利奈唑胺晶型b的制备方法
【专利说明】
[0001]
技术领域
[0002] 本发明属于晶型技术领域，具体涉及一种利奈唑胺晶型B的制备方法。
【背景技术】
[0003] 利奈唑胺(Linezolid)，化学名：（S)- N-[[3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代- 5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺，是第一个人工合成的用于临床的新型噁唑烷酮类抗菌药，用于 治疗革兰阳性（G+ )球菌引起的感染，包括由MRSA引起的疑似或确诊院内获得性肺炎 (HAP)、社区获得性肺炎(CAP)复杂性皮肤或皮肤软组织感染(SSTI)以及耐万古霉素肠球菌 (VER)感染，其分子式为C 16H2〇FN3〇4,具有如下式（I)的结构：
(I) 利奈唑胺现已报道了多种晶型，文献(J. Med. Chem.39(3)673-679,1996)公开了利奈 唑胺晶型I，其熔点为 181.5-182.5°C，红外光谱吸收在3284、3092、1753、1728、1649、1565、 1519^1447^1435cm _1〇
[0004] 专利US6444813和US6559305公开了利奈唑胺晶型II及其制备方法，粉末X-射线2Θ 值在7.10，9· 54,13.88，14.23,16.18,16.79,17.69,19.41，19.69,19.93,21.61，22.39， 22.84,23.52,24.16,25.28,26.66,27.01和27.77处有特征峰。
[0005] 胃〇2〇〇5/〇3553〇公开了利奈唑胺晶型111及其制备方法，粉末乂-射线20值在7.6， 9·6，13·6，14·9，18·2，18·9,21·2,22·3,25·6,26·9,27·9 和 29.9 处有特征峰。
[0006] CN101262853A公开了利奈唑胺晶型IV及其制备方法，粉末X-射线2Θ值在7.4，9.4， 13.6，14.8，15.2，15.4，16.3，16.9，18.0，18.8,21.0,22.3和29.7处有特征峰。
[0007] 〇~1〇226〇2228公开了利奈唑胺晶型￥及其制备方法，粉末乂-射线20值在7.36， 9·28，13·44，14·62，16·76，17·94，18·43，18·67，19·77,20·68,20·92,22·14,25·40,26·80， 27 · 67，28 · 34，29 · 68，33 · 63 和 34 · 10处有特征峰。
[0008] 〇价〇285〇2898公开了利奈唑胺晶型￥1及其制备方法，粉末乂-射线20值在11.25， 16.27，16.70，18.95，19.69,22.73,25.09,25.31，26.22,26.55,27.54和29.60处有特征峰。
[0009] 奈唑胺晶型Β，其粉末X-射线衍射光谱的2Θ值在9.43，11.29，13.27，15.55，16.69， 19.04，21.92和22.35处有特征峰。奈唑胺晶型Β具有粒径小，分布均匀，不需要碾磨过筛，且 溶出效果好，非常适宜药物制剂的开发。
[0010] 利奈唑胺盐酸盐是制备奈唑胺晶型Β的关键原料，但是利奈唑胺盐酸盐不稳定，特 别是在有水的环境中，容易吸潮变质，不方便保存和运输。现有文献US2009062534和 TO2008000418报道的制备利奈唑胺盐酸盐，是在丙酮、乙腈、乙酸乙酯或四氢呋喃等有机溶 剂进行，该方法不仅收率低、而且容易导致成品利奈唑胺晶型B的残留溶剂超标，影响药品 使用的安全性。
[0011]因此，研制开发一种新的制备高纯度、高收率且无残留溶剂的利奈唑胺晶型B的方 法是目前亟待解决的新课题。
【发明内容】
[0012] 本发明的目的在于提供利一种奈唑胺晶型B的制备方法，该制备方法工艺参数简 单、容易控制，且重现性好，适用于工业化大生产。
[0013] 本发明的目的通过以下技术方案得以实现： 利奈唑胺晶型B的制备方法，其包括如下步骤： (1) 将利奈唑胺粗品置于有机溶剂中，加热溶解； (2) 通入氯化氢气体，调节反应液pH至1~3，冷却至室温，搅拌，收集利奈唑胺盐酸盐固 体； (3) 将步骤(2)所得利奈唑胺盐酸盐置于水中，加热； (4) 用碱调节步骤(3)所得溶液至pH2 7,搅拌析晶，过滤干燥得到利奈唑胺晶型B。
