶液，保持溶液温度处 于93--95°C，加完后水蒸气蒸馏，直到无油状物馏出，分出有机层，水层用溶剂提取一定次 数，提取液与油层合并，依次用质量分数为30-40 %的磷酸洗涤，中和溶液洗涤、盐溶液洗 涤、脱水剂脱水、蒸出提取液后进行减压蒸馏，收集180-_185°C的馏分，得无色透明产物邻 氯溴苯(1);
[0006] 步骤（i)所述的溴化钠溶液质量分数为50-60%，步骤（ii)所述的水层用溶剂提 取，所用的溶剂为苯、甲醚、乙醇中的任意一种，步骤(ii)所述的水层用溶剂提取一定次数， 所指的次数为5-7次。步骤(ii)所述的中和溶液洗涤，所用的中和溶液指的是碳酸氢钾、碳 酸钠溶液中的任意一种，步骤（ii)所述的盐溶液洗涤，所用的盐溶液为质量分数为1〇% - 20%的溴化钾溶液，步骤(ii)所述的脱水剂为五氧化二磷、氧化钙中的任意一种;步骤(ii) 所述的减压蒸馏，所处的压力为1 · 2-1 · 3kPa。
[0007] 整个反应过程可用如下反应式表示：
[0009]本发明优点在于:减少了反应的中间环节，降低了反应温度及反应时间，提高了反 应收率。
【具体实施方式】
[0010]下面结合具体实施实例对本发明作进一步说明：
[0011] -种氯苯二氯乙烷药物中间体邻氯溴苯的合成方法
[0012] 实例 1:
[0013] (i)在反应容器中加入邻氯苯胺0.8mol，水溶液100mL，控制搅拌速度在300rpm，加 入质量分数为50 %溴化钠溶液300ml，控制溶液温度为6°C，滴加亚硫酸氢钾0. Smol溶于 100mL水溶液中，加完后使溶液温度维持在35°C，维持时间2h，用碘化钾试纸测定反应终点， 生成重氮盐(3);
[0014] (ii)取氯化亚锡0.12mol，质量分数为50%的溴化钠溶液200ml混合于反应容器 中，加热溶液温度至90°C，滴加步骤(i)生成的重氮化溶液，保持溶液温度处于93°C，加完后 水蒸气蒸馏，直到无油状物馏出，分出有机层，水层用苯溶剂提取5次，提取液与油层合并， 依次用质量分数为30%的磷酸洗涤，碳酸氢钾溶液洗涤、质量分数为10%的溴化钾溶液洗 涤、五氧化二磷脱水、蒸出提取液后进行1.2kPa减压蒸馏，收集180--185°C的馏分，得无色 透明产物邻氯溴苯132.94g，收率87%。
[0015]实例2:
[0016] (i)在反应容器中加入邻氯苯胺0.8mol，水溶液100mL，控制搅拌速度在400rpm，加 入质量分数为55 %溴化钠溶液300ml，控制溶液温度为8°C，滴加亚硫酸氢钾0.8mol溶于 I IOml水溶液中，加完后使溶液温度维持在38°C，维持时间2.5h，用碘化钾试纸测定反应终 点，生成重氮盐(3);
[0017] (ii)取氯化亚锡0.12mol，质量分数为60%的溴化钠溶液250ml混合于反应容器 中，加热溶液温度至91°C，滴加步骤（i)生成的重氮化溶液，保持溶液温度处于94°C，加完后 水蒸气蒸馏，直到无油状物馏出，分出有机层，水层用甲醚溶剂提取6次，提取液与油层合 并，依次用质量分数为35%的磷酸洗涤，碳酸钠溶液洗涤、质量分数为10%-20%的溴化钾 溶液洗涤、氧化钙脱水、蒸出提取液后进行1.25kPa减压蒸馏，收集180-185°C的馏分，得无 色透明产物邻氯溴苯139.05g，收率91 %。
[0018]实例3:
[0019] (i)在反应容器中加入邻氯苯胺0.8mol，水溶液100mL，控制搅拌速度在500rpm，加 入质量分数为60 %溴化钠溶液300ml，控制溶液温度为9°C，滴加亚硫酸氢钾0. Smol溶于 120ml水溶液中，加完后使溶液温度维持在40°C，维持时间3h，用碘化钾试纸测定反应终点， 生成重氮盐(3);
