一种1,1,3-三取代联二烯基磷酸二甲酯化合物的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于有机合成领域，尤其涉及一种1，1，3_三取代联二烯基磷酸二甲酯化合 物的制备方法。
【背景技术】
[0002] 1，1，3-三取代联二烯基磷酸二甲酯化合物在有机合成中有着重要的地位，被广泛 应用于科学研究当中。1，1，3-三取代联二烯基磷酸二甲酯化合物主要用于有机合成，它们 可以作为分子砌块，参与种类繁多的有机化学反应来构建较为复杂的目标化合物;也可以 利用其中心碳原子的轴手性参与催化诱导不对称合成;在许多的药物分子和天然产物中含 有联二烯基磷酸二甲酯这一结构单元。一直以来，人们对1，1，3_三取代联二烯基磷酸二甲 酯合物的合成方法进行不断地改进和完善。目前已知的合成方法中，大部分都是通过下述 两种方法来制备：一、由炔丙醇的衍生物的S N2'取代反应;二、炔丙基卤化物与一氢磷酸酯 在钯的催化下偶联得到1，1，3_三取代联二烯基磷酸二甲酯。这些方法的缺点是：（1)第一种 方法原料难以获得，限制了应用范围。（2)第二种方法需要复杂的配体，且底物合成较复杂， 不宜应用。
【发明内容】
[0003] 本发明的目的是提供一种高效易行的1，1，3-三取代联二烯基磷酸二甲酯化合物 的制备方法，该方法具有比较广泛的底物适应性，通过该方法可合成众多带有不同取代基 的1，1，3-三取代联二烯基磷酸二甲酯化合物。
[0004] 本发明方法的技术方案如下：
[0005] -种1，1，3_三取代联二烯基磷酸二甲酯化合物的制备方法，芳基磷酯重氮/烷基 磷酯对甲苯磺酰腙和末端炔在铜催化剂和碱的作用下，于有机溶剂中反应得到1，1，3_三取 代联二烯基磷酸二甲酯化合物。
[0006] 本发明的方法对官能团具有很好的容忍性，芳基磷酯重氮上的芳基可带有一个或 多个取代基;芳基，烯基或者烷基取代的末端炔都可以发生反应。
[0007] 本发明方法的反应式可表示如下：
[0009] 其中，式中化合物I代表芳基磷酯重氮，R代表取代或非取代的芳香基;式中化合物 Π 代表末端炔，R'代表烷基，烯基，取代或非取代的芳香基;式中化合物III代表1，1，3_三取 代联二烯基磷酸二甲酯。
[0010] 上述R代表取代或未取代的苯环，苯环上的取代基不以任何方式限定，常见的取代 基例如苯基、烷基、羟甲基、烷氧基、卤素等。所述芳香基上可带有这些取代基中的一种或多 种，当具有多个取代基时，这多个取代基可以相同或不同。上述R优选苯基。
[0011] 上述烷基取代基优选指具有1~10个碳原子的烷基，例如甲基等。
[0012] 上述烷氧基取代基优选指具有1~10个碳原子的烷氧基，例如甲氧基，甲氧基可以 在间位或对位。
[0013] 上述卤素优选氟、氯原子。
[0014] 当上述R'为芳香基时，可以是取代或非取代的苯基，也可以是芳香杂环。苯基上的 取代基不以任何方式限定，常见的取代基例如烷基、烷氧基、卤素、氨基、萘基等。所述芳香 基上可带有这些取代基中的一种或多种，当具有多个取代基时，这多个取代基可以相同或 不同。上述芳香杂环优选3-噻吩。上述R'优选苯基。
[0015] 上述烷基取代基优选指具有1~1〇个碳原子的烷基，例如甲基，三氟甲基等。
[0016] 上述烷氧基取代基优选指具有1~10个碳原子的烷氧基，例如甲氧基，该甲氧基可 以在邻位或对位。
[0017] 上述卤素优选氯、溴原子。
[0018] 上述氨基优选N，N-二甲基胺基。
[0019]当上述R'为烷基时，优选指具有1~10个碳原子的烷基，例如1-羟基乙基，丁基。 [0020]当上述R'为烯基时，优选指具有1~10个碳原子的烯基，例如1-环己烯基。
[0022] 其中，式中化合物Γ代表烷基磷酯对甲苯磺酰腙，R"代表烷基，优选指具有1~10 个碳原子的烷基，例如甲基，乙基，异丙基;式中化合物II'代表末端炔，R"'代表芳基、烯基 以及烷基;式中化合物IIΓ代表1，1，3-三取代联二烯基磷酸二甲酯。
