由2-硫代苯并噻唑制备2,2’-二硫代二苯并噻唑的方法
【技术领域】
[0001 ]本发明涉及2，2 ’ -二硫代二苯并噻唑的制备方法，尤其涉及一种由2-硫代苯并噻唑制备2，2，-二硫代二苯并噻唑的方法。
【背景技术】
[0002]2，2’_二硫代二苯并噻唑(简称DM)是合成AE-活性酯、头孢他啶活性酯、头孢克肟活性酯以及头孢地尼活性酯的主要原料，而AE-活性酯是生产第三代头孢菌类抗生素头孢曲松、头孢噻肟的重要中间体，头孢他啶活性酯是生产头孢他啶的主要原料，头孢克肟活性酯是生产头孢克肟的主要原料，头孢地尼活性酯是生产头孢地尼的主要原料，因此在合成生产上述各类活性酯物质时须严格要求原料DM的产品质量，以满足最终合成药物的质量标准。目前用于医药生产的DM是由2-硫代苯并噻唑(简称M)作为原料制备，为使制备的DM质量符合医药生产要求，M在反应前需经过精制处理，M的精制过程不仅带来生产成本的增加，还会产生大量废水，造成污染。
【发明内容】
[0003]为解决现有技术中存在的不足，本发明提供了一种由2-硫代苯并噻唑制备2，2’_二硫代二苯并噻唑的方法，该方法中使用工业级2-硫代苯并噻唑不需精制，可直接参与反应，制得的2，2 ’ -二硫代二苯并噻唑能够达到医药生产所用原料的标准。
[0004]为实现上述目的，本发明的由2-硫代苯并噻唑制备2，2’ -二硫代二苯并噻唑的方法，包括以下步骤:
[0005]a、将2-硫代苯并噻唑溶于甲醇和三氯甲烷的混合溶剂中，加入催化剂四丁基溴化铵，在温度40?45°C下通入臭氧，搅拌反应I?1.5h;所述混合溶剂中甲醇与三氯甲烷的体积比为(I?3):1，所述催化剂加入量为2-硫代苯并噻唑重量的I?1.2%。；
[0006]b、待步骤a反应完成，停止通入臭氧，继续搅拌，在反应温度下保温I?1.5小时，后冷却至5?10°C，最后经过滤、真空干燥处理，得到2，2 ’ -二硫代二苯并噻唑。
[0007]作为对上述方法的限定，所述步骤a中2-硫代苯并噻唑与混合溶剂的用量配比为lkg:(8?8.2)L。
[0008]作为对上述方法的限定，所述步骤a中臭氧通入量为2-硫代苯并噻唑重量的16%?18%。
[0009]作为对上述方法的限定，所述步骤b的过滤处理采用离心过滤方式。
[0010]作为对上述方法的限定，所述真空干燥采用双锥真空干燥机。
[0011 ]本发明所述的由2-硫代苯并噻唑制备2，2，-二硫代二苯并噻唑的方法中，以甲醇与三氯甲烷的混合溶液一方面作为溶解工业级M的溶剂，另一方面作为M与臭氧催化反应生产DM的反应溶剂，再一方面作为溶解杂质纯化DM的溶剂，具有重要的作用。另外，由M制备DM的反应中，氧化剂和催化剂的选取至关重要，选取的氧化剂和催化剂要能使反应快速、高效地进行，既要保证M能尽量多得被氧化成DM，提高回收率，又要保证各类杂质不影响氧化反应的同时还不会被引入到产物DM中，以得到高纯度的DM，在各类因素的影响下综合考虑，选取臭氧为氧化剂，四丁基溴化铵为催化剂。而且，臭氧、四丁基溴化铵与混合溶剂这三种物质的选取是相互影响相互制约的，需要综合考虑才能使反应结果满足生产要求。
[0012]综上所述，采用本发明的由2-硫代苯并噻唑制备2，2’ -二硫代二苯并噻唑的方法，使用工业级M作为原料，不需对M进行精制，直接参与反应，制备的DM能够达到医药生产所用原料的标准。该方法反应速率快、收率高，获得的DM纯度高、质量好，能够达到药品合成原料标准，可直接用于AE-活性酯或其它药品中间体、药品的合成反应。此外，本发明方法工艺简单，条件温和、安全，易于控制，使用的溶剂污染小，易回收，生产成本低，适于大规模生产应用。
【具体实施方式】
[0013]实施例一