[0014] 其中，步骤（1)中，利奈唑胺粗品的化学纯度在90%以上，优选化学纯度为95%以上。 利奈唑胺粗品的化学纯度越高，所得利奈唑胺晶型B的化学纯度也越高。
[0015] 步骤（1)中，所述有机溶剂选自甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、甲醇、乙醇、 异丙醇、丁醇，优选甲苯、乙醇。
[0016] 步骤（1)中，所述的加热温度为室温至回流温度，优选60°C~100°C，更优选70°090 °C，最优选 70°C~80°C。
[0017]步骤（1)中，所述的利奈唑胺和有机溶剂的质量体积比（g/ml)为1:40~70，优选1: 45~55,更优选1:50~55。
[0018] 步骤(2)中，所述反应液的pH=l ·0~2· 5，优选pH=l · 5~2·0。
[0019] 步骤(2)中，所述的搅拌时间无具体要求，一般依据利奈唑胺的投入量而定。为了 提高利奈唑胺盐酸盐的收率，可以适当延长搅拌时间，优选搅拌时间为lh~12h，更优选2h~ 6h〇
[0020] 步骤(2)中，所得到的利奈唑胺盐酸盐为无定型，其XRD图谱基本如图2所示。
[0021 ]步骤(3)中，水的体积一般为利奈唑胺盐酸盐的质量的30~50倍，优选40~45倍。
[0022] 步骤(3)中，所述加热温度为30°C~70°C，优选40°C~60°C，更优选40°C~50°C。
[0023] 步骤(4)中，所述碱选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化 钾、氨水中的一种或两种以上以任意比例混合所得的混合物，优选碳酸钠或碳酸钾。
[0024] 步骤(4)中，所述溶液的pH=8~10,优选pH=9~10。
[0025] 步骤(4)中，析晶结束后，一般还进行自然冷却过程，优选自然冷却至室温。
[0026] 步骤(4)中，过滤获得利奈唑胺晶型B后，可按本领域常规方法进行干燥处理，如真 空干燥，优选40°C_50°C真空干燥。
[0027] 在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实 例。
[0028]本发明提供的利奈唑胺晶型B的制备方法，通过采用利奈唑胺为原料，在有机溶剂 中与盐酸成盐，解决了利奈唑胺盐酸盐收率低，保存和运输不方便的问题；同时在析晶过程 中使用水作为溶剂，有效解决了利奈唑胺成品中残留溶剂超标的问题。本发明所得利奈唑 胺晶型B成品纯度高，化学纯度达到99.0%以上，甚至达到99.9%以上;收率高，达到80%以上， 几乎无溶剂残留且操作简单，重现性好，适用于工业化大生产。
【附图说明】
[0029]图1:利奈唑胺晶型B的XRD图谱 图2:无定型利奈唑胺盐酸盐的XRD图谱。
【具体实施方式】
[0030]为体现本发明的技术方案及其所取得的效果，下面将结合具体实施例对本发明做 进一步说明，但本发明的保护范围并未局限于具体实施例。
[0031 ] 实施例1 将利奈唑胺粗品10.〇g，化学纯度为96.5%，甲苯500 ml置于反应瓶中，搅拌加热至70 °C~80°C，固体溶解，通入氯化氢气体，反应液立刻生成白色浑浊，当反应液pH=2.0~2.5时， 停止通入氯化氢气体，反应液自然冷却至室温，继续搅拌2小时，过滤，洗涤。滤饼在40°050 °C真空干燥得到无定型利奈唑胺盐酸盐。
[0032]将无定型利奈唑胺盐酸盐转移至反应瓶中，加入40倍体积量的水，搅拌加热至40 °C，滴加10%碳酸钾溶液，调节反应液pH=9~10，搅拌析晶，自然冷却至室温，过滤，水洗。所得 滤饼在40°C~50°C，真空干燥4~6小时得到9. lg利奈唑胺晶型B，化学纯度99.8%，未检测到有 机溶剂残留，其XRD图谱基本如图1所示。
[0033] 实施例2 将利奈唑胺粗品50g，化学纯度为96.5%，乙醇2.5L置于反应瓶中，搅拌加热至60°070 °C，固体溶解，通入氯化氢气体，反应液立刻生成白色浑浊，当反应液pH=l. 5~2.0时，停止通 入氯化氢气体，反应液自然冷却至室温，继续搅拌2小时，过滤，洗涤。滤饼在40°C~50°C真空 干燥得到无定型利奈唑胺盐酸盐。