[0023] 上述方法中两种反应物优选的投料摩尔比为芳基磷脂重氮:末端炔=1.0-1.5:1， 烷基磷酯对甲苯磺酰腙:末端炔=1.0-1.5:1。
[0024]本发明的方法中，所述1，1，3-三取代联二烯基磷酸二甲酯化合物优选1，2-二苯 基-1-联二烯基磷酸二甲酯。
[0025] 本发明的方法中，所述碱可以是二级胺碱，优选二异丙基胺;所述碱也可以是无机 碱，例如Na2C03，K 2C03，K3P〇4，以及Cs2C03，优选K 2C03。
[0026] 本发明的方法中，所述有机溶剂是醚类溶剂，优选1，4-二氧六环。其用量优选为5-lOmL/mmol 末端块。
[0027]本发明的方法可采用的铜催化剂例如一价或者二价的铜盐，例如Cul，CuCl，CuBr， Cu (MeCN)4PF6，Cu (MeCN)4BF4等，优选Cul。可用商品化试剂，无需特殊处理。其用量优选在基 于所述末端炔的10-50 %。
[0028] 上述反应时间在1-30个小时，反应温度为30_90°C。加热过程可采用油浴（例如硅 油、石蜡油等)或者其它加热方式。
[0029] 本发明优选在反应完成后对反应产物进行后处理，包括抽滤，浓缩和纯化。
[0030] 所述抽滤过程可使用砂芯漏斗在减压的条件下过滤。
[0031] 所述浓缩过程可采用常压蒸馏、减压蒸馏等方法，例如用旋转蒸发仪真空浓缩。
[0032] 所述纯化过程是通过柱层析得到纯净的产物。
[0033] 本发明的方法首次实现了芳基磷酯重氮/烷基磷酯对甲苯磺酰腙和末端炔偶联转 化得到1，1，3-三取代联二烯基磷酸二甲酯，反应效率高，反应成本低，可广泛用于制备1，1， 3_三取代联二烯基磷酸二甲酯化合物。和现有技术相比，本发明具有下列优势：
[0034] 1)本发明所涉及的主要原料为芳基磷酯重氮/烷基磷酯对甲苯磺酰腙，芳基磷酯 重氮由已知方法制备;烷基磷酯对甲苯磺酰腙可以经由苯甲酰磷酸二甲酯和对甲基苯磺酰 肼生成腙，然后用碳酸钾处理制备，且价格低廉，无需复杂操作；
[0035] 2)烷基磷酯对甲苯磺酰腙是烷基磷酯的前体，烷基磷酯对甲苯磺酰腙与碱在加热 条件下原位生成烷基磷脂重氮，控制反应条件可以发生与芳基磷酯重氮相同的后续反应；
[0036] 3)本发明方法所涉及的反应使用的催化剂为廉价的金属铜盐，相比于之前的偶联 或者重排反应使用的催化剂或者金络合物等作为催化剂是一个重要的补充；
[0037] 4)本发明方法所涉及的反应对官能团具有很好的容忍性和普适性，芳香基上的取 代基可以为烷基、烷氧基、齒原子(F、C1、Br)等，各种支链或者支链的烷基也可以完成反应；
[0038] 5)本发明原子经济好，原料烷基磷酯对甲苯磺酰腙:末端炔摩尔比为1.0-1.5:1。
【具体实施方式】
[0039] 下面结合实施例进一步描述本发明，但不以任何方式限制本发明的范围。
[0040] 实施例1
[0041] 1，3-二苯基联二烯基磷酸二甲酯的合成
[0042] 向25mL的长管型反应管中加入59mg(即0.26mmol)苯基磷酸二酯重氮，20mg(即 0 · 2mmol)二异丙基胺，7 · 6mg(即0 · 04mmol)碘化亚铜，lmL 1,4-二氧六环。反应管密封后将 体系内置换为氮气环境，加入20mg苯乙炔（即0.2mmol)，在80°C下反应3小时，反应后抽滤掉 体系内的固体不溶物，使用旋转蒸发仪减压浓缩，以石油醚：乙酸乙酯1:1做洗脱剂柱层析 纯化即可得到1，3-二苯基联二烯基磷酸二甲酯，产率为85 %。其结构如下式所示：
[0044] 保持其它反应条件不变，在50°C下反应5小时，产率为83% ;在40°C下反应30小时， 产率为75%;
[0045]保持其它反应条件不变，增加苯基磷酸二酯重氮用量至68mg(即0.30mmol)，在40 °C下反应30小时，产率为90% ;