[0014]本实施例涉及由2-硫代苯并噻唑制备2，2’ -二硫代二苯并噻唑的方法。使用的原料M为工业级产品，M含量为90-98 %。
[0015]实施例1.1
[0016]由2-硫代苯并噻唑制备2，2’ -二硫代二苯并噻唑，具体包括如下步骤:
[0017]a、将125kg 2_硫代苯并噻唑溶于1000L甲醇与三氯甲烷1:1 (v/v)的混合溶液中，加入催化剂四丁基溴化铵0.125kg，然后加热使反应体系升温至40°C后，以9.3立方/小时通入20kg臭氧，在90转/分钟的搅拌速度下反应Ih;
[0018]b、待步骤a反应完成，停止通入臭氧，继续搅拌，在40°C下使体系物料保温I小时后，通冷盐水降温至10°c，将冷却后的体系物料通过离心机以每分钟900转进行过滤，收集固体，最后在双锥真空干燥机中以真空度0.09-0.0951^&，温度80-90°(3对固体干燥4-5小时，得到产品2，2’-二硫代二苯并噻唑120kg，反应收率达到96.5%。
[0019]获得的产品2，2 ’-二硫代二苯并噻唑，熔点为180°C_182°C，纯度^99% ;该产品可直接用于AE-活性酯、头孢他啶活性酯、头孢克肟活性酯或头孢地尼活性酯的合成反应。
[0020]实施例1.2
[0021 ]由2-硫代苯并噻唑制备2，2 ’ -二硫代二苯并噻唑，具体包括如下步骤:
[0022]a、将250kg 2_硫代苯并噻唑溶于2050L甲醇与三氯甲烷2: l(v/v)的混合溶液中，加入催化剂四丁基溴化铵0.30kg，然后加热使反应体系升温至42°C后，以9.3立方/小时通入45kg臭氧，在90转/分钟的搅拌速度下反应Ih;
[0023]b、待步骤a反应完成，停止通入臭氧，继续搅拌，在42°C下使体系物料保温1.5小时后，通冷盐水降温至8°C，将冷却后的体系物料通过离心机以每分钟900转进行过滤，收集固体，最后在双锥真空干燥机中以真空度0.09-0.0951^&，温度80-90°(3对固体干燥4-5小时，得到产品2，2’_二硫代二苯并噻唑241kg，反应收率达到97%。
[0024]获得的产品2，2二硫代二苯并噻唑，熔点为180°C_182°C，纯度^99% ；该产品可直接用于AE-活性酯、头孢他啶活性酯、头孢克肟活性酯或头孢地尼活性酯合成反应。
[0025]实施例1.3
[0026]由2-硫代苯并噻唑制备2，2’ -二硫代二苯并噻唑，具体包括如下步骤:
[0027]a、将375kg 2_硫代苯并噻唑溶于3050L甲醇与三氯甲烷3: l(v/v)的混合溶液中，加入催化剂四丁基溴化铵0.41kg，然后加热使反应体系升温至44°C后，以9.3立方/小时通入65kg臭氧，在90转/分钟的搅拌速度下反应1.5h;
[0028]b、待步骤a反应完成，停止通入臭氧，继续搅拌，在44°C下使体系物料保温1.5小时后，通冷盐水降温至5°C，将冷却后的体系物料通过离心机以每分钟900转进行过滤，收集固体，最后在双锥真空干燥机中以真空度0.09-0.0951^&，温度80-90°(3对固体干燥4-5小时，得到产品2，2二硫代二苯并噻唑364kg，反应收率达到97.6%。
[0029]获得的产品2，2’-二硫代二苯并噻唑，熔点为180°0182°(3，纯度^99%;该产品可直接用于AE-活性酯、头孢他啶活性酯、头孢克肟活性酯或头孢地尼活性酯的合成反应。
[0030]实施例二
[0031]本实施例涉及一组关于由2-硫代苯并噻唑制备2，2’_二硫代二苯并噻唑的对照实验。
[0032]实施例2.1
[0033]与实施例1.3相同，结果为反应收率达到97.6%，产品2，2 ’ _二硫代二苯并噻唑的熔点为180°C_182°C，纯度^99%，可直接用于AE-活性酯、头孢他啶活性酯、头孢克肟活性酯或头孢地尼活性酯的合成反应。
[0034]实施例2.2