[0034]将无定型利奈唑胺盐酸盐转移至反应瓶中，加入45倍体积量的水，搅拌加热至40 °C，滴加10%碳酸钾溶液，调节反应液pH=9~10，搅拌析晶，自然冷却至室温，过滤，水洗。所得 滤饼在40°C~50°C，真空干燥4~6小时得到45.6g利奈唑胺晶型B，化学纯度99.9%，未检测到 有机溶剂残留，其XRD图谱基本如图1所示。
[0035] 实施例3工艺参数考察 操作基本同实施例1，结果见表一、表二、表三。
[0036] 表一、考察不同溶剂及其用量对利奈唑胺晶型B的收率、纯度和残留溶剂的影响。
ΝΑ:未检测到 表二、使用甲苯作溶剂，考察通入氯化氢气体后，反应液的pH值对利奈唑胺晶型Β的收 率的影响。
[0037 ]表三、考察水的用量对利奈唑胺晶型Β的收率、纯度和残留溶剂的影响。
ΝΑ:未检测到 表四、考察析晶温度对利奈唑胺晶型Β的收率的影响。
【主权项】
1. 利奈唑胺晶型B的制备方法，包括如下步骤： (1) 将利奈唑胺粗品置于有机溶剂中，加热溶解； (2) 通入氯化氢气体，调节反应液pH至1~3,冷却至室温，搅拌，收集利奈唑胺盐酸盐固 体； (3) 将步骤(2)所得利奈唑胺盐酸盐置于水中，加热； (4) 用碱调节步骤(3)所得溶液至pH2 7,搅拌析晶，过滤得到利奈唑胺晶型B。2. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，利奈唑胺粗品的化学纯度 在90%以上，优选化学纯度为95%以上。3. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（1)中，所述有机溶剂选自甲苯、 邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇，优选甲苯、乙醇。4. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的加热温度60°0100 °C，优选 70°C~90°C，更优选 70°C~80°C。5. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的利奈唑胺和有机溶 剂的质量体积比（g/ml)为1:40~70，优选1:45~55，更优选1:50~55。6. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（2)中，所述反应液的pH=1.0~ 2.5，优选卩!1=1.5~2.0。7. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，水的体积为利奈唑胺质量 的30~50倍，优选40~45倍。8. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述加热温度为30°070 °C，优选 40°C~60°C，更优选 40°C~50°C。9. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，所述碱选自碳酸钠、碳酸 氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氨水中的一种或两种以上以任意比例混合所 得的混合物，优选碳酸钠或碳酸钾。10. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，所述溶液的pH=8~10,优 选pH=9~10。
【专利摘要】本发明提供了一种利奈唑胺晶型B的制备方法，通过采用利奈唑胺为原料，在有机溶剂中与盐酸成盐，解决了利奈唑胺盐酸盐收率低，保存和运输不方便的问题；同时在析晶过程中使用水作为溶剂，有效解决了利奈唑胺成品中残留溶剂超标的问题。该方法所得产品收率高、纯度高，且操作简单，重现性好，适用于工业化大生产。
【IPC分类】C07D263/20
【公开号】CN105524009
【申请号】CN201610015921
【发明人】杨勇, 陈安丰, 周君安, 葛旭, 周炳城, 乔智涛, 刘丙贤
【申请人】江苏豪森药业集团有限公司
【公开日】2016年4月27日
【申请日】2016年1月12日