[0046] 保持其它反应条件不变，增加碘化亚铜用量至19mg(即O.lOmmol)，在30°C下反应 48小时，产率为60 %;
[0047] 保持其它反应条件不变，把碘化亚铜替换为3.9mg CuCl (即0.04mmol)，产率为 10% ；
[0048] 保持其它反应条件不变，把碘化亚铜替换为5.7mg CuBr(即0.04mmol)，产率为 15% ；
[0049] 保持其它反应条件不变，把碘化亚铜替换为14.9mg Cu(MeCN)4PF6( 即0.04mmol)， 产率为30%;
[0050] 保持其它反应条件不变，把碘化亚铜替换为12 · 6mg Cu(MeCN)4BF4( g卩0 · 04mmol)， 产率为12%;
[0051 ]该化合物为无色液体，其核磁数据如下：
[0052] 4 NMR(400MHz，CDC13)S7.64((1, J = 8.0Hz，2H) ,7.31-7.35(m，6H) ,7.25-7·27(ι?， 2H)，6.76((1, J=12.4Hz，lH)，3.80((1, J= 11 ·6Ηζ，3Η)，3.77((1, J= 11 ·2Ηζ，3Η) ;13C 匪R (100MHz，CDCl3)S212.58(d，J = 2.7Hz)，131.24((1, J = 8 ·0Hz)，130.96((1, J = 7 ·7Ηζ)， 128.86(d,J=1.2Hz) ,128.63,127.98,127.48(d,J = 6.0Hz),127.11,127.08,100.60(d,J = 187.2Hz),97.95(d ,J = 15.2Hz),53.30(d ,J = 6.6Hz),53.22(d ,J = 6.4Hz).
[0053] 实施例2
[0054] 1 -(4-氯苯基)-3-苯基联二烯基磷酸二甲酯的合成
[0055] 向25mL的长管型反应管中加入45mg(即0.26mmol)苯基磷酸二甲酯重氮，20mg(即 0 · 2mmol)二异丙基胺，7 · 6mg(即0 · 04mmol)碘化亚铜，lmL 1,4-二氧六环。反应管密封后将 体系内置换为氮气环境，加入27mg对氯苯乙炔（即0.2mmol)，在80°C下反应3小时，反应后抽 滤掉体系内的固体不溶物，使用旋转蒸发仪减压浓缩，以石油醚：乙酸乙酯1:1做洗脱剂柱 层析纯化即可得到1-(4-氯苯基)-3-苯基联二烯基磷酸二甲酯，其结构如下式所示：
[0057]该化合物为无色液体，产率为86%，其核磁数据如下：
[0058] 4^^(40010^,00(:13)37.61((1,1 = 8.0^,211),7.27-7.38(111,711),6.73((1,1 = 12 ·8Ηζ，1H)，3.81((1, J= 11.2Hz，3H)，3.78((1, J= 10.8Hz，3H);13C NMR(100MHz，CDC13)S 212.66(d,J = 2.7Hz) ,133.77(d,J = 2.0Hz) ,130.75(d,J = 76Hz) ,129.95(d,J = 8.1Hz), 129 · 16(d，J= 1 · 1Hz)，128 ·79，128· 35(d，J = 2· 3Hz)，128 · 23，127.59(d，J = 5.9Hz) ,101.19 (d ,J = 186.9Hz),97.16(d ,J = 15.3Hz),53.42(d ,J = 6.7Hz),53.35(d ,J = 6.9Hz).
[0059] 实施例3
[0060] 1-(4-溴苯基)-3-苯基联二烯基磷酸二甲酯的合成
[0061 ] 向25mL的长管型反应管中加入59mg(即0.26mmol)苯基磷酸二甲酯重氮，20mg(即 0 · 2mmol)二异丙基胺，7 · 6mg(即0 · 04mmol)碘化亚铜，lmL 1,4-二氧六环。反应管密封后