[0035]与实施例1.3基本相同，不同之处反应中不加入催化剂四丁基溴化铵，反应3h，保温3h，得到的结果为反应收率达到95%，产品2，2 ’-二硫代二苯并噻唑的熔点低于177°C，纯度为97 %，不符合医药原料要求，不可直接用于AE-活性酯、头孢他啶活性酯、头孢克肟活性酯或头孢地尼活性酯的合成反应。
[0036]实施例2.3
[0037]与实施例1.3基本相同，不同之处在于不使用混合溶剂而以甲醇溶解M，以双氧水替代臭氧，且反应中不加入催化剂四丁基溴化铵，反应3h，保温3h，得到的结果为反应收率达到90.5%，产品2，2二硫代二苯并噻唑的熔点低于172°C，纯度为87.2%，不符合医药原料要求，不可直接用于AE-活性酯、头孢他啶活性酯、头孢克肟活性酯或头孢地尼活性酯的合成反应。
[0038]对比实施例2.1、2.2、2.3的实验结果可见，本发明所述的由2_硫代苯并噻唑制备2，2 ’ -二硫代二苯并噻唑的方法，使用工业级M作为原料，不需对M精制，直接参与反应，制备的DM纯度高、质量好，能够达到药品合成原料标准，可直接用于AE-活性酯或其它药品中间体、药品的合成反应。此外，本发明方法反应速率快、收率高，工艺简单，条件温和、安全，易于控制，使用的溶剂污染小，易回收，生产成本低，适于大规模生产应用。
【主权项】
1.一种由2-硫代苯并噻唑制备2，2 ’ -二硫代二苯并噻唑的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤: a、将2-硫代苯并噻唑溶于甲醇和三氯甲烷的混合溶剂中，加入催化剂四丁基溴化铵，在温度40?45°C下通入臭氧，搅拌反应I?1.5h;所述混合溶剂中甲醇与三氯甲烷的体积比为(I?3):1，所述催化剂加入量为2-硫代苯并噻唑重量的I?1.2%。； b、待步骤a反应完成，停止通入臭氧，继续搅拌，在反应温度下保温I?1.5小时，后冷却至5?10°C，最后经过滤、真空干燥处理，得到2，2二硫代二苯并噻唑。2.根据权利要求1所述的由2-硫代苯并噻唑制备2，2，-二硫代二苯并噻唑的方法，其特征在于:所述步骤a中2-硫代苯并噻唑与混合溶剂的用量配比为Ikg: (8?8.2)L。3.根据权利要求1所述的由2-硫代苯并噻唑制备2，2，-二硫代二苯并噻唑的方法，其特征在于:所述步骤a中臭氧通入量为2-硫代苯并噻唑重量的16%?18%。4.根据权利要求1?3中任一项所述的由2-硫代苯并噻唑制备2，2’ -二硫代二苯并噻唑的方法，其特征在于:所述步骤b的过滤处理采用离心过滤方式。5.根据权利要求1?3中任一项所述的由2-硫代苯并噻唑制备2，2，-二硫代二苯并噻唑的方法，其特征在于:所述真空干燥采用双锥真空干燥机。
【专利摘要】本发明涉及一种由2-硫代苯并噻唑制备2,2’-二硫代二苯并噻唑的方法，是将2-硫代苯并噻唑溶于甲醇和三氯甲烷的混合溶剂，加入催化剂四丁基溴化铵，在温度40～45℃下通入臭氧，搅拌反应1～1.5h，待反应完成，停止通入臭氧，继续搅拌，在反应温度下保温1～1.5小时，后冷却至5～10℃，最后经过滤、真空干燥处理，得到2,2ˊ-二硫代二苯并噻唑。采用本发明方法，不需对M进行精制，反应制备的DM能够达到医药生产所用原料的标准，可直接用于AE-活性酯或其它药品中间体、药品的合成反应。此外，本发明方法工艺简单，条件温和、安全，易于控制，使用的溶剂污染小，易回收，生产成本低，适于大规模生产应用。
【IPC分类】C07D277/78
【公开号】CN105524015
【申请号】CN201511016129
【发明人】刘振强, 董永利, 王荣霞
【申请人】河北合佳医药科技集团有限公司
【公开日】2016年4月27日
【申请日】2015年12月29日