[0020] (ii)取氯化亚锡0.12mol，质量分数为70%的溴化钠溶液300ml混合于反应容器 中，加热溶液温度至92°C，滴加步骤（i)生成的重氮化溶液，保持溶液温度处于95°C，加完后 水蒸气蒸馏，直到无油状物馏出，分出有机层，水层用乙醇溶剂提取7次，提取液与油层合 并，依次用质量分数为30-40%的磷酸洗涤，碳酸氢钾溶液洗涤、质量分数为10%-20%的 溴化钾溶液洗涤、五氧化二磷脱水、蒸出提取液后进行1.3kPa减压蒸馏，收集180-185°C的 馏分，得无色透明产物邻氯溴苯143.63g，收率94%。
【主权项】
1. 一种氯苯二氯乙烷药物中间体邻氯溴苯的合成方法，其特征在于，包括如下步骤： (i) 在反应容器中加入邻氯苯胺0.8mol，水溶液100ml，控制搅拌速度在300-500rpm， 加入溴化钠溶液300ml，控制溶液温度为6-9°C，滴加亚硫酸氢钾0.8mol溶于100-120ml水 溶液中，加完后使溶液温度维持在35--40°C，维持时间2-3h，用碘化钾试纸测定反应终点， 生成重氮盐(3); (ii) 取氯化亚锡〇. 12mol，质量分数为50-70%的溴化钠溶液200-300ml混合于反应 容器中，加热溶液温度至90--92°C，滴加步骤（i)生成的重氮化溶液，保持溶液温度处于 93--95°C，加完后水蒸气蒸馏，直到无油状物馏出，分出有机层，水层用溶剂提取一定次数， 提取液与油层合并，依次用质量分数为30-40 %的磷酸洗涤，中和溶液洗涤、盐溶液洗涤、 脱水剂脱水、蒸出提取液后进行减压蒸馏，收集180-_185°C的馏分，得无色透明产物邻氯溴 苯(1);其中，步骤(i)所述的溴化钠溶液质量分数为50% - 60%。2. 根据权利要求1所述一种氯苯二氯乙烷药物中间体邻氯溴苯的合成方法，其特征在 于，步骤(ii)所述的水层用溶剂提取，所用的溶剂为苯、甲醚、乙醇中的任意一种。3. 根据权利要求1所述一种氯苯二氯乙烷药物中间体邻氯溴苯的合成方法，其特征在 于，步骤(ii)所述的水层用溶剂提取一定次数，所指的次数为5-7次。4. 根据权利要求1所述一种氯苯二氯乙烷药物中间体邻氯溴苯的合成方法，其特征在 于，步骤(ii)所述的中和溶液洗涤，所用的中和溶液指的是碳酸氢钾、碳酸钠溶液中的任意 一种。5. 根据权利要求1所述一种氯苯二氯乙烷药物中间体邻氯溴苯的合成方法，其特征在 于，步骤(ii)所述的盐溶液洗涤，所用的盐溶液为质量分数为10%-20%的溴化钾溶液。6. 根据权利要求1所述一种氯苯二氯乙烷药物中间体邻氯溴苯的合成方法，其特征在 于，步骤(ii)所述的脱水剂为五氧化二磷、氧化钙中的任意一种。7. 根据权利要求1所述一种氯苯二氯乙烷药物中间体邻氯溴苯的合成方法，其特征在 于，步骤(ii)所述的减压蒸馏，所处的压力为1.2-1.3kPa。
【专利摘要】一种氯苯二氯乙烷药物中间体邻氯溴苯的合成方法，包括如下步骤：(i)在反应容器中加入邻氯苯胺0.8mol,水溶液100ml,控制搅拌速度在300-500rpm,加入溴化钠溶液300ml,控制溶液温度为6-9℃，滴加亚硫酸氢钾0.8mol溶于100-120ml水溶液中，加完后使溶液温度维持在35-40℃，用碘化钾试纸测定反应终点，生成重氮盐(3)；(ii)取氯化亚锡0.12mol,质量分数为50-70％的溴化钠溶液200-300ml混合于反应容器中，加热溶液温度至90-92℃，滴加步骤(i)生成的重氮化溶液，加完后水蒸气蒸馏，分出有机层，水层用溶剂提取一定次数，提取液与油层合并，依次用质量分数为30-40％的磷酸洗涤，中和溶液洗涤、盐溶液洗涤、脱水剂脱水、蒸出提取液后进行减压蒸馏，收集180-185℃的馏分，得无色透明产物邻氯溴苯。<!-- 2 -->
【IPC分类】C07C25/02, C07C17/093
【公开号】CN105541545
【申请号】CN201510982052
【发明人】彭响亮
【申请人】成都中恒华铁科技有限公司
【公开日】2016年5月4日
【申请日】2015年12月23日